Ag阳性乙肝的最佳治疗选择课件

HBeAg阳性乙肝各项检测指标的意义及最佳治疗选择北京302医院张鸿飞教授HBeAg阳性乙肝各项检测指标的意义及最佳治疗选择北京302慢性乙肝的治疗目标远期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC近期目标：初级目标：HBVDNA抑制现实目标：HBeAg血清转换＋HBVDNA抑制理想目标：HBsAg血清转换

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性乙肝的治疗目标远期目标Lok,McMahon.HeGanem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-11291.Clearanceofcirculatingvirus2.Inhibitnewvirusproduction3.Preventionofinfectinguninfectedhepatocytes4.Preventionofreinfectinginfectedhepatocytes5.EliminationofcccDNAfrominfectedcells6.EliminationofextrahepaticreserviorcccDNA和病毒感染细胞的清除是慢性乙型肝炎治疗的根本Ganem,D.etal.NEnglJMedHBVDNA抑制不能成为替代治疗终点单纯抑制HBVDNA的药物，可以有效抑制病毒复制，但因为没有免疫机制，停药后面临复发，并易产生病毒变异即使使用更强的HBVDNA抑制药物，也未能达到更高的HBeAg血清转换率HBVDNA抑制不能成为替代治疗终点单纯抑制HBVDNAHBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝

持久缓解的标志HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相关：1–5

HBVDNA降低，ALT复常

临床病情缓解

组织学上炎症活动度显著减轻

HBsAg血清转换Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;HBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝

持久缓解的标志HB血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志血清HBsAg水平与肝内cccDNA

(感染细胞的标志物)水平相关Chanetal.ClinGastroenterolHepatol2007;血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志血清HBsAg水平与

HBsAg血清转换：CHB治疗的最终目标HBsAg血清转换1此状态与急性感染后有效控制了HBV的患者所达到的状态相同为CHB（HBeAg阳性和HBeAg阴性）缓解的可靠标志物在临床实践中等同于“临床治愈”的CHB转归标准严格，当前的治疗方法很少达到经证实聚乙二醇干扰素治疗CHB达到迄今未知最高的HBsAg血清转换1.GanemandPrince.NEJM2004HBsAg血清转换11.GanemandPrinceRetrospectiveanalysisofHBeAg(+)chronichepatitisBpatientsreceivingstandardinterferonbetween1997and2000MoucariR,etal.AASLD2007.Abstract991.HBsAgSeroconversionRatesandHistologicOutcomesWithIFNCirrhosis(measuredbybiopsyin14of20patients)regressedtoF2in4of

8patientswithand1of6patientswithoutHBsAgseroconversionPatients(%)02040608010090ImproveStableDeteriorateImproveStableDeteriorate60103109703120381031HBsAgclearance(n=20)HBsAgpersistence(n=42)InflammationFibrosisP<.001P=.006RetrospectiveanalysisofHBeAHBsAg清除显著改善临床结果HBsAg清除时的状态患者数平均年龄(岁)肝硬化肝细胞癌死亡失代偿任何肝硬化2954-1145(17%)无肝硬化18943年龄>45岁7932104(5%)单独感染HBV14600000(0)合并感染HCV/HDV43

32104(9%)如果HBsAg清除发生于

-45岁以前

-肝硬化发生之前

-不存在HCV/HDV共同感染时ChenYC,Gastro2002;123:1084HBsAg清除显著改善临床结果HBsAg清除时患者数平均肝HBsAg血清学转换:临床终点的“冠军”AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清学转换:临床终点的“冠军”Adapted派罗欣治疗HBeAg阳性CHB的持续HBsAg血清转换派罗欣治疗HBeAg阳性CHB的基线特征派罗欣

+安慰剂(n=271)派罗欣+

拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性(%)79%77%79%人种

白人(%)

亚洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年龄(岁)323232体重(kg)666667平均基线ALT(xULN)3.83.83.4平均基线HBVDNA

(log10cp/mL)9.710.110.1桥接性纤维化/肝硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用普通IFN(%)11%12%12%*研究人员评估Lauetal.AASLD2004基线特征派罗欣

