抗癌药物的药代动力学优质版课件

抗癌药物的药代动力学抗癌药物的药代动力学1吸收排泄分布转化---------药动学过程--------药效学过程效应药物一、药物的体内过程吸收排泄分布转化---------药动学过程--------2抗癌药物的药代动力学优质版课件3抗癌药物的药代动力学优质版课件4ADME系统指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代谢（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其规律的学科。ADME系统指药物体内过程的吸收（Absorption)、分5一、药物的体内过程吸收分布生物转化排泄一、药物的体内过程吸分生排6⒈药物跨膜转运⒈药物跨膜转运7红细胞结合/血浆蛋白结合率0.942.◆机制：与人表皮生长因子受体（EGFR）胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长、诱导调亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生。Ptc>0.CLCR45ml/min50％结合型衍生物PenidlinsTotal16-7085-209>2g/m21-3h滴注α16min分子量588.前药活性药物的游离血药浓度Clint：肝脏总的内在清除活性t1/26～20h简单研究：血浆白蛋白<35g/L，剂量30~40%↓⒊表观分布容积（Vd,L.Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者CL→AST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关2.吸收①概念：从给药部位进入全身循环

②分类：

→口服给药(Oralingestion)

*吸收部位主要在小肠

*停留时间长，经绒毛吸收面积大

*毛细血管壁孔道大，血流丰富

*PH5-8，对药物解离影响小

红细胞结合/血浆蛋白结合率0.8→静脉注射给药→肌肉注射和皮下注射

*被动扩散＋过滤，吸收快而全

*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过

→呼吸道吸入给药*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速

*肺泡表面积大（100-200m2）

*血流量大(肺毛细血管面积80m2)

→经皮给药→静脉注射给药9药物吸收----静脉注射

注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度-滴注速度总剂量特点血药波动维持峰浓度血药浓度波动小安全性较大

药物吸收----静脉注射10correlatedwithrateanddurationofcompleteresponseCPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38低蛋白血症，增加VP-16治疗药物监测（TDM）血小板结合率---78%中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。CL20~25L/h36L/h最低有效浓度1mol（泰素）⒉生物利用度低p-gpDPD酶缺乏患者慎用mL)((ng/h.◆测定：双抗体夹心法，放射－HPLC法dFdCDP---抑制核糖核苷酸还原酶<61.◆根据药物的分布容积调整剂量3.特点：随着年龄↑，tumorDCK表达↓影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。942.（血流量多、血流速度快的◆定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。◆定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。correlatedwithrateanddurat113.药物分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位

*脂溶度

*局部pH和药物离解度

*毛细血管通透性

*组织通透性

*转运蛋白量

*血流量和组织大小

*血浆蛋白和组织结合

3.药12→血浆蛋白结合

影响因素：*可逆性*可饱和性

*DP不能通过细胞膜

*非特异性和竞争性

→血脑屏障特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过

*有中枢作用的药物脂溶度一定高

*也有载体转运，如葡萄糖可通过

*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效

→血浆蛋白结合

影响因素：13→胎盘屏障

特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素(<MW600易通过；>1000不能)

*母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解

*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能

*转运方式和其它细胞相同：简单扩散

*大多数药物均能进入胎儿

→胎盘屏障

特点：144.生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶性降低，极性增加，易排出体外器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液前药活性药物

活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物4.生物转化15抗癌药物的药代动力学优质版课件165.药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺特点：①被动转运②治疗价值－－－同时造成不良反应③排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积5.17①肾排泄---肾小球滤过---肾小管分泌---肾小管重吸收药物排泄滤＝（1-FR）*(滤过率＋分泌率)②胆汁排泄----主动分泌过程③肠道排泄④其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液①肾排泄---肾小球滤过18二、药代动力学参数定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数意义：①定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律②调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应二、药代动力学参数19⒈房室模型概念:是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以实验与理论计算结合设置的数学模型分类：开放性一室模型开放性二室模型无房室模型⒈房室模型20一室模型VS二室模型

