β受体阻滞剂的应

［指南］2004ESC专家共识性文件：8受体阻滞剂的应用（中文全文翻译）一、前曰P受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。长年来，P受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。本文将对P受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关8受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。适应症分类定义I类已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作和治疗II类有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗IIa类有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效IIb类有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和（或）有效III类已证实和一致公认无用和（或）无效，并对有些病例可能有害的操作和治疗证据等级证据来源A多个随机临床试验或荟萃分析B单个随机临床试验或非随机试验C专家共识或小规模研究二、药理学1、定义8受体阻滞剂选择性的结合8肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗8肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。交感神经紧张活动和各组织8受体兴奋的反应可解释8受体阻滞剂的药物作用。所以，8受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。2、分类8受体阻滞剂宽泛的分为：（a）非选择性：竞争性阻断81和82肾上腺素能受体；（b）81选择性：对81受体有更强的亲和力（表2）。但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。矛盾的是，有些8受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA），能同时刺激和阻断8肾上腺素能受体。一些8受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：阻断al肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活82肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。另外，8受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。3、药动学特性不同8受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。3.1脂溶性药物脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10—30%）。当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。脂溶性药物半衰期短（1—5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。3.2水溶性药物水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。药物半衰期长（6—24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。3.3平衡清除药物比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。4、作用机制P受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。不同药物机制可能有重大差别。对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。其它机制还有：（a）抗高血压作用：与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。（b）抗缺血作用：通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。（c）阻断肾小球旁细胞81受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。8受体阻滞剂改善心脏功能是由于：（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调8肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。（e）抗心律失常作用：心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌缺血，改善压力反射，防止儿茶酚胺诱导的低钾血症。