从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎课件

从KDIGO指南看霉酚酸酯

治疗狼疮肾炎天津医科大学第二医院

苏如松从KDIGO指南看霉酚酸酯

治疗狼疮肾炎天津医科大学第二医院主要内容《KIDGO指南》狼疮肾炎治疗建议的解读骁悉治疗狼疮肾炎的进展重型狼疮性肾炎的多靶点疗法主要内容《KIDGO指南》狼疮肾炎治疗建议的解读骁悉治疗狼疮KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO最近公布指南：

Ⅲ型狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎－－初始治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO最近公布指南：

推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素(相当于小于10mg/天的泼尼松)进行维持缓解治疗。（1B）KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂－－霉酚酸酯(MMF)给予充分肯定，并正式推荐临床使用。指南解读

指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂为什么推荐MMF做初始治疗？迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就可实现这一目的。有证据表明，MMF治疗Ⅳ型狼疮肾炎6个月，重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失，细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。指南解读

为什么推荐MMF做初始治疗？指南解读为什么推荐MMF做维持治疗？由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的特点，其与CTX相比，副作用发生率更低，从而可以较长时期应用（用于维持治疗）2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于IVC.指南解读

为什么推荐MMF做维持治疗？指南解读发病与种族、年龄和地域有关：华人最高尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GN多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少LN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏狼疮性肾炎的诊治中的一些问题发病与种族、年龄和地域有关：华人最高狼疮性肾炎的诊治中的一些狼疮性肾炎的治疗策略诱导治疗保护肾功能减少复发维持治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用狼疮性肾炎的治疗策略诱导治疗保护肾功能维持治疗尽快控制炎症治背景目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患者的生存率得到了显著改善；治疗相关毒性仍是主要问题不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高10年中，35%患者复发，5～20%患者发展为ESRD肾脏结局不良的影响因素：非美国裔患者；社会-经济状态较差；依从性差；初始肾活检中发现慢性病灶；对初始治疗反应差背景目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存狼疮性肾炎的治疗原则LN目前治疗模式：①对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导期3-12个月）；②获得治疗效果；③较长时间（维持期5-10年）的维持期治疗完全缓解(CR)评价治疗效果的主要指标CR定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常；PR定义为：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定；近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6个月后达到了严格意义上的CR

。治疗时间那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；他们的治疗时间为5年狼疮性肾炎的治疗原则LN目前治疗模式：

第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2/月

然后每3月一次,直至LN缓解12个月

同时服用标准疗程的Prednisone

10年CRF发生率<10%狼疮性肾炎的传统方案NIH方案

第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2/月

*骁悉治疗狼疮肾炎的进展*骁悉治疗狼疮肾炎的进展骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效增殖性狼疮肾炎的随机对照研究21患者Pred+MMF×12months21患者Pred+POCyt×6mo然后

AZA×6mo研究疗效和安全性ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效增殖性狼疮肾炎的随机对照研究Ch骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效ChanTMetal与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研究ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机对照，非盲法研究试验设计为等效性试验计算的样本量：每治疗组64个患者试验假设：与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有相似的疗效，但安全性更好。GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究对严重活动性狼疮肾炎诱导骁悉vsIVC:缓解率ITT分析GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219EMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219骁悉vsIVC:缓解率ITT分析GinzlerEMet副作用MMF(83)IVC(75)主要感染16其他感染35上消化道不适2325腹泻（持续性）15(3)2(0)淋巴细胞减少1828月经不调811闭经02脱发

08GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219副作用骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟萃分析4个随机对照研究包含比较MMF和CTX的268患者两者诱导缓解失败的相对风险是：MMFvsCyt0.7(p=0.005);两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度：MMFvsCyt.44(p=0.02).除了白细胞减少，闭经更多发生在CTX患者外，两组的不良事件类似结论:与CTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减少死亡和终末期肾病的发生。对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者，推荐骁悉作为第一线治疗。WalshMetal.CJASN.2007,2(5):968骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟萃分析4个随机对照研究MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎我院2005－2011年期间，有12例型IV狼疮肾炎使用NIH方案（大剂量CTX诱导治疗）6个月，未能取得缓解。改用骁悉治疗6个月（2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分缓解3例（25%），总缓解率66.8%。MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎我院2005－2011重型狼疮性肾炎的多靶点疗法重型狼疮性肾炎的多靶点疗法多靶点治疗的优越性应用骁悉或传统方法对V+IV，V+III和V型的效果不理想每种药物的剂量减少，副作用降低多靶点作用，效果提高有协同作用（MMF+FKFK浓度提高）多靶点治疗的优越性应用骁悉或传统方法对V+IV，V+III*IV型狼疮性肾炎*V+IV型狼疮性肾炎*V+III型狼疮性肾炎*部份III型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎的种类*IV型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎的种类n=1352,Nanjing,2006n=1352,Nanjing,2006治疗方案FK506+MMF组