一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量周边室的药物要返回中央室代与血浆内药物分子谢与排泄瞬时取得平衡一室模型VS二室模型21美法仑吸收不完全，1-2h需调整剂量，与蛋白结合→共价键结合（不可逆）30～50％经肾脏排泄如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。◆代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。起效时间快稍慢较慢稳态血药浓度：Css红细胞结合/血浆蛋白结合率0.diarrhea16％粪便排泄ELbileandurinary◆肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。最低有效浓度1mol（泰素）9h;t1/216hRN-CH2CH2CL杂环氮利妥昔单抗万珂0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）5µg/m2/d（5d）T1/2：41～213h美法仑吸收不完全，22⒉半衰期（t1/2）◆定义：生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降一半所需的时间消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间⒉半衰期（t1/2）23◆意义：

反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过5～6个t1/2，体内药物消除基本干净（消除96.9%）；每间隔一个t1/2用药1次，则给药5次后，血药浓度达稳态血药浓度按t1/2长短将药物分为5类：超短效（t1/2≦1h）短效（t1/21～8h）中效（t1/24～8h）长效（t1/28～24h）超长效（t1/2>24h）◆意义：24⒊表观分布容积（Vd,L.kg-1）◆定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。◆是个数学概念，并不代表具体的生理空间◆代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css⒊表观分布容积（Vd,L.kg-1）25④意义◆估算血容量及体液量◆反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度。正常体液值：0.6L/kg药物Vd为0.1~0.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd>0.6L/kg,表明有组织蓄积

④意义26◆代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大的药物排泄越慢，在体内存留时间越长◆根据药物的分布容积调整剂量D=Vd*C◆对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。◆代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。27⒋血药浓度－时间曲线下面积（AUC）①定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度－时间曲线，坐标轴和血药浓度－时间曲线之间所围成的面积称为AUC。②意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关⒋血药浓度－时间曲线下面积（AUC）28抗癌药物的药代动力学优质版课件295.稳态及稳态动力学参数◆定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。◆所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后4～5个半衰期到达稳态◆稳态的药－时曲线5.稳态及稳态动力学参数30◆稳态的药代动力学参数稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(Css)max最低稳态血药浓度：(Css)min平均稳态血药浓度积累系数:R负荷剂量:DL◆稳态的药代动力学参数31抗癌药物的药代动力学优质版课件326.清除率（CL）◆定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。CL=CLH+CLR6.清除率（CL）33PK参数与抗癌药物的关系942.欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10％高误差和10％的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC 。CDK---脱氧胞苷激酶Doxorubcicin（阿霉素）CLCR30ml/min30%生物利用度50％40％◆机制：与人表皮生长因子受体（EGFR）胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长、诱导调亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生。SCR浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css腹泻，早性腹泻，滴注早期期间，伴有腹胶痛及面红。按t1/2长短将药物分为5类：器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液N代谢增加，可能要增加剂量才能达到同样的AUCPR76.T1/2为3～4hMethotrexateHighCLassociatedwithincreasedrelapse－(6.特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5~500倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量/温度依赖）T1/210~20h10~20h4h61.肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者◆肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/min

Cockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg）72血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年龄）体重(kg)72血清肌酐(mg/dl)PK参数与抗癌药物的关系◆肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细34如果发生药物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600～700ml/min。影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。如果发生药物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果9935◆肝清除率（CLH）CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除◆肝清除率（CLH）367.速率常数（k）◆定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快◆K：一级消除速率常数◆K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数◆K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数7.速率常数（k）37⒏生物利用度（F）◆定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的速度和程度◆意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是选择给药途径得依据之一◆分类：相对生物利用度（F）绝对生物利用度（Fr）⒏生物利用度（F）38小结在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd小结39抗癌药物药代动力学参数及其应用烷化剂抗代谢类抗生素类植物类铂类其它类抗癌药物药代动力学参数及其应用烷化剂40CLCR45ml/min50％2mg/kg/d连用14天，小剂量持续灌注患5µg/m2/d（5d）主要毒性骨髓抑制心脏毒性3L/kg，表明药物不易进入组织给药方式：静脉、动脉、腔内给药TapotecanIrinotecanDose=AUCfree(GFR+25)肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者Cephalosporins胆红素2～3mg/dL50％CL20~25L/h36L/h肝脏代谢为7-OH-MTX，胆汁排泄10％胸水、0mg/dL剂量75％↓最低稳态血药浓度：(Css)min>3.AUC：16～24mg/L.肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者CLCR60ml/min75%2.盐酸氮芥0t1/2<1m48min降低65％-85％肺、小肠、烷化剂⒈机制：C＋集电集团进攻DNA，RNA，蛋白质富电子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生物大分子的氢⒉分类脂肪氮：氮芥①氮芥类芳香氮RN-CH2CH2CL杂环氮甾体氮芥②亚硝酸类③乙亚胺类CLCR45ml/min50％烷化剂⒈机41