其它机制包括抑制8肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡；抑制血小板聚集；减少对斑块的机械应激；防止斑块破裂；8肾上腺素能通路重新敏感；改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶、mRNA、a肌球蛋白重链mRNA的表达增加和8肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后，一些8受体阻滞剂有抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用5、副作用总体而言，8受体阻滞剂能被较好耐受。但也可发生一些严重副作用，特别是大剂量应用时。5.1心血管8受体阻滞剂减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可诰成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于AMI患者静脉用药或慢性心衰口服用药。8受体阻滞剂阻断血管82受体，a受体失去82受体拮抗而使减少组织血流，因此可出现肢端发冷、雷诺综合征、恶化严重外周血管疾病。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，8受体阻滞剂的临床益处非常重要。有血管扩张作用的8受体阻滞剂或选择性81受体阻滞剂此副作用不明显。8受体阻滞剂也能增加冠脉紧张度，部分源于失去82受体拮抗的a受体介导的缩血管作用。5.2代谢胰岛素依赖性1型DM患者使用非选择性8受体阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（震颤、心动过速），但低血糖的其它症状（如出汗）依然存在。故至少对胰岛素依赖性DM患者应优先考虑选择性8受体阻滞剂。但不管怎样，8受体阻滞剂治疗利大于弊，至少心梗后是这样的。有研究报告卡维地洛可减少心衰患者的新发糖尿病比例。5.3肺8受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉挛性COPD。对一些COPD患者而言，使用8受体阳.滞剂利大于弊。但是，有哮喘史者应禁用仟何B受体阻滞剂，而COPD并非禁忌症，除非有严重的反应性气道疾病。5.4中枢p受体阻滞剂中枢副作用包括劳累、头痛、睡眠混乱、失眠和多梦，压抑等。水溶性药物较为少见。一些病人的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关。一些病人与中枢作用有关。5.5性功能p受体阻滞剂可导致一些病人出现或恶化性无能或性欲缺乏。慢性治疗后突然停药可导致反跳综合征（高血压、心律失常和心绞痛恶化），与长期治疗中P肾上腺素能受体敏感性上调有关。6、禁忌症p受体阻滞剂禁忌症包括哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心衰（见后）。禁忌症可能是相对的，有一些病人使用P受体阻滞剂利大于弊。无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病并非绝对禁忌症，一些高危患者仍可从治疗中显著获益。为使心衰和心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者耐受p受体阻滞剂，治疗前安装起搏器可能有益，虽然未经正式证实。糖尿病和下肢间歇性破行不是绝对适应症。7、药物相互作用p受体阻滞剂和其它药物有药代学和药效学相互作用。铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯安英钠、利福平、苯巴比安和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性p受体阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美多洛尔的生物利用度。维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可谓抑制窦房结功能和房室传导，此时使用p受体阻滞剂应谨慎。经常可见到p受体阻滞剂和其它降压药间的累加效应；吲哚美辛和其它NSAIDS可拮抗p受体阻滞剂的降压作用。8、剂量p受体阻滞剂的合适剂量应随看病人临床特征和所选药物不同而改变，表2列出了高血压和心绞痛患者的一般每天口服剂量；表3列出了一般推荐静脉剂量。表1p，和p。受体介导的作用组织12受体作用心脏SANp1，p2加快心率AVNp1，p2加快传导心房p1，p2增强收缩、心室p1，p2增强收缩、传导和心室起博点自律性动脉p2血管扩张静脉p2血管扩张骨骼肌p2血管扩张，收缩力增强，糖原分解，K成取肝p2糖原分解，糖异生胰（p细胞）p2胰岛素和胰高血糖素分泌脂肪细胞p1脂肪分解支气管p2支气管扩张肾p1分泌肾素胆囊和胆管p2松弛膀胱逼尿肌p2松弛子宫p2松弛

