索菲拉尼课件

治疗肿瘤的多激酶抑制剂

---索拉非尼肿瘤防治：早发现！早诊断！早治疗！1主要内容四、治疗肿瘤的药物

——索拉非尼一、肿瘤生长生物学二、肿瘤演进的过程三、肿瘤生长扩散的机理21.肿瘤是转化细胞单克隆增生的结果。2.恶性肿瘤的自然史：特定靶细胞的转化→转化细胞的生长→局部浸润→远处转移3.瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的动态连续过程，这个过程是复杂的、多步骤的。一、肿瘤生长的生物学正常上皮极向消失排列紊乱层次增多3

诱导肿瘤血管生产的能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。

新生血管对肿瘤生长具有双重意义：一是获得营养和氧的供应，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿瘤细胞生长。（二）肿瘤的血管形成51.肿瘤的演进（progression)：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。2.肿瘤的异质化(heterogeneity)：指由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。（三）肿瘤的演进与异质化肿瘤异质化是演进的基础！6二、演进过程扩散侵袭浸润转移恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤向周围组织进攻，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。肿瘤细胞在组织间隙内的分布，肿瘤细胞可在浸润部位继续增生繁殖，这是肿瘤细胞和周围组织在宿主多种因素调节下相互作用的结果恶性肿瘤脱离原发部位，通过各种渠道的转运，到不连续的组织继续增殖生长，形成同样性质的肿瘤的过程。7（一）局部浸润的过程（二）转移的步骤（三）转移的机制三、恶性肿瘤浸润和转移的机制8①肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；⑥到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。（二）转移的步骤10四、治疗肿瘤的药物——索拉非尼

122、研发背景在二十世纪，肿瘤治疗的主要方法是手术、放疗和化疗。然而，手术治疗晚期转移肿瘤并不能达到治愈，放疗及化疗亦因其严重的副反应且缺乏辨别正常组织与肿瘤细胞的能力而受限。此外，这些治疗方法对于固有抵抗放疗化疗的实体瘤-最常见的恶性肿瘤-的疗效有限。在二十世纪八十年代，几个小组开始研究对恶变起重要作用的主要分子改变。由此引发了对诱发肿瘤的致癌基因以及在正常情况下抑制肿瘤发生的抑癌基因的发现，以及对表观遗传异常的鉴定。这些划时代的发现极大地促进了在分子水平上对肿瘤的理解，后续对致癌基因功能的研究也对于许多主要信号转导通路的认识起到积极作用。14已发现的若干致癌基因主要分为两大类，一类负责编码生长因子，持续活化的生长因子受体酪氨酸激酶（RTKs）；另一类编码非受体酪氨酸激酶（如Src），这些激酶可以通过普遍存在的由Raf、MEK及ERK组成的MAPK细胞内信号转导通路传递信号。其它还有一些致癌基因编码MAPK级联中的持续激活因子或此信号转导通路中的核内转录因子。自上世纪八十年代以来，随着在分子水平上对肿瘤病因学理解的加深，过去十多年间的药物研发重点已由非特异性的化学疗法转移到理性设计靶向作用于肿瘤特异性信号通路的药物上来。通过抑制肿瘤特异性通路，新的靶向药物有望以其不作用于正常细胞的特点提供比标准化疗方案更好的安全受益，以及更高的疗效指数。15Raf丝/苏氨酸激酶[A-Raf,B-Raf及Raf1(或C-Raf)]是MAPK级联的第一类激酶，也是细胞增殖及存活的关键调节因子。另外，近来已证明野生型Raf1能够不依赖于MAPK信号系统，而通过与细胞凋亡及抗细胞凋亡调节蛋白的直接相互作用来延长细胞存活时间。约30%的人类肿瘤中可检测到Raf激酶亚型信号通路的失调。3、靶点选择：Raf激酶161989年，Kasid等人证明用特异反义寡核苷酸（ASON）ISIS5132干扰raf1基因可抑制无胸腺小鼠体内的人类肺、乳腺及卵巢肿瘤异种移植物的生长。该发现第一次证明了raf1基因是有效的抗肿瘤靶向作用点。有趣的是，ISIS5132亦可降低Raf1的活性并增强数个人类肿瘤对细胞毒药物及放疗的敏感性。拜耳制药与Onyx制药的合作为将Raf1作为抗肿瘤药物设计目标提供了进一步的依据。他们发现，在带有结肠、胰腺或基因可抑制无胸腺纤维肉瘤的小鼠体内表达一种可以干扰由Raf向ERK信号传递的MEK构建质粒，与对照质粒相比可使小鼠存活时间延长2倍。171994年，拜耳和Onyx相互合作共同致力于靶向作用于Ras-Raf-MEK-ERK通路的新疗法研发。使用HTS筛选针对Raf1激酶抑制活性的工作于1995年启动，最终测试了大约200,000种化合物。经过努力发现了一种有潜力的前驱化合物3-噻吩基尿素1，其Raf1IC50（半值最大抑制浓度）为17ｕM。通过苯环上4-甲基置换作用，使前导物3-噻吩基尿素（复合物1）的Raf1抑制潜能提高了10倍（达到1.7ｕM，复合物2）。然而，采用传统药物化学方法未能鉴定出IC50值在1mM以下的该3-噻吩基尿素复合物的变构体。4、药用化学和组合化学18经研究显示，尽管尿素基团对Raf1激酶抑制活性是必需的，对复合物4的该杂环部分进行芳香置换并产生二苯脲的反应并不影响它的抑制活性。最后，在保留二苯脲基团的基础上修饰远端吡啶环后，索拉非尼产生了。2021索拉非尼（SORAFENIB,NEXAVAR）在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.肿瘤细胞血管内皮细胞MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）23索拉非尼的分子靶点24索拉非尼常见不良反应多见于治疗最初2周期内AE发生率(%)周期HutsonTE,etal.EurJCancer.2010;46:2432-2440皮疹高血压手足皮肤反应腹泻疲乏26常见的不良反应----手足皮肤反应的特点手足皮肤反应（hand-footskinreaction,HFSR）是指在多吉美治疗过程中出现的影响到手和/或足的一系列症状的组合：包括麻木感、麻刺感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬或者起茧、起疱、发干/皲裂、脱屑和/或皲裂通常是双侧发生症状常常同时或接连发生手足的受力区往往症状更严重通常出现于治疗的前6周，尤其是前1-2周在整个治疗过程中,症状逐渐减轻27