F药动学分布盐酸氮芥0t1/2<1m48min降低65％-85％肺、小肠、（恩比兰）肾、脾、肌肉、脑中最少硝卡芥78％t1/2

较长24h减少54％胆囊、肾最多，（消瘤芥）Iv1h后已广泛分布全身组织脑中最少，但通过血脑屏障

肝、肾最高甘磷酰芥口服，8h达峰，维持8hh盐酸氧氮芥（癌可平）同恩比兰美法仑吸收不完全，1-2h需调整剂量，蛋白结合率<30%,轻度白细胞减少个体差异大

F42抗瘤新芥口服吸收缓慢，6h达峰10min（邻脂苯芥）N－甲酰溶肉瘤素口服吸收迅速3-4小时迅速消失（氯甲）1-2小时达峰甲氧芳芥口服吸收迅速；1.5h骨髓、肾、（甲氧基溶肉瘤素）有一定的蓄积作用；肝脏不宜大剂量连续用药

苯丁酸氮芥口服迅速完全，达峰时间40-79min（瘤可宁）代谢无抗瘤作用，显效慢，2-6周才出现间歇给药比每日小剂量维持给药对骨髓的毒性抗瘤新芥口服吸收缓慢，6h达峰43环磷酰胺机制：体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化型的磷酰胺氮芥药代动力学特点：◆口服易吸收，达峰时间为1h，t1/2为4～6h，48h经肾脏排泄50～70％，血浆蛋白结合率50％◆70％经肝脏代谢：中度肝功能损害---暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量◆相互作用

西咪替叮---提高4-OHCTX血药浓度

吗啡、泼泥松龙---抑制CTX代谢转化◆年龄>70y的患者，骨髓抑制发生率增加环磷酰胺44◆注意事项：代谢产物对尿路刺激性提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化腔内给药无直接作用水溶液稳定性较差，现配现用◆注意事项：45异环磷酰胺药代动力学特点：◆年龄>60yt1/26.03h<60yt1/23.85h◆低盐血症----血中药物浓度急剧升高，t1/2减少，毒性增加◆代谢物主要经肾脏排泄CLCR60ml/min80%CLCR45ml/min75%CLCR30ml/min30%◆异环磷酰胺剂量分开几天给药，或持续滴注可提高治疗指数异环磷酰胺46抗代谢类氨甲喋啉（MTX）◆机制：抑制二氢叶酸还原酶r为与一个或多个麸氢酸结合，具有强大的抑制作用，并且荷负电荷不易逸出细胞，产生持久效应◆剂型：口服0.1mg/kg完全吸收>25mg/kg口服吸收饱和>10mg/kg口服吸收1/10抗代谢类氨甲喋啉（MTX）47◆药代动力学特点体内过程：t1/22～8mint1/22~3ht1/28~10h

蛋白结合率60％

主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排泄，肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

◆药代动力学特点48相互：与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin

肝脏代谢为7-OH-MTX，胆汁排泄10％胸水、腹水末端消除半衰期延长，毒性增加CL急性淋巴白血病复发比率相互：与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排49High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~42hAcuifeleukemia