胃肠道神经末稍甲状旁腺甲状腺82松弛82促进去甲肾上腺素分泌81，82甲状旁腺素分泌82T4fT3转变表2常用8受体阻滞剂的药理学分类8受体阻滞剂内在拟交感活性（ISA）脂溶性扩张外周血管静脉用药一般每天口服剂量"非选择性3受体阻滞剂喹酮心安Carteolol+低2.5-20mg,1-2/日纳多洛尔Nadolol0低40-320mg,1/日喷布洛尔Penbutolol+中20-80mg,1-2/日吲哚洛尔Pindolol++高10-40mg,2/日普萘洛尔Propranolol0高+40-180mg,2/日索他洛尔Sotalol0低+噻吗洛尔,timolol〃、选择，邯受体阻滞剂0高5-40mg,2/日醋丁洛尔acebutolol+中200-800mg,1-2/日阿替洛尔atenolol0低+25-100mg,1/日倍他洛尔Betaxolol0中5-20mg,1/日比索洛尔bisoprolol0中2.5-10mg,1/日塞利洛尔celiprolol+中+200-600mg,1/日艾司洛尔esmolol0低+只能静脉用药美多心安metoprolol0高+50-100mg,1-2/日Nevibolol0+2.5-5mg,1/日1II、a1和3受体阻滞剂布新洛尔bucindolol+中+25-100mg,2/日卡维地洛carvedilol0中+3.125-50mg,2/日拉贝洛尔labetalol+低+200-800mg,2/日表38受体阻滞剂静脉用药剂量药物负荷量维持量阿替洛尔atenolol艾司洛尔esmolol拉贝洛尔labetalol美多洛尔metoprolol5+5mg口服，50-100mg/d0.5mg/kg,1-5分钟内注入0.05-0.3mg/kg/min20mg,2分钟内注入2-10mg/min2.5-5mg2分钟内注入，共3次口服，25-100mg/12h普奈洛尔propranolol口服，0.1—0.2mg/kg/min，0.15mg/kg80-240mg/kg/min三、临床效果与应用1、急性心肌梗死在心肌梗死急性期，口服8受体阻滞剂适用于无禁忌症的所有患者（I类适应症，A级证据）。对阿片类制剂无效的缺血性胸痛、复发性胸痛以及需同时控制高血压、心动过速或心律失常的患者应考虑静脉用药（表4）。8受体阻滞剂限制心肌梗死面积，减少致死性心律失常，缓解疼痛，减少死亡率（包括SCD）。二个大型试验可指导AMI后数小时内8受体阻滞剂的使用。ISIS-1试验将演变期12小时内的患者随机分为2组，与常规治疗患者相比，阿替洛尔静推后口服7天的患者7天死亡率显著下降（3.7%vs4.6%；相当于每1000例挽救6例）。获益主要来自于心脏破裂的减少，获益第1天明显，1月和1年的获益依然存在。在另一个大型试验（MIAMI试验）中，与安慰剂比较，美多洛尔静推后口服并不能显著降低15天死亡率（4.3%vs4.9%）。一个有关28个早期试验的荟萃分析发现，静推8受体阻滞剂使短期死亡率从4.3%下降到3.7%（每1000例挽救7例）。在再灌注时代以前的这个试验结果显示，益处虽小但有统计学意义。最近一个有关52个试验（大部分样本较小）的荟萃分析也发现类似结果。再灌注疗法广泛使用后，有2个关于AMI患者静推8受体阻滞剂的随机试验，但样本太小，没法得出清晰的结论。在TIMI-II试验中，溶栓后患者随机分成早期静推、口服美多洛尔组和6天后口服组。早期8受体阻滞剂组的再梗死率和缺血复发更少见，当症状出现2小时内治疗，再梗死或死亡联合终点减少。美国全国心肌梗死注册资料显示，AMI患者在t-PA治疗后即刻使用8受体阻滞剂减少颅内出血，虽然益处较小（0.7%vs1.0%；相当于每1000例挽救3例）。但是，此后的一个分析QUSTO-1试验）和一个系统性综述并不支持常规早期静脉使用8受体阻滞剂，至少对施行溶栓或介入治疗的患者是这样的。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI和CADILLAC试验的新资料表明，介入前使用8受体阻滞剂可降低死亡率。表48受体阻滞剂在AMI中的应用：指南背景/适应症适应症级别证据等级静脉用药为缓解缺血疼痛IB为控制高血压、窦性心动过速IB心性猝死的一级预防IB持续性VTIC室上性心动过速IC限制梗死面枳IIaA无禁忌症的所有患者IIbB口服用药无禁忌症的所有患者IA2、心肌梗死后二级预防口服8受体阻滞剂被推荐长期用于无禁忌症的AMI后全部患者。8受体阻滞剂对此适应症使用不足（I类适应症，A级证据）（表5）。数个大型长期试验涉足35000多位心肌梗死存活者，结果显示8受体阻滞剂减少心源性死亡、心性猝死和再梗死，使存活率提高20—25%。普奈洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛均比安慰剂有效，而烯丙洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔和扎莫特罗未见益处。一个有关82个随机试验（31个长期随访）的荟萃分析显示，即使同时使用了阿司匹林、溶栓剂、ACEI，有强烈证据支持长期使用8受体阻滞剂以减少AMI后的发病率和死亡率。结果发现，MI后使用8受体阻滞剂治疗100例每年可挽救1.2例，也就是说，为挽救1例患者84例患者需治疗1年。相类似每年再心梗每100例减少0.9例；相当于为防止1例患者发生非致死性再心梗，107例患者需治疗1年。在包括200，000多患者的CCP回顾性研究中，8受体阻滞剂使死亡率下降，与年龄、种族、肺病、糖尿病、血压、射血分数、心率、肾功能和包括心肌血管重建术在内的住院治疗无关。