+安慰剂派罗欣+

拉米夫定拉米夫定男性32%19%患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换

全部见于获得HBeAg血清转换*的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL200532%19%患者(%)派罗欣派罗欣拉米夫定27%9%11%对获得HBeAg血清转换的患者的再分析：延长治疗的价值HBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*Rochedataonfile对获得HBeAg血清转换的患者的再分析：HBsAg血清转换率提高HBsAg血清转换的方案进一步研究方向：在最佳治疗时机给予治疗HBeAg血清转换后延长和巩固治疗和其他免疫调节剂联合使用和其他强效核苷类似物联合使用提高HBsAg血清转换的方案进一步研究方向：HBeAg血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD200427/9219/9329%20%20%19/9630%27%37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基线HBVDNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基线高ALT和低HBVDNA的病人应答最佳结束治疗后24周派罗欣治疗的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤1建议合适的治疗时机（免疫清除期）对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局非常重要派罗欣对于年轻病人，高ALT，HBVDNA中、低水平，肝脏储备功能较好患者有条件时应作为首选，预期HBeAg转换率较高（可达到52％）如果一次性ALT水平较低，不能排除肝脏炎症的无活动，应结合具体临床情况（B超，肝穿，是否服用降酶药），动态观察，把握治疗时机干扰素治疗无耐药突变问题，疗程相对固定。建议合适的治疗时机（免疫清除期）对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局HBeAg阳性乙肝的治疗选择HBeAg阳性乙肝的治疗选择2007年可用于慢性乙肝治疗的选择直接的抗病毒治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定克拉夫定(仅在韩国)干扰素治疗普通干扰素Peg干扰素alfa-2a(美国、欧盟、中国批准）Peg干扰素alfa-2b(中国批准)免疫调节和抗病毒的双重模式单一的抗病毒模式2007年可用于慢性乙肝治疗的选择直接的抗病毒治疗免疫调节和2007年美国国立卫生院（NIH）乙肝工作组会议总结（Hepatology2007;45:1056-1075）2007年美国国立卫生院（NIH）乙肝工作组会议总结（Hep抗病毒治疗1年结束后的持久性拉米夫定空白对照阿德福韦空白对照恩替卡韦拉米夫定对照组派罗欣拉米夫定对照组治疗时间52周52周48周48周48周48周48周48周阳性乙肝停药后的持久性50-80％无数据无数据无数据17％无数据82％58％AnnaLok.NEJM2005抗病毒治疗1年结束后的持久性拉米夫定空白阿德福韦空白恩替卡韦59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派罗欣治疗结束后随访1年随访研究

173例接受派罗欣单药治疗入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答42%总体应答率59/6914/1031.Lauetal.NEng治疗结束时24周患者(%)814例患者中485例(60%)入选该研究派罗欣治疗结束后超过1年HBeAg血清转换情况Lau,Piratvisuthetal.SH-HKmeeting

200843%27%32%48%36周48周派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率继续升高治疗结束后干扰素治疗停药后核苷类药物治疗停药后治疗结束时24周患者(%)814例患者中485例(60%长期随访的HBsAg血清学消失的疗效如何?累积HBsAg消失率（％）504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;MarcellinEASL2007长期随访的HBsAg血清学消失的疗效如何?累积HBsAg消LossofHBsAg,HBeAgSeroconversionAfter1YearofTreatmentPegIFN

LAMTBVETVADV3-5001222-2717232112010203040Datafromindividualstudies,notdirectcomparisons(differentpopulations,baselinevalues)LauG,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.JanssenH,etal.Lancet.2005;365:123-129.

