胰岛素产品简介课件

糖尿病基础知识及产品介绍主要内容糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A正常的葡萄糖代谢血糖王海燕主编.北京大学医学教材《内科学》.北京大学出版社.P1108食物摄取（+）肝糖原分解（+）其它营养物质转化（+）外周组织氧化分解（-）肝糖原合成（-）转化成其它营养物质（-）激素调节来源去路生理性胰岛素分泌的节律24h追加分泌基础分泌基础分泌量：24U，

进餐刺激：24U《糖尿病学》许曼音,2004；64－65什么是糖尿病？

糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。β细胞胰岛素分泌缺陷外周组织胰岛素抵抗血糖升高血糖调节？？？遗传+环境糖尿病的诊断标准

有糖尿病症状且随机血浆葡萄≥200mg/dl(11.1mmol/L)

或者空腹血浆葡萄糖浓度≥

126mg/dl(7.0mmol/L)

或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓≥200mg/dl(11.1mmol/L)DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008高血糖的症状“三多，一少”1型糖尿病发病机制遗传环境胰岛素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗体产生

ß细胞破坏廖二元等.《内分泌学》,2004,1436-1438遗传（

ß

细胞缺陷）2型糖尿病发病机制环境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-1446糖尿病治疗五架马车

中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0主要内容糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力胰岛素是降低血糖最强的药物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinSU/GLINExenatideDPP-IVinhibitorAGIsHbA1c(%)胰岛素的发现从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床药用胰岛素研发的历史性飞跃动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物第一次飞跃第二次飞跃动物胰岛素与人胰岛素的区别目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素诺和灵®R基础中效人胰岛素诺和灵®N预混制剂(基础+餐时）诺和灵®30R诺和灵®50R不同胰岛素制剂应用于不同胰岛素治疗方案，满足不同患者的胰岛素治疗需求时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人胰岛素分泌模式中效人胰岛素诺和灵®N低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：13-16小时睡前或晚餐前注射，控制基础血糖02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®

N预混人胰岛素诺和灵®30R双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、晚餐前30分钟注射；30%R控制餐后血糖；70%N控制基础血糖02

46810

121416

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22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®30R30%R+70%N预混人胰岛素诺和灵®50R双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、晚餐前30分钟注射；

50%R控制餐后血糖；50%N控制空腹血糖02

46810

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22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®50R50%R+50%N人胰岛素制剂的不足短效胰岛素-诺和灵®

R

——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）中效人胰岛素的缺陷中效胰岛素-诺和灵®N为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖时间(h)06121824血胰岛素浓度预混人胰岛素的缺陷结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖人胰岛素临床面临的问题医生的顾虑：疗效：血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：根据作用时间，人胰岛素要求餐前30分钟注射，患者依从性差安全性：低血糖疗效：血糖控制不好胰岛素类似物--胰岛素治疗史的第二次飞跃目前临床常见胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物：诺和锐®长效胰岛素类似物:诺和平®预混胰岛素类似物：诺和锐®30ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp门冬胰岛素--诺和锐®BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素

(诺和锐®)毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收

餐前立即注射餐前30分钟注射诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素

(mU/l)生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐Polonskyetal.NEnglJMed1988;318(19):1231-1239餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值欧洲试验北美试验餐后血糖增幅

(mmol/l)

p<0.000100.20.40.60.81.01.21.41.61.8诺和锐+NPH人胰岛素+NPHn=1047n=815诺和锐®

vs短效人胰岛素-更好的控制餐后血糖HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71

RaskinPetal.DiabetesCare2000;23:583-868%92%

p<0.05

p<0.0055.01.81型糖尿病患者n=1065t=6个月1.02.03.04.05.00餐后4-6小时发生重度低血糖事件的患者比例(%)风险下降63%HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71.人胰岛素+NPH诺和锐®+NPH诺和锐®显著降低餐后4-6小时重度低血糖风险诺和锐显著降低严重夜间低血糖发生风险00.511.522.53低血糖事件发生率(事件每病人年）S.R.Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775066人胰岛素n=15572%诺和锐®1型糖尿病0.802.7**P=0.001夜间严重低血糖事件

诺和锐餐时注射--提高治疗的灵活性BrunnerGA.DiabetMed2000;17(5):371-375.诺和锐®拥有最广泛的适用人群诺和锐®第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物2006年诺和锐®相继在欧洲和美国被批准在1型糖尿病妊娠的患者中使用2009年6月，中国SFDA批准诺和锐®可应用于妊娠合并糖尿病患者诺和锐®获得在2岁以上儿童中使用的适应症诺和锐®泵中使用沉淀形成最少，不易发生堵管Poulsenetal.DiabTechnolTher2005;7:142–50pH01020304050607080901005.65.75.85.96.06.16.26.36.46.56.66.76.86.9沉淀形成