在BHAT试验中，AMI后5—21天患者随机接受普奈洛尔和安慰剂，随访2年死亡率下降25%（7%vs9.5%；相当于每1000例挽救25例）。Norwegian试验中，AMI后7—18天患者随机接受噻吗洛尔和安慰剂，随访25月死亡率从9.8%下降到7.2%（每1000例挽救26例），再心梗和SCD也有明显下降。有趣的是，噻吗洛尔对存活率的影响至少持续6个月。Hjalmarson等人的研究中，美多洛尔首次静推后口服，90天死亡率下降26%°Boissel等人APSI试验中，虽然包括AMI后2—22天的高危患者，p受体阻滞剂是死亡率下降48%。CAPRICORN试验涉及LVEF下降、接受ACEI治疗的AMI后2—21天的患者，卡维地洛组总死亡率低于安慰剂组（12%vs15%）。p受体阻滞剂显著降低心衰患者死亡率和CAPRICORN试验进一步支持MI后左室功能受损或心衰的高危患者使用P受体阻滞剂，也表明接受目前标准治疗（包括再灌注和ACEI）的患者使用p受体阻滞剂也有益。尽管MI后众多患者使用p受体阻滞剂有益，长期治疗的最大受益者为高危病人（如前壁或大面积梗死），对低危患者（年轻，无既往心梗史且已血运重建患者，残存缺血或室性心律失常，左室功能正常）长期预后良好，是否需用P受体阻滞剂一直有争议。慢性稳定型C缺血性心肌病和颈动脉粥样斑块患者可从他汀类药物和p受体阻滞剂的联合治疗中获益。糖尿病患者比非糖尿病患者更有效，几无并发症危险。高危患者的其它亚组（包括迟发性室性心动过速，心梗后缺血、Q波和非Q波心梗，老年患者）均能获益。虽然一度认为，p受体阻滞剂由于相对禁忌症不能用于一些病人，但新证据表明，p受体阻滞剂减少再梗死和死亡率的益处可能超过其危险，即使对下列病人：（1）胰岛素依赖性糖尿病；（2）COPD;（3）严重外周血管疾病；（4）PR间期达0.24秒；（5）中度心衰。但也要强调，这些患者使用p受体阻滞剂需严密监测，以保证不发生副作用。表5p受体阻滞剂在心肌梗死后二级预防中的应用：指南背景/适应症级别证据等级所有无禁忌症患者，indefinitelyIA为改善存活率IA为预防再梗死IA心性猝死的一级预防IA为防治迟发性室性心律失常IIaB3、非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）患者应尽快给予p受体阻滞剂治疗，以控制缺血、预防AMI或再梗死（I类适应症，B级证据）。急性期后，p受体阻滞剂应长期用于二级预防（I类适应症，A级证据）（表6）。有关不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死患者使用p受体阻滞剂的随机试验很少，使用新术语NSTEACS使分析更加困难。因此，本建议基于UA、急性ST段抬高性心梗、有缺血或心梗史的稳定性心绞痛的小型试验。事实上，很少有研究涉及p受体阻滞剂治疗不稳定性心绞痛患者的疗效。一项荟萃分析显示p受体阻滞剂治疗使进展为AMI的危险性减少13%。这些小型试验并未显示对UA死亡率有明显影响，但更大规模的随机试验表明p受体阻滞剂可显著降低急性或新近MI的死亡率。另外，一项来自CCP的回顾性研究表明，p受体阻滞剂能降低非Q波MI患者的相对死亡危险。来自5个关于冠脉介入时阿昔单抗使用价值的随机对照试验的2894例ACS患者的汇总分析显示，p受体阻滞剂降低30天和60天死亡率。对UA的治疗益处，没有一种p受体阻滞剂药物比其它药物更有效；口服治疗应使目标心率达50—60次/分。高危患者应优先考虑静脉用药（II类适应症，B级证据）。p受体阻滞剂可增加冠脉张力，禁用于无阻塞病变的血管痉挛性心绞痛。表6p受体阻滞剂在非ST段抬高ACS中的应用：指南背景/适应症级别证据等级早期受益，减少缺血IB早期受益，预防MIIB长期二级预防IB4、慢性稳定性缺血性心脏病所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应接受8受体阻滞剂长期治疗，以期控制缺血、防止心梗、提高存活率。有心梗史患者为I类适应症、a级证据；无心梗史时，控制缺血、防止心梗、提高存活率分别为A、B、C级证据（表7）。8受体阻滞剂应作为慢性心肌缺血或心绞痛、高血压、心梗史和左室功能低下患者的首选治疗，但目前使用不足。8受体阻滞剂能非常有效的控制运动诱发的心绞痛，改善运动耐量，减少或控制症状性或无症状性缺血发作。不同药物间未发现有明显临床差别，8受体阻滞剂和钙通道阻滞剂控制缺血效果也未发现差别。硝酸盐类和8受体阻滞剂联合应用比单用硝酸盐类或8受体阻滞剂更有效。8受体阻滞剂也可和二氢毗啶类钙拮抗剂合用，但与维拉帕米和地尔硫卓合用有增加心动过缓或avb的危险。如有可能，可疑冠心病患者行激发试验确诊或危险分层时，应停用8受体阻滞剂（以及其它抗心肌缺血药物）4个半衰期，为避免撤退反跳8受体阻滞剂应缓慢停药。尚无大型试验专门研究8受体阻滞剂对稳定性心绞痛患者预后的影响，目前大部分信息来自心肌血运重建应用受限的溶栓前时代。心梗后研究接受8受体阻滞剂治疗的患者中，有1/3有心绞痛病史。8受体阻滞剂汇总研究报告此亚组患者的死亡率有极其显著下降。看来有理由相信，无心梗史时，8受体阻滞剂也能预防死亡（特别是SCD）和心肌梗死。几个随机对照试验已研究了8受体阻滞剂治疗既往无心肌梗死史和高血压史的稳定性心绞痛患者的疗效。