仿制药评审策略及案例课件

仿制药审评策略及案例

——口服固体制剂仿制药审评策略及案例

——口服固体制剂提纲口服固体制剂体内过程特点口服固体制剂的研发仿制口服固体制剂审评策略溶出度/释放度研究与评价BE试验与评价提纲口服固体制剂体内过程特点口服固体制剂的体内过程崩解溶出/释放吸收体循环崩解时限

释放度溶出度生物等效性生物利用度崩解溶出/释放吸收体循环崩解时限释放度生物等效性仿制口服制剂的研发处方前工作处方工艺溶出度/释放度BE研究确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据注册上市制剂基本特性初步稳定性等效不等效仿制口服制剂的研发处方前工作处方工艺溶出度/释放度BE研究确仿制口服固体制剂审评策略立题审评—仿制药为何需要进行立题审评？

——上市药品退出机制不健全安全有效性问题：一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存在疑问剂型合理性问题：新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题规格合理性问题：国家局91号文仿制口服固体制剂审评策略立题审评—仿制药为何需要进行立题审评仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价

①原辅料来源及质量控制

原料药质量，晶型，粒度

辅料的来源及质控原辅料相容性考察

②制剂处方

辅料选用及用量的合理性

处方开发过程，处方确定依据仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价仿制口服固体制剂审评策略③制备工艺

工艺将开发过程关键工艺及参数

小试、中试、拟商业化生产工艺

工艺验证

生产规模，生产设备信息

重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性仿制口服固体制剂审评策略③制备工艺仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价—BE批样品的制备

①BE批样品制备规模

规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒

②BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价—BE批样品仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—质量研究与标准

质量研究项目的全面性研究项目的方法学验证（溶出度/释放度、有关物质、含量）溶出度/释放度、有关物质对比研究质量标准项目和限度的可行性省所复检验报告仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—质量研究与标准仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—稳定性研究

考察指标的设置

试验样品制备规模

影响因素试验

加速试验

长期试验

包装材料的选择

有效期确定仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—稳定性研究仿制口服固体制剂审评策略BE审评

①BE试验样品的提供与管理试验制剂及参比制剂②试验设计

受试者参比制剂；给药剂量；给药方式交叉/平行设计生物样本及取样点……仿制口服固体制剂审评策略BE审评仿制口服固体制剂审评策略③生物样本分析

方法建立及验证：

特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等样品检测：

随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式④数据处理及结果评价

数据处理及统计分析方法

试验结果

等效性判定标准（Cmax的判定标准？）

仿制口服固体制剂审评策略③生物样本分析仿制口服固体制剂审评策略对CMC资料、BE的全面审评

——全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料）

——建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料仿制口服固体制剂审评策略对CMC资料、BE的全面审评溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究的意义

①处方工艺筛选的重要指标

另一重要指标是有关物质（稳定性）②关键工艺步骤和工艺参数范围的确定③批间一致性考察④不同规模下产品质量特性比较⑤上市产品质量控制的重要指标溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究的意义溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究——对原研药所用方法结合自身处方工艺进行研究，判断方法适用性——考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性

溶出度/释放度对比研究

多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗？溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究例1.某药物片剂

主药在水中极微溶解原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8缓冲液，hplc检测，30min溶出不低于80%溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究企业A仿制：参照原研药标准中方法考察溶出度，自制品与原研产品溶出行为相似BE试验：生物利用度低于原研药，不等效企业B仿制：进行了多种介质中的溶出度比较。Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药！溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究——进一步调研分析：主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。原研产品对主药进行了微粉化处理。修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一致。BE试验结果：生物等效溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究例2.某药物片剂主药在水中易溶原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，hplc检测，30min溶出不低于75%原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90%。溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究

ph6.8缓冲液中仿制品比原研产品溶出速度更快！

仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出进一步调研：

该药物原研厂上市了片剂及溶液剂，文献显示二者生物等效由于主药易溶于水，溶出不是吸收的限速过程，溶出度的上述差别应不会对吸收造成显著影响BE试验结果：生物等效溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究例3.某药物缓释片原研药释放度测定方法：篮法，100rpm，ph6.8缓冲液，hplc法测定，控制2,6,12小时释放度对比研究：四种介质中原研药1h释放均低于5%，申报品种1h释放达15%申报品种通过调整处方中缓释辅料的用量，可以得到不同的释药速度溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究分析：原研药采用了溶蚀性骨架片技术，申报品种考虑辅料等因素，采用亲水凝胶骨架片技术。二者控制释放机理不同。缓释制剂采用不同类型处方工艺时，释放度比较仅提供参考消息。释放度测定方法啊、限度要求等要结合体内试验结果最终确定溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究多种介质中对比研究——多种介质中溶出一致，进行BE试验等效的可能性↑——快速溶出的常释制剂（15min溶出85%以上），15min之前的溶出差异对BE试验结果影响较小——常释制剂：对难溶性药物应给予更多关注——缓释制剂：采用相同释药机制，释放曲线应尽可能一致