DienstagJ,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.Baraclude[packageinsert].Tyzeka[packageinsert].Hepsera[packageinsert].ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.PerrilloRP,etal.NEnglJMed.1990;323:295-301.LokAS,etal.Gastroenterology.1987;92:1839-1843.HBeAgSeroconversion(%)HBsAgloss(%)0UntreatedHBeAgseroconversionHBsAgloss10LossofHBsAg,HBeAgSeroconveHBeAg阳性乙肝最佳治疗选择：总结HBeAg和HBsAg血清转换是免疫有效控制病毒的标志，是更高的乙肝治疗目标干扰素的多项10年长期随访证实可有效减少肝硬化和肝癌的发生率，核苷类药物长期疗效尚需更长时间的随访观察派罗欣取得目前最高的HBeAg和HBsAg血清转换率，是年轻病人的首选方案HBeAg阳性乙肝最佳治疗选择：总结HBeAg和HBsAg血临床上针对不同人群所采取的不同的治疗策略年轻（<45)、无肝硬化或早期肝硬化免疫活动期免疫+抗病毒机制疗程结束后不需用药HBeAg和HBsAg血清转换年龄较大（>45）肝硬化或失代偿病人有IFN禁忌证药物控制病毒复制长期维持治疗长期持续HBVDNA抑制临床上针对不同人群所采取的不同的治疗策略年轻（<45)、免疫常见的临问题及可能的处理何时开始治疗是否开始联合治疗多长时间，何指标表明疗效差对疗效不明显者怎样处理疗程的确定常见的临问题及可能的处理何时开始治疗ApproachtoSustainedRemissionImmunecontrol100%0%DirectviralsuppressionImmuno-modulationHBVDNASustainedphaseAssaylimitSuppressviralreplicationClearinfectedhepatocyteInductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN有效治疗情况下，疗程是最关键的因素ApproachtoSustainedRemissio31

谢谢谢谢HBeAg阳性乙肝各项检测指标的意义及最佳治疗选择北京302医院张鸿飞教授HBeAg阳性乙肝各项检测指标的意义及最佳治疗选择北京302慢性乙肝的治疗目标远期目标预防/终止/减轻肝坏死发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC近期目标：初级目标：HBVDNA抑制现实目标：HBeAg血清转换＋HBVDNA抑制理想目标：HBsAg血清转换

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性乙肝的治疗目标远期目标Lok,McMahon.HeGanem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-11291.Clearanceofcirculatingvirus2.Inhibitnewvirusproduction3.Preventionofinfectinguninfectedhepatocytes4.Preventionofreinfectinginfectedhepatocytes5.EliminationofcccDNAfrominfectedcells6.EliminationofextrahepaticreserviorcccDNA和病毒感染细胞的清除是慢性乙型肝炎治疗的根本Ganem,D.etal.NEnglJMedHBVDNA抑制不能成为替代治疗终点单纯抑制HBVDNA的药物，可以有效抑制病毒复制，但因为没有免疫机制，停药后面临复发，并易产生病毒变异即使使用更强的HBVDNA抑制药物，也未能达到更高的HBeAg血清转换率HBVDNA抑制不能成为替代治疗终点单纯抑制HBVDNAHBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝

持久缓解的标志HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相关：1–5

HBVDNA降低，ALT复常

临床病情缓解

组织学上炎症活动度显著减轻

HBsAg血清转换Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;HBeAg血清转换:HBeAg阳性乙肝

持久缓解的标志HB血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志血清HBsAg水平与肝内cccDNA

(感染细胞的标志物)水平相关Chanetal.ClinGastroenterolHepatol2007;血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志血清HBsAg水平与

HBsAg血清转换：CHB治疗的最终目标HBsAg血清转换1此状态与急性感染后有效控制了HBV的患者所达到的状态相同为CHB（HBeAg阳性和HBeAg阴性）缓解的可靠标志物在临床实践中等同于“临床治愈”的CHB转归标准严格，当前的治疗方法很少达到经证实聚乙二醇干扰素治疗CHB达到迄今未知最高的HBsAg血清转换1.GanemandPrince.NEJM2004HBsAg血清转换11.GanemandPrinceRetrospectiveanalysisofHBeAg(+)chronichepatitisBpatientsreceivingstandardinterferonbetween1997and2000MoucariR,etal.AASLD2007.Abstract991.HBsAgSeroconversionRatesandHistologicOutcomesWithIFNCirrhosis(measuredbybiopsyin14of20patients)regressedtoF2in4of

8patientswithand1of6patientswithoutHBsAgseroconversionPatients(%)02040608010090ImproveStableDeteriorateImproveStableDeteriorate60103109703120381031HBsAgclearance(n=20)HBsAgpersistence(n=42)InflammationFibrosisP<.001P=.006RetrospectiveanalysisofHBeAHBsAg清除显著改善临床结果HBsAg清除时的状态患者数平均年龄(岁)肝硬化肝细胞癌死亡失代偿任何肝硬化2954-1145(17%)无肝硬化18943年龄>45岁7932104(5%)单独感染HBV14600000(0)合并感染HCV/HDV43