TIBET试验未发现阿替洛尔和硝苯地平的差别；APSIS试验发现美多洛尔和维垃帕米疗效相似；ASIST试验发现，与对照组相比，阿替洛尔治疗轻度心绞痛患者6周能减少心肌缺血发作，1年改善心血管联合结果；TIBBS试验表明，减少稳定性心绞痛患者的心肌缺血发作的次数和持续时间，比索洛尔比硝苯地平更有效；IMAGE试验表明，控制运动诱导心肌缺血，美多洛尔比硝苯地平更有效。表78受体阻滞剂在慢性稳定性缺血性心脏病中的应用：指南背景/适应症适应症级别证据等级有心梗史为改善存活率IA为减少再梗死IA为防治缺血IA无心梗史为改善存活率IC为减少再梗死IB为防治缺血IA5、心力衰竭表88受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用：指南背景/适应症适应症证据级别等级所有病情稳定患者，有心衰症状和LVEF降低，心功能II—IV级（为延长生存期）IA无症状左室收缩性心衰、AMI后IA无症状左室收缩性心衰、无MI史IB慢性心衰，收缩功能正常（为减慢心率）IIaC急性代偿性心衰，AMI后IIaB慢性心衰急性失代偿后病情稳定的患者IA表98受体阻滞剂应用于心力衰竭的实践指南

1、哪些病人应接受8受体阻滞剂治疗？所有病情稳定的慢性心衰无禁忌症（低血压、心动过缓、哮喘）2、治疗的效果？主要是改善预后（减少死亡率，减少因心血管原因再次住院）部分可缓解症状3、何时开始治疗？无体液储留体征（使用利尿剂）如无禁忌症，应首先使用ACEI病情平稳，在院内或院外诊所心功能IV级或严重CHF应参考专家意见检查治疗方案：避免维垃帕米、硫氮唑酮、抗心律失常药物和NSAIDS4、制剂比索洛尔卡维地洛5、美多洛尔剂量极低剂量开始缓慢增加，至少5、美多洛尔剂量极低剂量开始缓慢增加，至少2周后才翻倍增至达标剂量，如不能耐受，达最大耐受剂量开始剂量（mg）1.25，1/日3.125，2/日12.5—25，1/日比索洛尔卡维地洛美多洛尔6、监测•监测心衰症状、体液储留情况、低血压和心动过缓达标剂量（mg）10，1/日25—50,2/日200，1/日指导病人每天测量体重，如体重增加。则增加利尿剂剂量7、问题解决只有当采取其它措施无法控制症状或副作用时，才减量或中断治疗当病情变平稳后，通常考虑再次使用和/或增量悬疑不决时寻求专家帮助症状性低血压（眩晕，意识模糊）重新评估是否可以停用硝酸酯类、钙拮抗剂和其它扩血管剂如无充血的症状/体征，考虑减量利尿剂剂量症状/体征恶化（呼吸困难、劳累、水肿、体重增加等表现恶化）利尿剂和/或ACEI剂量加倍如增加利尿剂剂量无效，暂时减少8受体阻滞剂剂量1—2周内重新评估病人，如无改善，寻求专家建议如严重恶化，8受体阻滞剂剂量减半停用8受体阻滞剂（罕有必要；寻求专家建议）心动过缓EKG检查排除传导阻滞如开始使用8受体阻滞剂后不久出现严重的心动过缓、AVB或病态窦房结综合征，考虑起搏器支持重新评估是否需要继续使用或减量或停用其它减慢心率的药物，如地高辛、胺碘酮和硫氮唑酮减少8受体阻滞剂剂量，停用罕有必要严重失代偿心衰，肺水肿，休克住院如需正性肌力支持或出现症状性低血压、心动过缓，停用8受体阻滞剂如需正性肌力支持，优先考虑levosimendan所有心功能NYHAII-IV级的LVEF下降和稳定性、轻、中、重度慢性心衰患者，只要无禁忌症，均应使用8受体阻滞剂治疗（I类适应症，A级证据）。对于AMI后左室收缩功能障碍性心衰，不管有无症状，推荐ACEI基础上长期使用8受体阻滞剂治疗以期减少死亡率（I类适应症，A级证据）。最后，8受体阻滞剂推荐用于慢性心衰和左室功能正常（preservedLVfunction）患者（IIa类适应症，C级证据）。但8受体阻滞剂在心衰患者中使用不足。8受体阻滞剂治疗左室收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者的益处已被共纳入患者逾15,000的多个小样本研究和数个大规模前瞻性随机对照试验所证实。安慰剂对照试验表明，卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔均能长期减少心功能II-IV级患者总死亡率、心血管病死亡率、SCD和心衰恶化死亡。在这些研究中，8受体阻滞剂也减少住院率（心血管或心衰相关）、改善心功能级别、延缓心功能恶化。在不同的亚组，包括不同年龄、性别、心功能等级、LVER缺血性或非缺血性原因、糖尿病或非糖尿病患者均可观察到这些益处。黑人可能是个例外，BEST试验表明心衰的黑人患者并未从8受体阻滞剂治疗中获益。一些小型对照试验显示，8受体阻滞剂能改善左室功能、运动耐量、症状和生活质量，但这些作用是边缘性的，并未在所有对照试验中得到证实。在CIBIS-2试验中，心功能NYHAIII-IV级、LVEH35%、接受利尿剂和ACEI标准治疗的有症状心衰患者，被随机分为比索洛尔组和安慰剂组，随访1.3年。由于比索洛尔显著降低了死亡率（11.8%vs17.3%；每1000例挽救55例；18例患者治疗1.3年可挽救1例）而提前终止。比索洛尔组的SCD发生率低于安慰剂（3.6%vs6.3%）。治疗效果与心衰病因和严重程度无关。在MERIT-HF试验中，心功能II-IV级、LVEH40%、接受最佳标准治疗、病情稳定的心衰患者，被随机分为美托洛尔CR/XL组和安慰剂组，平均随访1年后在独立安全委员会建议下提早终止。美托洛尔CR/XL组显著降低了死亡率（每年7.2%vs11.0%；每1000例挽救38例；28例患者治疗1年可挽救1例），SCD降低41%，心衰恶化死亡降低49%。