水化碱化尿液监测MTX浓度足够给予LVHigh-doselymphomas50LV的调整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很难解毒35～40ml/minLV过多-----解救肿瘤细胞过少-----毒性作用(静脉给药)口服剂量>40mg.生物利用度LV的调整51氟尿嘧啶◆机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成◆药代动力学特点：口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平的DPD酶。t1/2为8-14min，85%由DPD酶代谢（肝、淋巴细胞、肠道）3％-5％人缺乏DPD酶（外显子突变，缺失）。Vd大、CSF、第三室（胸水、腹水）。

氟尿嘧啶52CDK---脱氧胞苷激酶与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过5～6个t1/2，体内药物消除基本干净（消除96.dFdCDP---抑制核糖核苷酸还原酶影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除0mg/dLdFdUt1/227min;t1/214hPtc>0.红细胞结合/血浆蛋白结合率0.◆所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后4～5个半衰期到达稳态通过血脑屏障VP-16VM-26肝脏CLCR45ml/min75%（h）23~8520~6420~2418~49与红细胞结合有利于药物转运至肿瘤组织发挥疗效20.◆机制：抑制DNA拓扑异构酶II，阻止DNA双链RN-CH2CH2CL杂环氮942.-滴注速度◆测定：双抗体夹心法，放射－HPLC法测定H2U/U间接反应DPD酶的活性◆正常值：4.5>H2U/U>2.25部分缺失：20％中度缺失：50％重度缺失：100％Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。治疗窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.hCDK---脱氧胞苷激酶◆测定：双抗体夹心法，放射－HPLC53◆给药方式：静推，持续静脉滴注静推：370-720mg/m2

Cmax：300m-1m2h后血药浓度低于1m5-Fu消除只有饱和，剂量增加，非线性增加持续静脉滴注：5000mg/m2毒性与AUC有关，通过调整Css，即调整滴速，来避免严重的毒付反应。◆给药方式：静推，持续静脉滴注54抗癌药物的药代动力学优质版课件55氟尿苷机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸盐，抑制TP酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d连用14天，小剂量持续灌注患者好耐受，给药方式不同毒性不一样氟尿苷56卡培他滨◆机制：羧酸酯酶

Xxloda5’-DFCR胞苷脱胺酶5’-DFUR胸苷磷酸化酶5’-FU卡培他滨57◆药代动力学特点：生物利用度：80％，食物会降低吸收速率和吸收程度肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.5倍原形药物1.5h达峰，代谢物5-Fu2h达峰肿瘤组织浓度是血浆浓度的20倍T1/2为3～4hDPD酶缺乏患者慎用

◆药代动力学特点：58阿糖胞苷

◆机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷药代动力学特点：口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活

阿糖胞苷59小剂量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血药浓度缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h大剂量Ara-c>2g/m21-3h滴注α16minβ1.8hγ6h

血药浓度60-150mm，12h后浓度<0.5mmCSF50%血药浓度:10mmol小剂量60基因多态性CDK---脱氧胞苷激酶SNPrs1780842G1T1----ERK1/2

RAD51AP1

CDA---胞苷脱氨酶NT5CZ---5’-核苷酸酶HENT1---核苷酸转移因子基因多态性61间歇给药比每日小剂量维持给药对骨髓的毒性◆活性低药物，经羧酸酯酶转化为SN-38活性高的药物，转化率有关3％～15％肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者CLCR30ml/min30%Idarubicin（去甲柔红霉素）（min）50~15553~9955~9949~168迟发性，用药后数天（DLT）作用：制定合理的临床给药方案；Dose=AUCfree(GFR+25)给药，血药浓度与剂量成正比。Clint：肝脏总的内在清除活性<61.(Hepatic)33mg/L，中性粒细胞↓50%最低稳态血药浓度：(Css)mindFdCDP---抑制核糖核苷酸还原酶dFdC8min1％-10％给药后（2-20h）反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度5.的游离血药浓度吉西他滨◆机制：dFdCDP---抑制核糖核苷酸还原酶dFdCTP---可与dCTP竞争性结合到DNA上，干扰DNA的合成与Ara-C相比，Gem的磷酸化效率强6倍，且不易脱氨排泄间歇给药比每日小剂量维持给药对骨髓的毒性吉西他滨62PK参数