32104(9%)如果HBsAg清除发生于

-45岁以前

-肝硬化发生之前

-不存在HCV/HDV共同感染时ChenYC,Gastro2002;123:1084HBsAg清除显著改善临床结果HBsAg清除时患者数平均肝HBsAg血清学转换:临床终点的“冠军”AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清学转换:临床终点的“冠军”Adapted派罗欣治疗HBeAg阳性CHB的持续HBsAg血清转换派罗欣治疗HBeAg阳性CHB的基线特征派罗欣

+安慰剂(n=271)派罗欣+

拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性(%)79%77%79%人种

白人(%)

亚洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年龄(岁)323232体重(kg)666667平均基线ALT(xULN)3.83.83.4平均基线HBVDNA

(log10cp/mL)9.710.110.1桥接性纤维化/肝硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用普通IFN(%)11%12%12%*研究人员评估Lauetal.AASLD2004基线特征派罗欣

+安慰剂派罗欣+

拉米夫定拉米夫定男性32%19%患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换

全部见于获得HBeAg血清转换*的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL200532%19%患者(%)派罗欣派罗欣拉米夫定27%9%11%对获得HBeAg血清转换的患者的再分析：延长治疗的价值HBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*Rochedataonfile对获得HBeAg血清转换的患者的再分析：HBsAg血清转换率提高HBsAg血清转换的方案进一步研究方向：在最佳治疗时机给予治疗HBeAg血清转换后延长和巩固治疗和其他免疫调节剂联合使用和其他强效核苷类似物联合使用提高HBsAg血清转换的方案进一步研究方向：HBeAg血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD200427/9219/9329%20%20%19/9630%27%37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基线HBVDNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基线高ALT和低HBVDNA的病人应答最佳结束治疗后24周派罗欣治疗的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤1建议合适的治疗时机（免疫清除期）对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局非常重要派罗欣对于年轻病人，高ALT，HBVDNA中、低水平，肝脏储备功能较好患者有条件时应作为首选，预期HBeAg转换率较高（可达到52％）如果一次性ALT水平较低，不能排除肝脏炎症的无活动，应结合具体临床情况（B超，肝穿，是否服用降酶药），动态观察，把握治疗时机干扰素治疗无耐药突变问题，疗程相对固定。建议合适的治疗时机（免疫清除期）对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局HBeAg阳性乙肝的治疗选择HBeAg阳性乙肝的治疗选择2007年可用于慢性乙肝治疗的选择直接的抗病毒治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定克拉夫定(仅在韩国)干扰素治疗普通干扰素Peg干扰素alfa-2a(美国、欧盟、中国批准）Peg干扰素alfa-2b(中国批准)免疫调节和抗病毒的双重模式单一的抗病毒模式2007年可用于慢性乙肝治疗的选择直接的抗病毒治疗免疫调节和2007年美国国立卫生院（NIH）乙肝工作组会议总结（Hepatology2007;45:1056-1075）2007年美国国立卫生院（NIH）乙肝工作组会议总结（Hep抗病毒治疗1年结束后的持久性拉米夫定空白对照阿德福韦空白对照恩替卡韦拉米夫定对照组派罗欣拉米夫定对照组治疗时间52周52周48周48周48周48周48周48周阳性乙肝停药后的持久性50-80％无数据无数据无数据17％无数据82％58％AnnaLok.NEJM2005抗病毒治疗1年结束后的持久性拉米夫定空白阿德福韦空白恩替卡韦59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派罗欣治疗结束后随访1年随访研究

173例接受派罗欣单药治疗入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答42%总体应答率59/6914/1031.Lauetal.NEng治疗结束时24周患者(%)814例患者中485例(60%)入选该研究派罗欣治疗结束后超过1年HBeAg血清转换情况Lau,Piratvisuthetal.SH-HKmeeting

200843%27%32%48%36周48周派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率继续升高治疗结束后干扰素治疗停药后核苷类药物治疗停药后治疗结束时24周患者(%)814例患者中485例(60%长期随访的HBsAg血清学消失的疗效如何?累积HBsAg消失率（％）504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;MarcellinEASL2007长期随访的HBsAg血清学消失的疗效如何?累积H