在CORPERNICUS试验中，静息或轻微劳累时有症状、临床euvolemic、LVEK25%的心衰患者，被随机分为卡维地洛组和安慰剂组，平均随访10.4个月。由于卡维地洛显著降低了死亡率（11.4%vs18.5%；每1000例挽救71例；18例患者治疗18个月可挽救1例），该试验也提前终止。如同先前试验，该试验也降低住院率和SCD发生率。分析CIBISII试验和MERIT-HF试验（包括心功能III-IV级、LVEH25%患者）也得出类似结论。在CAPRICON试验中，AMI后早期LVEF<40%的患者被随机分为卡维地洛组和安慰剂组，平均随访1.3年。卡维地洛使总死亡率降低（12%vs15%），再次住院率无差异。在BEST试验中，LVEF下降和慢性心衰患者被分为布新洛尔组和安慰剂组。随访2年总死亡率无差异（33%vs30%，P=0.16）而提早终止。但是，布新洛尔降低心血管源性的二级死亡终点（HR0.86;0.74-0.99）和心衰恶化的再次住院率。亚组分析发现非黑种病人存活率提高。总之，心功能主要为II/III级（轻中度）CHF患者用8受体阻滞剂治疗约1年，治疗28例可避免1例死亡，治疗16例可避免1例住院或死亡（基于MERIT-HF试验）；对中重度心衰患者（心功能主要为III/IV级），治疗18例可避免1例死亡，治疗13例可避免1例住院或死亡（基于COPERNICUS试验）。尽管已证实数个8受体阻滞剂能减少CHF的住院率和死亡率，但种类差异尚未明确。布新洛尔尽管尽管降低了心肌梗死和心血管行死亡率，但对存活率无益（BEST试验）。COMET试验直接比较了2种8受体阻滞剂（美托洛尔和卡维地洛），在此试验中，LVEF低下和CHF患者给予卡维地洛（达标剂量25mg，2/日）或美托洛尔（达标剂量50mg，2/日），平均随访58个月。结果发现，卡维地洛组总死亡率较低（34%vs40%）（HR0.83;0.74-0.93），相当于每治疗59例可避免1例死亡，andthisfindingwasconsistentthroughpredefinedgroups.二组再次住院率无差异。试验结果提示卡维地洛延长CHF患者生命优于美多洛尔。但此试验美多洛尔的制剂有别于MERIT-HF试验（酒石酸盐vs缓释琥珀酸盐），且达标剂量较低（50mg/12hvs100mg/12h，后者相当于酒石酸盐制剂130mg/天）。不管怎样，COMIT试验表明，8受体阻滞剂药物和剂量的选择对CHF患者的预后有重要影响。只有MERIT-HF试验采用的比索洛尔和美多洛尔的制剂和剂量、卡维地洛被推荐治疗CHF患者。将来需明确不同人群如＞75岁老人、特殊种族和房颤患者的8受体阻滞剂疗效。SENIORS试验探讨了8受体阻滞剂（nevibolol）对老年CHF患者的疗效；CIBIS-3先使用比索洛尔，而后口服ACEI。8受体阻滞剂的长期改善作用可能是双期的，最初可有病情恶化，需严密监测。最初剂量宜小，缓慢增加到大型临床试验采用的目标剂量。具体剂量应根据个体反应而定。8受体阻滞剂可过分降低心率和血压，可暂时抑制心肌功能，加重心衰。另外，8受体阻滞剂可导致或加重哮喘和外周血管收缩。表9显示8受体阻滞剂临床应用于心力衰竭的程序及其禁忌症。更具体的有关8受体阻滞剂心力衰竭应用的实践指南参考其它文献。5.1收缩功能正常的心力衰竭有关8受体阻滞剂治疗收缩功能正常的心力衰竭的研究资料缺乏，故其应用是经验性的，主要基于减慢心率和改善心肌缺血的可能益处。5.2急性心力衰竭尚无随机临床试验使用8受体阻滞剂治疗急性心衰以改善急性期病情。Gothenberg试验中，AMI后早期予美多洛尔静推后口服3月，美多洛尔组出现心衰新症状较少，对有肺底罗音和/或静推速尿的肺充血患者，美多洛尔减少死亡率和发病率。CAPRICORN试验中，AMI早期的心衰或左室功能障碍患者也从8受体阻滞剂治中获益。根据ESC急性心衰指南的建议，对于肺部罗音超过基底部的明显的急性心衰患者，使用8受体阻滞剂应谨慎。这些病人如发生持续心肌缺血或心动过速，可考虑静推美多洛尔（IIb类适应症，C级证据）。但AMI病人急性心衰平稳后，应早期开始使用8受体阻滞剂（IIa类适应症，C级证据）。CHF病人急性发作平稳后，应开始使用8受体阻滞剂（通常急性发作后4天）（I类适应症，A级证据）。比索洛尔、卡维地洛和美多洛尔的最初口服剂量宜小，缓慢增加到大型临床试验采用的目标剂量，增量应根据个体反应而定。如服用8受体阻滞剂的CHF患者因心衰恶化住院，除非需正性肌力支持，一般无需停用8受体阻滞剂；如出现剂量过大症状（低血压、心动过缓），宜减量。6、心律失常（表10）表108受体阻滞剂在心律失常中的应用：指南背景/适应症适应症级别证据等级室上性心律失常窦性心动过速IC局灶性房性心动过速，为复律IIaC局灶性房性心动过速，为防止再发IB房室结折返性心动过速（AVNRT）IC局灶性交界性心动过速IIaC非阵发性性交界性心动过速IIaCWPW合并症状性心律失常IIaC房扑控制房扑心室率，难以耐受IIaC控制房扑心室率，耐受良好IC房颤(ESC/AHA/ACC)预防（AMI后，心衰，HTA,手术后，复律后）IA心室率的缓慢控制IB心室率的急性控制IA复律IIaB与洋地黄合用，控制心室率IIaA心衰时心室率的急性控制IIbC室性心律失常AMI后早期（静脉）IAAMI后晚期IAMI和心衰后心性猝死的预防IA6.1窦性心动过速窦性心动过速并非是一种原发疾病，治疗应针对潜在病因。