dFdC8mindFdUt1/227min;t1/214hdFdCTPt1/23.9h;t1/216hCL:30倍的个体差异PK参数63抗癌药物的药代动力学优质版课件64核酸转移酶SLC29A1MrnDCK缺乏---耐药特点：随着年龄↑，tumorDCK表达↓OS、PFS↓360G/201-T-----高的效率核酸转移酶65◆活化酶：deoxycytidienkinase(DCK)失活酶：cytidinedeaminase(CD)deoxycytidylatedeaminase(DCD)

%decreaseWBCANCPalteletsCD<1.8850.7±16.159.4±17.758.6±18.9CD>1.8841.0±16.849.7±20.942.9±20.6P0.0250.0610.03◆活化酶：deoxycytidienkinase(DC66木脂体类◆机制：抑制DNA拓扑异构酶II，阻止DNA双链的重新连接，诱导DNA链断裂杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性木脂体类67

VP-16分子量588.6Pka9.744%-60%由肾脏排泄16％粪便排泄1％-10％给药后（2-20h）静t1/2α0.13-2.03h3.33-6.52h

口服

t1/20.12-3.04ht1/2β1.77-37.15h蛋白结合率92-94％（白蛋白）低蛋白血症，增加VP-16的游离血药浓度

VM-26656.710.1

主要经肝代谢

脑脊液浓度<1％

口服吸收非线性，剂量与AUC不成比例t1/26～20h99％VP-1668VP-16VM-26生物利用度50％40％24～137％16～53％20～70％3~14%达峰时间.05～4.0h1.0～1.5h剂量线性nonlinearF=0.76at100mg/m2F=0.36at100mg/m2F=0.48at100mg/m2F=0.24at100mg/m2口服比静脉给药VP16个体差异大

VP-1669VP-16①白蛋白↓，胆红素高→游离药物浓度↑，毒性↑

②游离药物％＝1.4×胆红素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4简单研究：血浆白蛋白<35g/L，剂量30~40%↓respordingpatiend(24h)>8m<8m(代谢快)③给药方式与疗效有关（浓度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion46h50%2h分5day95h89%VP-167030～50％

经肾脏排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。与异环磷酰胺合用，CL↑28%24h血药浓度＞0.33mg/L，中性粒细胞↓50%30～50％经肾脏排泄71PK参数与抗癌药物的关系Idarubicin（去甲柔红霉素）药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程重度缺失：100％腹泻，早性腹泻，滴注早期期间，伴有腹胶痛及面红。◆K：一级消除速率常数NT5CZ---5’-核苷酸酶<61.◆<125mg/m2.Fudr0.肝功能损害AUC↑～3倍Clint：肝脏总的内在清除活性48hMTX0.⒉生物利用度低p-gp除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；TapotecanIrinotecanN-desmethy1topotecan显有肿瘤活性与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过5～6个t1/2，体内药物消除基本干净（消除96.与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过5～6个t1/2，体内药物消除基本干净（消除96.紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系CLCR60ml/min75%

ExcretionMetaboliamNotboundtoproteinArticipatideffect(Hepatic)

× ×－ ×－× × ＋×－×＋－×＋±×－＋±－－＋＋

PK参数与抗癌药物的关系Excretion72蒽环类抗生素

特点：色素苷元氨基糖侧链机制：插入DNA抑制TopoIIFe2+-ADM-DNA蒽环类抗生素

73DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinFNANANA24~45%Vdss214~6901300~1877183~2964362~2556PU15~2130NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.0T1/220.6~59.615.0~47.718.3~44.86.2~42.7CL27.5~59.638.6~59.030.5~94.939.0~122.6MTlessactiveinactivelowcytotoxicitycytotoxicELbileandurinary