(%)诺和锐100U人胰岛素100U赖脯胰岛素100U诺和锐®在妊娠糖尿病患者中的应用与NPH比，GDM患者使用诺和锐®在获得相似HbA1c时减少低血糖风险NovoRapid®(均数±2SEM)人胰岛素(均数±2SEM)*仅限筛查后妊娠的妇女ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776GDM患者使用诺和锐®在妊娠结果早产发生率方面与NPH比相似ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776占所有妊娠者百分比妊娠结果早产发生率NovoRapid®(均数±2SEM)人胰岛素(均数±2SEM)诺和锐®在2–6岁儿童中的应用在2-6岁儿童中，诺和锐®与NPH具有相似的有效性和安全性诺和锐®人胰岛素DanneT,RastamJ,etal.PediatrDiabetes.2007Oct;8(5):278-85.诺和锐®人胰岛素诺和锐®—理想的餐时胰岛素类似物模拟生理性餐时胰岛素作用模式更有效地降低餐后血糖更少的低血糖发生餐时注射，灵活方便适应人群广，给广大患者带来益处组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:餐时注射：速效部分有效控制餐后血糖，中长效部分控制基础血糖可每天1次，2次，3次注射

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平诺和锐®30--更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30有效性安全性灵活性诺和锐®

30是胰岛素治疗方案的平衡选择诺和锐®30空腹(n=16,696)早餐后(n=12,662)晚餐后(n=3,903)午餐后(n=4,805）

血糖变化值0.0-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-4.9mmol/L*-7.7mmol/L*-6.0mmol/L*-5.9mmol/L**与基线相比p<0.001诺和锐®30全面控制血糖-2.82%*HbA1c(n=12,930)Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P234HbA1C达标率(＜7.0%)可达71%1cHbA<6.5%Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P23441%71%

患者比例100%80%60%40%20%0%1cHbA<7.0%(n=16,385)95%

Δ

=

-0.060p<0.001n=20,239诺和锐®30显著降低重度低血糖发生率0.0630.003

事件/患者年0.070.060.050.040.030.020.010.00基线研究末Yangetal.The5thHUAXIAEndocrinologyConference,2008.P234轻微低血糖(事件/患者/年)DHbA1c(%)2.82.51.2-4-3-2-10246810INITIATEYangPREFERPRESENT1.81.273.42.62.8诺和锐®30BID注射降低HbA1c同时较少低血糖发生IMPROVE1.942.21.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Yangwenyingetal.Diabetescare20083.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,4.ShetakovaMetal.CurrMedResOpin2007;23(12):3209-3214,5.dataonfile.显著降低HbA1c同时较少轻度低血糖发生HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]时间（h）诺和锐30TID甘精胰岛素OD+GlulisineTID葡萄糖输注率（mg/kg/min）诺和锐®30TID治疗与基础-餐时方案药效学曲线相似晚餐前x16周晚餐时注射HbA1c6.5%一天一次1结束试验如果HbA1c>6.5%,开始一天两次三餐前x16

周一天两次2结束试验HbA1c6.5%一天三次32型糖尿病，2种以上OAD治疗3个月以上HbA1c≥7.5%日本及美国1-2-3研究≤≤如果HbA1c>6.5%,开始一天三次早餐前&晚餐前x16

周Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint每日一次、两次、三次注射诺和锐®

30的研究诺和锐®30可使70%以上的患者血糖达标HbA1c≤6.5%(AACE,IDFgoal)HbA1c<7.0%(ADAgoal)HbA1c

达标率（%）60%74.5%0%20%40%60%80%100%45.5%77%美国1-2-3研究日本1-2-3研究Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint两研究均显示：不同研究阶段低血糖的发生率相似

美国1-2-3研究阶段1

OD阶段2BID阶段3TID严重低血糖事件的发生率*0.130.150.13轻度低血糖事件的发生率**152212严重夜间低血糖事件的发生率000*在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖事件发生**低血糖发生率=低血糖事件/人/年

日本1-2-3研究阶段1

OD阶段2BID阶段3TID低血糖事件（次）3140严重低血糖事件（次）000Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66YoshiokaN.etal.Diab.Res.Clin.Pract.2009Epubbeforeprint低血糖的发生率与胰岛素注射次数无关诺和锐®30：同时提供基础及餐时胰岛素，全面控制血糖速效部分迅速起效，显著降低餐后血糖；中效部分缓慢作用，有效控制空腹血糖更少的重度低血糖事件可用于胰岛素起始到强化治疗过程，仅一支笔、一种胰岛素即可实现血糖长期达标餐时注射，灵活方便ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.诺和平®-理想的基础胰岛素类似物Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合诺和平®独特作用机制延迟作用的位点主要的延迟作用不再延迟与受体结合皮下组织循环组织间液次要的延迟作用缓冲吸收的差异0.4U/kg0.8U/kg诺和平®甘精胰岛素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间(小时)诺和平®作用时间长达24小时KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299每日1次，睡前注射N＝244-2w16w12w8w4w0w20w自我调整剂量目标FPG3.9–5.0mmol/L自我调整剂量目标FPG4.4–6.1mmol/LTITRATE™研究:诺和平®

一天一次主要入选标准:2型糖尿病,≥3月7%≤HbA1c≤9%BMI≤45kg/m2年龄≥18years未使用过胰岛素入组前OAD治疗筛查期地特胰岛素以0.1-0.2单位/kgor10单位起始，每天1次晚餐或睡前注射患者继续口服降糖药治疗BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究患者自我调整剂量以达到ADAHbA1c目标303:该实验中规定的胰岛素剂量调整方案70-90mg/dL

or80-110mg/dL患者出现低血糖要减少剂量3U0Maintaindose3Units3Unitsnoadjustment每日一次剂量调整FPG目标范围FPG<4.4mmol/LFPG<3.9mmol/LFPG>6.1mmol/L