对一些病人（如过快心率引起症状）可用8受体阻滞剂减慢心率（I类适应症，A级证据）（表10），特别适用于焦虑、MI后、心衰、甲亢、8肾上腺素能高动力状态等。对嗜铬细胞瘤患者，8受体阻滞剂能有效控制窦性心动过速，但如单独用药，由于a受体失去8受体的拮抗，介导血管收缩可导致高血压危象发生。6.2室上性心动过速8受体阻滞剂能有效抑制房性早搏，控制局灶性房性心动过速的心室率、复律和预防复发，很多情况下局灶性房性心动过速是由于诸如外科手术等原因导致交感神经张力过高造成的（I类适应症，C级证据）（表10）。相反，多源性房性心动过速常与严重的阻塞性肺病有关，8受体阻滞剂非但无效，而且忌用。AVNRT是最常见的阵发性室上性心动过速，静脉推注普奈洛尔、美多洛尔、阿替洛尔、索它洛尔、噻吗洛尔反应良好，可减慢心室率、复律或增加迷走刺激动作成功率（I类适应症，C级证据），也可预防复发。对预防情绪激动或运动诱发的阵发性心动过速，口服8受体阻滞剂非常有效。长期口服普奈洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、索它洛尔可有效预防阵发性室上性心动过速（I类适应症，C级证据）。8受体阻滞剂也被推荐用于其它类型的室上性心动过速，包括局灶性交界性心动过速和非阵发性心动过速（表10）。6.3WPW综合征伴快速性心律失常对电生理学证实旁道不能前传时，8受体阻滞剂对一些伴WPW综合征的快速性室上性心律失常患者有效。但是8受体阻滞剂可导致严重的心脏事件。和洋地黄、钙通道阻滞剂一样，8受体阻滞剂并不阻断甚至加谏旁道传导，造成极为快速的心室反应，继而导致严重低血压和心脏停博，应忌用。8受体阻滞剂同样忌用于病态窦房结综合征和慢快综合征（可导致窦性停博和晕厥）。6.4房扑8受体阻滞剂对房扑复律无效，但可控制心室率，故推荐用于稳定患者（I类适应症，C级证据）。6.5房颤8受体阻滞剂可有效预防房颤发作、控制心室率、复律和复律后窦性心律的维持（表10）。预防：8受体阻滞剂可降低房颤发生率，此作用已在心衰、AMI后二级预防、高血压、选择性非心脏手术后患者的随机试验中得到证实。控制心室率：静脉给普奈洛尔、阿替洛尔、美多洛尔和艾司洛尔可急性控制房颤，特别是房颤合并高交感张力（如手术后）的心室率，但在心衰时静脉用药并不推荐。对房颤合并甲亢、AMI、慢性稳定型冠心病和妊娠也证实有效。急性控制心室率推荐使用艾司洛尔静脉制剂。长期应用8受体阻滞剂是控制房颤心室率、拮抗增高交感张力的一种安全的治疗方法。12个与安慰剂对照的试验中，7个显示8受体阻滞剂能有效控制静息心室率，此作用为药物特异性，索它洛尔、纳多洛尔和阿替洛尔特别有效。阿替洛尔比单独使用地高辛能更好的控制运动诱发的过快心室率。为充分控制心室率，通常需要联合用药，但要避免过慢。一般情况下，联合使用8受体阻滞剂和地高辛优于单用8受体阻滞剂或地高辛、联合使用钙通道拮抗剂和地高辛。复律：很少有随机试验探讨8受体阻滞剂对房颤复律和复律后窦律维持的疗效。在一个标签公开的随机交叉试验中，阿替洛尔和索它洛尔能一样有效的控制房颤的发作次数、持续时间和相关症状，优于安慰剂。静脉艾司洛尔比静脉地尔硫卓能更快的使非心脏手术后房颤复律，房颤复律更多使用其它抗心律失常药物（而不是8受体阻滞剂）。8受体阻滞剂也能减少复律后的亚急性复发，维持窦律时比索洛尔和索它洛尔、卡维地洛一样有效。6.6室性心律失常8受体阻滞剂对控制交感激活相关性室性心律失常有效，包括应激诱发、急性心肌梗死、围手术期、心力衰竭时的室性心律失常和心性猝死的预防（I类适应症，A级证据）（表10）。大多数8受体阻滞剂已证实能减少室早数量；对持续性室性心动过速，8受体阻滞剂包括普奈洛尔、索它洛尔、美多洛尔和口服阿替洛尔均能有效控制室性心动过速，但经验有限并缺乏对照研究；8受体阻滞剂成功治疗室颤偶见报道。但8受体阻滞剂对预防导致心性猝死（急性或慢性心肌缺血、心力衰竭和心肌病时）的室性心律失常非常有效。7、心性猝死（SCD）的预防有证据清楚表明，8受体阻滞剂治疗获得的益处部分来自于SCD的减少。相应的，8受体阻滞剂在各种临床情况下心性猝死一级和二级预防中的应用已经制定了规范（表11）。必须强调，SCD二级预防或存在严重左室功能不全时，8受体阻滞剂使用同时并不排斥缺血的确认、恰当治疗和植入ICD。表118受体阻滞剂在预防心性猝死中的应用：指南疾病/背景适应症适应症级别证据等级急性心梗一级预防IA心梗后一级预防，在有心衰或左室功能不全时IA心梗后一级预防，在心梗急性期或心梗后IA心梗后复苏成功（存活）的室颤/室速，自发性持续性室速IIaC心衰一级或二级预防IA扩张性心肌病一级或二级预防IB心肌桥一级预防IIaC长QT综合征一级预防，有症状者IB长QT综合征二级预防（8受体阻滞剂+ICD）IC长QT综合征一级预防，无症状者IIaC儿茶酚胺性VT一级或二级预防IIaC右室心肌病一级预防IIbC植入ICD患者二级预防IIaC7.1急性心肌梗死上面已经讨论了8受体阻滞剂应用于AMI的情况。8受体阻滞剂静脉制剂适用于伴室性心律失常患者的室颤的预防（I类适应症，A级证据）（表11）。急性冠脉阻塞后发生室颤导致的SCD相当常见。