不同释药机制，原研药的释放曲线为重要参

考信息

溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究与处方工艺

——处方工艺决定溶出度/释放度——溶出度/释放度是处方工艺的重要评价工具——处方工艺与溶出度/释放度方法的分辨力——应重视溶出度/释放度研究与处方工艺的互动溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究与处方工艺仿制药审评策略及案例

——口服固体制剂仿制药审评策略及案例

——口服固体制剂提纲口服固体制剂体内过程特点口服固体制剂的研发仿制口服固体制剂审评策略溶出度/释放度研究与评价BE试验与评价提纲口服固体制剂体内过程特点口服固体制剂的体内过程崩解溶出/释放吸收体循环崩解时限

释放度溶出度生物等效性生物利用度崩解溶出/释放吸收体循环崩解时限释放度生物等效性仿制口服制剂的研发处方前工作处方工艺溶出度/释放度BE研究确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据注册上市制剂基本特性初步稳定性等效不等效仿制口服制剂的研发处方前工作处方工艺溶出度/释放度BE研究确仿制口服固体制剂审评策略立题审评—仿制药为何需要进行立题审评？

——上市药品退出机制不健全安全有效性问题：一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存在疑问剂型合理性问题：新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题规格合理性问题：国家局91号文仿制口服固体制剂审评策略立题审评—仿制药为何需要进行立题审评仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价

①原辅料来源及质量控制

原料药质量，晶型，粒度

辅料的来源及质控原辅料相容性考察

②制剂处方

辅料选用及用量的合理性

处方开发过程，处方确定依据仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价仿制口服固体制剂审评策略③制备工艺

工艺将开发过程关键工艺及参数

小试、中试、拟商业化生产工艺

工艺验证

生产规模，生产设备信息

重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性仿制口服固体制剂审评策略③制备工艺仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价—BE批样品的制备

①BE批样品制备规模

规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒

②BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—处方工艺评价—BE批样品仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—质量研究与标准

质量研究项目的全面性研究项目的方法学验证（溶出度/释放度、有关物质、含量）溶出度/释放度、有关物质对比研究质量标准项目和限度的可行性省所复检验报告仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—质量研究与标准仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—稳定性研究

考察指标的设置

试验样品制备规模

影响因素试验

加速试验

长期试验

包装材料的选择

有效期确定仿制口服固体制剂审评策略CMC审评—稳定性研究仿制口服固体制剂审评策略BE审评

①BE试验样品的提供与管理试验制剂及参比制剂②试验设计

受试者参比制剂；给药剂量；给药方式交叉/平行设计生物样本及取样点……仿制口服固体制剂审评策略BE审评仿制口服固体制剂审评策略③生物样本分析

方法建立及验证：

特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等样品检测：

随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式④数据处理及结果评价

数据处理及统计分析方法

试验结果

等效性判定标准（Cmax的判定标准？）

仿制口服固体制剂审评策略③生物样本分析仿制口服固体制剂审评策略对CMC资料、BE的全面审评

——全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料）

——建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料仿制口服固体制剂审评策略对CMC资料、BE的全面审评溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究的意义

①处方工艺筛选的重要指标

另一重要指标是有关物质（稳定性）②关键工艺步骤和工艺参数范围的确定③批间一致性考察④不同规模下产品质量特性比较⑤上市产品质量控制的重要指标溶出度/释放度研究与评价溶出度/释放度研究的意义溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究——对原研药所用方法结合自身处方工艺进行研究，判断方法适用性——考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性

溶出度/释放度对比研究

多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗？溶出度/释放度研究与评价仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究例1.某药物片剂

主药在水中极微溶解原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8缓冲液，hplc检测，30min溶出不低于80%溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究企业A仿制：参照原研药标准中方法考察溶出度，自制品与原研产品溶出行为相似BE试验：生物利用度低于原研药，不等效企业B仿制：进行了多种介质中的溶出度比较。Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药！溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究——进一步调研分析：主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。原研产品对主药进行了微粉化处理。修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一致。BE试验结果：生物等效溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究例2.某药物片剂主药在水中易溶原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，hplc检测，30min溶出不低于75%原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90%。溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究

ph6.8缓冲液中仿制品比原研产品溶出速度更快！

仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出进一步调研：

该药物原研厂上市了片剂及溶液剂，文献显示二者生物等效由于主药易溶于水，溶出不是吸收的限速过程，溶出度的上述差别应不会对吸收造成显著影响BE试验结果：生物等效溶出度/释放度研究与评价多种介质中溶出度/释放度对比研究溶出度/释放度研究