DoxorubicinDaunorubici74主要毒性骨髓抑制心脏毒性其它毒性脱发，口腔炎，恶心，呕吐相互作用多功能氧化酶诱导剂如苯巴比妥钠可增加心脏毒性与肝素等产生沉淀主要毒性骨髓抑制心脏毒性75Doxorubcicin（阿霉素）

70％与血浆蛋白结合

血浆蛋白↓

→调整剂量

肝功能损害→AUC↑→肾髓抑制↑→剂量调整

胆红素2～3mg/dL50％>3mg/dL

25％>5mg/dL

不使用个体差异大，胆红素>3mg/dL,首个疗程的AUC,测定，个体化疗药。

Doxorubcicin（阿霉素）76Idarubicin（去甲柔红霉素）血清肌酐>=2mg/dL剂量75%

肝脏

中度，高度损害----剂量调整总胆红素1.5～5.0mg/dLAST60～180U/L50％总胆红素>5.0－Epirubicin（吡喃阿霉素）

经肝脏代谢CL→AST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关AST→预示吡喃阿霉素的药代动力学行为

Idarubicin（去甲柔红霉素）77紫杉醇类⒈机制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸可逆的最低有效浓度1mol（泰素）0.5mol（泰素帝）⒉生物利用度低p-gp首过效应紫杉醇类⒈机制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸78

PaclitaxelDocetaxel

剂量(mg/m2)135(24h),175~225(3h)

75~100药代行为分布/消除饱和三相T1/210~20h10~20hCL20~25L/h36L/h代谢肝代谢，胆道消除肝代谢,胆道消除代谢酶CYP2C8CYP3A4主要毒性白细胞下降白细胞下降其它毒性脱发，神经毒性脱发，皮肤毒性肌痛，过敏反应，无力无力，肌痛，神经毒性P79Paclitaxel(泰素）药代动力学特点：◆蛋白结合率97％,71%由粪便排泄，14%由肾脏排泄◆调整剂量白蛋白过少症

肝功能损害◆AST不超过正常值的2倍

胆红素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

胆红素

≦3.0mg/dL75mg/m2

胆红素

>3.0mg/dL50mg/m2。

Paclitaxel(泰素）80◆<125mg/m2.over3hours细胞分布达到饱和>175mg/m2肾消除达到饱和剂量血药浓度不成比例◆药物相互作用TfollowedPCL减少33%白细胞下降AfollowedPACL减少33%心脏毒性增加机制：竞争p-gp,oilvehicle,代谢酶◆<125mg/m2.over3hours细胞81C+PVSC白细胞下降（-），血小板下降减少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化P450诱导剂增加CLp皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护组织，不影响药物疗效抗癌药物的药代动力学优质版课件82紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系Ptc>0.05CR91.8hPR76.3hPD31.5hPtc>0.05>61.4h疾病进展时间89.0w<61.4h61.9w紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系83⒊表观分布容积（Vd,L.*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性其它毒性脱发，神经毒性脱发，皮肤毒性CPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38◆肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者N-desmethy1topotecan显有肿瘤活性口服t1/20.T1/216.缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h最低稳态血药浓度：(Css)minrateCDA---胞苷脱氨酶起效时间快稍慢较慢⒉生物利用度低p-gp942.TapotecanIrinotecan740.－× × ＋50%-65%经肾脏排泄Dose=AUCfree(GFR+25)白蛋白包裹的紫杉醇参数凯素(260mg/m2/iv30min)N=12紫杉醇注射液（175mg/m2/iv3h）N=8PvalueCmax(ng/ml)10255.47±1550.704389.57±1315.980.0002Yz0.044±0.0120.067±0.0360.0585T1/2(h)16.93±4.8912.13±4.480.064AUC0-t(ng/h.mL)12133.07±2396.4113201.46±2389.750.2472AUC0-∞(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.82±2422.8213409.53±2425.390.2472AUC0-t/D(ng/h.mL)31.73±5.6849.22±11.590.0009AUC0-∞/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.45±5.7250.22±11.410.0009Vd(L/m2)529.54±188.06232.43±84.460.0002CL(L/h.m2)21.70±4.3213.46±2.680.0007MRT0-t(h)6.73±1.116.66±1.600.9078MRT0-∞(h)8.11±1.327.46±1.790.4875⒊表观分布容积（Vd,L.白蛋白包裹的紫杉醇参数凯素紫杉84长春生物碱类机制：微管蛋白高亲合力结合位点（16~17),kd1~2mol,位于微管尾端，抑制微管变长，变短。V浓度<2mol低亲合力结合位点（2),kd3mol，抑制微管的解聚特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5~500倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量/温度依赖）PK特点：三室模型，V大长春生物碱类机制：微管蛋白85VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5（min）50~15553~9955~9949~168（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29肝代谢，胆汁排泄VincristineV86Vincristinc（长春新碱）