一些安慰剂与美多洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔的对照试验表明，出现症状后极早期应用8受体阻滞剂可提高室颤阈值、减少室颤。一个随机试验显示，在胸痛发作后4小时内用普奈洛尔静推继之口服，735例患者中仅有2例发生发生室颤，而对照组为16例（P<0.06）。同样，AMI患者静推美多洛尔也显著减少室速发作。但是，在包括ISIS-2和MIAMI的其它一些大型试验中，室颤发生率并无明显下降。另外，在溶栓时代，有关早期使用8受体阻滞剂与室速关系的对照试验缺乏，对于接受再灌注疗法的患者，早期应用8受体阻滞剂静脉制剂预防室颤的疗效并不肯定（questionable）0AMI后，8受体阻滞剂可减少SCD和总死亡率，适用于所有患者SCD的预防（I类适应症，A级证据）（表11）0最近有人分析了31个8受体阻滞剂试验，其中13个试验的数据显示8受体阻滞剂使SCD发生率从51%下降到43%。CAPRICORN试验中，卡维地洛组使MI后左室功能不全患者的SCD发生率下降。7.2心力衰竭有充血性心力衰竭史或左室功能下降患者可从8受体阻滞剂降低死亡率（包括SCD）中最大程度获益，故8受体阻滞剂适用于所有心衰患者心性猝死的预防（I类适应症，A级证据）（表11）0心性猝死的大幅下降（40-50%）与8受体阻滞剂持续改善临床预后有关。8受体阻滞剂改善临床预后，使SCD危险性下降30-50%，这些益处与目前介绍的新疗法（如溶栓、ACEI、醛固酮受体拮抗剂、血运重建和阿司匹林等）无关。7.3扩张性心肌病虽然没有专门研究针对扩张性心肌病心性猝死，但应用8受体阻滞剂后缺血性心衰和非缺血性心衰的死亡率下降相似，故8受体阻滞剂推荐用于扩张性心肌病患者心性猝死的预防（I类适应症，B级证据）。7.4肥厚性心肌病肥厚性心肌病患者经常发生继发于室性心律失常的心性猝死，特别是运动时或左室流出道梗阻存在时。虽然8受体阻滞剂可改善症状，但现有资料并不支持8受体阻滞剂常规使用于心肌病患者心性猝死的预防。7.5二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂通常是良性的，与SCD的关系未有定论。也未见前瞻性研究涉足8受体阻滞剂或抗心律失常药物的作用。所以没有证据表明预防性应用8受体阻滞剂可减少SCD的危险。但通常认为，8受体阳.滞剂是有症状的二尖瓣脱垂患者的首诜用药。然而，不推荐常规或选择性使用8受体阻滞剂预防二尖瓣脱垂患者发生SCD。7.6心肌桥尽管心肌桥是一种良性状况，但可发生心肌缺血，一些患者出现室性心律失常和SCD。基于样本两有限的小型观察性研究，8受体阻滞剂可改善症状（IIa类适应症，C级证据）。7.7长QT综合征（LQTS）非缺血性或药物源性的QT间期延长与致死性心律失常有关，有时在运动或应激时发生。一般认为8受体阻滞剂有效，但缺乏前瞻性对照研究。一项规模最大的回顾性研究分析了有晕厥或心脏停博症状的233例LQTS患者，第一次晕厥后15年死亡率抗交感治疗患者（8受体阻滞剂或交感神经切除术）为9%，未治疗或其它治疗患者接近60%o上述数据说明了8受体阻滞剂的益处，但保护作用并不全面，尤其是有心脏停博病史患者的SCD危险仍然相当之高。有症状LQTS患者为I级适应症B级证据：无症状LQTS患者为IIa级适应症C级证据（表11）o7.8儿茶酚胺能的多形性室性心动过速该病特点是心脏无器质性异常，多形性室速由肾上腺素能诱发，大约1/3有晕厥和SCD家族史，运动激发试验或静滴异丙肾上腺素可复制重现。8受体阻滞剂是可能有效的唯一方法。回顾性分析已报道的少量病例，使用与不使用8受体阻滞剂的患者SCD发生率分别为10.5%和48%。尽管结果非结论性，但由于缺乏对照研究，8受体阻滞剂仍推荐作为其一级和二级预防用药（IIa类适应症，C级证据）。7.9正常心脏的心性猝死高达8%的SCD患者可见特发性室速。根据UCARE欧洲登记资料，抗心律失常药和8受体阻滞剂不能预防其复发。Brugada综合征患者心脏结构正常，快速性多形性室性心律失常主要发生在夜间或休息时，有SCD的高度危险。3年随访心脏停博发生率达30%。该病特点为短暂性右束支阻滞和V1-V3导联ST段抬高。p受体阻滞剂的疗效尚无研究，故目前并不推荐使用。7.10其它情况p受体阻滞剂也适用于安装有起搏器或植入性除颤仪患者的二级预防（分别为IIb和IIa适应症，C级证据）。8、高血压P受体阻滞剂适用于治疗高血压（I类适应症，A级证据）（表12）。静脉制剂可用于高血压急诊。现在的指南强烈推荐根据危险分层将血压降低到不同水平。大多数病人需2种或2种以上降压药。虽然第一目标是控制血压水平，但药物治疗也应该致残率和死亡率，药物选择应基于病人状况。因此，p受体阻滞剂单独或联合用药可作为合并心梗史、缺血性心脏病、心律失常、心衰、无症状左室功能不全，糖尿病或患冠心病高危者的首选治疗。早期研究表明，p受体阻滞剂治疗高血压可改善长期预后，包括死亡率、中风和心衰发生率的下降：STOP-高血压试验显示p受体阻滞剂（美多洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔）降低总死亡率和心性猝死；MAPHY试验中，美多洛尔与噻嗪类降压效果相似，死亡率更低（其它试验未观察到此益处）；MRC试验中，与对照组或利尿剂组比较，阿替洛尔并未降低不伴心梗史、心绞痛或心衰的高血压患者的心血管事件。HAPPHY试验中，与利尿剂组比较，p受体阻滞剂（普奈洛尔、美