改善手足皮肤反应的一些建议:避免热水刺激及过度摩擦防止足部受压：穿棉袜或软垫,穿软底鞋或网球鞋,勿长时间站立修剪脚皮：预防先前已有皮肤起茧的患者出现手足皮肤反应洗护手足：低度(1%-3%)硫酸镁溶液、金银花50克煮水浸泡手足芦荟汁、尿素软膏、拜耳进口手足护理霜等涂抹患处疼痛：使用烧伤膏28皮疹的预防和处理皮疹的预防：从用药开始，沐浴后或睡觉前涂抹保湿霜使用去头屑的洗发水缓解头皮不适或作为浴液使用来缓解瘙痒穿宽松的衣服避免热水沐浴

避免直接日晒，夏天户外用太阳伞、有沿帽、使用SPF≥30防晒霜皮疹的处理意见

涂芦荟胶、皮炎平皮肤发痒时，使用止痒栓剂适当给予口服抗组胺药皮疹严重的患者，暂时停药，遵医嘱使用激素等，可遵循皮肤科建议，

待症状缓解，再小剂量开始逐渐加量服用多吉美30胃肠道不良反应的控制和管理胃肠道相关不良反应的特点胃肠道症状可能发生于多吉美治疗的任何阶段主要症状有：腹泻恶心呕吐胃炎及口腔粘膜炎消化不良食欲减退便秘、胃食管返流、胰腺炎等大多数胃肠道症状是易于控制的，并可以对症处理31腹泻的饮食调节与药物治疗餐后1小时内避免饮水引用足够的液体避免脱水（但不是餐后）清淡饮食避免辛辣和乳制品避免可加重腹泻的食物和大便软化剂，如纤维素等口服洛哌丁胺（易蒙停）或地芬诺酯（泻特灵）易蒙停的标准剂量为4mg,随后每4小时2mg;严重者起始剂量4mg,随后每2小时2mg,每日最大剂量不超过16mg常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或吸附剂等粘膜保护剂如思密达。脱水严重的患者需要及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补充营养其他药物：保济丸、藿香正气丸、黄连素饮食药物腹泻的特点：与索拉非尼相关的腹泻常表现为次数增多的稀便，而不是水样便，有时候表现为急症32其它胃肠反应的处理呕吐、食欲下降适当对症治疗（胃复安等）地塞米松和苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时每天一次氯丙嗪治疗控制恶心呕吐症状严重时需应用5-HT3受体拮抗剂（恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等）治疗饮食调节：低脂、易消化食物烧心、食道反流常在空腹服药的患者出现改为饭后服药多可缓解，服药的水量足够注意保持水电解质平衡33索拉非尼相关性高血压往往在索拉非尼治疗1-2周内出现，部分在6周后高血压多为轻中度、常规降压药可控制34基线血压监测治疗的前6周每周进行血压监测有既往高血压病史者需在用药前控制血压，服药期间密切监测血压高血压的监测与处理NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037

治疗标准抗高血压治疗：血管