肝功能损害AUC↑～3倍

胆红素1.5～3.0mg/dL剂量50％↓>3.0mg/dL剂量75％↓Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUCVincristinc（长春新碱）87长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率---78%血小板减少→游离药物↑→血液学毒性↑胆红素2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

长春瑞宾（Oinorelbine）88喜树碱类机制：选择性的抑制拓扑异构酶I,能与托扑异构酶及切口的DNA结合形成复合物，引起DNA双链断裂，复制停止。喜树碱类89CPT-11（SN-38）排泄胆道排泄SN-38－C10UGT1A1glucuronicacid无活性产物，转化程度与腹泻显负相关SN-38由CMOAT经胆道排泄肾脏排泄占的部分很小>总胆红素3倍的患者剂量是常规1/3剂量Topotecan50%-65%经肾脏排泄N-desmethy1topotecan显有肿瘤活性0.5％topotecan5%尿排泄肝功能异常毒性、处置topotecan未见改变，不用进行剂量调整。肾中重度肾功能损害患者NTD0.5µg/m2/d（5d）CPT-11（SN-38）Topotec90

TapotecanIrinotecanF0.19-0.91NAVdss(</m2)Lactore15-68160-266Total16-7085-209Percentunbound-40-60-50t1/2b(h)Lactoer1.5-3.71.4-8.3T.tal3-121.5-13.8CL(L/hr/m)L19-3431-67Total3-149.0-24.9Tapotec91毒性与疗效与AUC相关毒性：腹泻15％，骨髓16％抑制腹泻，早性腹泻，滴注早期期间，伴有腹胶痛及面红。迟发性，用药后数天（DLT）羧酸酯酶抑制剂Enkephlinase抑制剂抑制SN-38胆道排泄诱导SN-38glucuronicacid化合用抗anticovulsants(phonytoin)药物topotecan.N代谢增加，可能要增加剂量才能达到同样的AUC毒性：白细胞下降8-10d毒性与疗效与AUC相关毒性：腹泻15％，骨髓16％抑制合用抗92CPT-11◆活性低药物，经羧酸酯酶转化为SN-38活性高的药物，转化率有关3％～15％CPT-11SN-38SN-38Gsmokers28.70.546.6Nonsmokers33.90.874.5◆体内过程：CPT-11SN-3865％98％◆CPT-11有一部分与红细胞结合红细胞结合/血浆蛋白结合率0.7-2.8与红细胞结合有利于药物转运至肿瘤组织发挥疗效◆肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加

CPT-11◆活性低药物，经羧酸酯酶转化为SN-38活性高的93Topotecan◆蛋白结合率35％，血浆蛋白低---影响不大◆肾排泄率约占40％

中度肾功能损害需调整剂量1.5mg/m2/day5dayevery3weeksCLCR>60ml/min1.5mg/m2/dayCLCR39~60ml/min1.5mg/m2/day

（未接受过强烈化疗）

1.0mg/m2/day（接受过强烈化疗）CLCR20~39ml/min1.0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）

0.75mg/m2/day（接受过强烈化疗）

Topotecan94铂类化合物铂类化合物95顺铂给药方式：静脉、动脉、腔内给药分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。90％药物与蛋白结合→共价键结合（不可逆）