FK506:4mg/d(血药浓度:5-7ng/ml)

MMF:1.0g/d(AUC:20-40mg.hr/L)

Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐渐减量到10mg/dJAmSocNephrol.2008Jul2治疗方案FK506+MMF组JAmSocNephro治疗方案IVCY:0.75g/m2/mo×6-9Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐渐减量到10mg/dIVCY组(对照)JAmSocNephrol.2008Jul2治疗方案IVCY组(对照)JAmSocNephro***,P<0.05vs多靶点治疗V+IV的完全缓解率(6mand9m）

JAmSocNephrol.2008Jul2***,P<0.05vs多靶点治疗V+IV的完全缓解率从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎课件

对V+III狼疮肾炎的治疗效果对V+III狼疮肾炎完全缓解率两组治疗6和9个月的完全缓解率完全缓解率两组治疗6和9个月的完全缓解率小结

骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的治疗已经取得了明显的效果，得到了KDIGO的肯定。对重症狼疮肾炎多靶点治疗的研究正在进一步深入，近期效果已经取得了可喜的成果。小结骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的治疗已经取得了明显的效果，得到ThankYou!ThankYou!幸存患者与死亡患者多个变量存在差异

死亡患者

（n=166）幸存患者

（n=1790）比值比

（OR）SLE病情活动指数SLEDAI142.12+6.9611.54+5.57

器官或系统受累者所占比例

中枢神经系统16.27%5.31%3.06心脏和呼吸系统40.69%23.63%1.73眼睛3.01%0.61%4.93肾脏71.08%57.88%1.23血小板减少50.60%32.80%1.54贫血80.10%61.20%1.31异常血清白蛋白74.70%53.30%1.4血肌酐升高14.50%4%3.63幸存患者与死亡患者多个变量存在差异死亡患者

（n=166）从KDIGO指南看霉酚酸酯

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苏如松从KDIGO指南看霉酚酸酯

治疗狼疮肾炎天津医科大学第二医院主要内容《KIDGO指南》狼疮肾炎治疗建议的解读骁悉治疗狼疮肾炎的进展重型狼疮性肾炎的多靶点疗法主要内容《KIDGO指南》狼疮肾炎治疗建议的解读骁悉治疗狼疮KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO最近公布指南：

Ⅲ型狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎－－初始治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO最近公布指南：

推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素(相当于小于10mg/天的泼尼松)进行维持缓解治疗。（1B）KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂－－霉酚酸酯(MMF)给予充分肯定，并正式推荐临床使用。指南解读

指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂为什么推荐MMF做初始治疗？迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就可实现这一目的。有证据表明，MMF治疗Ⅳ型狼疮肾炎6个月，重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失，细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。指南解读

为什么推荐MMF做初始治疗？指南解读为什么推荐MMF做维持治疗？由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的特点，其与CTX相比，副作用发生率更低，从而可以较长时期应用（用于维持治疗）2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于IVC.指南解读

为什么推荐MMF做维持治疗？指南解读发病与种族、年龄和地域有关：华人最高尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GN多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少LN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏狼疮性肾炎的诊治中的一些问题发病与种族、年龄和地域有关：华人最高狼疮性肾炎的诊治中的一些狼疮性肾炎的治疗策略诱导治疗保护肾功能减少复发维持治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用狼疮性肾炎的治疗策略诱导治疗保护肾功能维持治疗尽快控制炎症治背景目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患者的生存率得到了显著改善；治疗相关毒性仍是主要问题不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高10年中，35%患者复发，5～20%患者发展为ESRD肾脏结局不良的影响因素：非美国裔患者；社会-经济状态较差；依从性差；初始肾活检中发现慢性病灶；对初始治疗反应差背景目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存狼疮性肾炎的治疗原则LN目前治疗模式：①对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导期3-12个月）；②获得治疗效果；③较长时间（维持期5-10年）的维持期治疗完全缓解(CR)评价治疗效果的主要指标CR定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常；PR定义为：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定；近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6个月后达到了严格意义上的CR

。治疗时间那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；他们的治疗时间为5年狼疮性肾炎的治疗原则LN目前治疗模式：

第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2/月

然后每3月一次,直至LN缓解12个月

同时服用标准疗程的Prednisone

10年CRF发生率<10%狼疮性肾炎的传统方案NIH方案

第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2/月

*骁悉治疗狼疮肾炎的进展*骁悉治疗狼疮肾炎的进展骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效增殖性狼疮肾炎的随机对照研究21患者Pred+MMF×12months21患者Pred+POCyt×6mo然后

AZA×6mo研究疗效和安全性ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效增殖性狼疮肾炎的随机对照研究Ch骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效ChanTMetal与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研究ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机对照，非盲法研究试验设计为等效性试验计算的样本量：每治疗组64个患者试验假设：与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有相似的疗效，但安全性更好。GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究对严重活动性狼疮肾炎诱导骁悉vsIVC:缓解率ITT分析GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219EMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219骁悉vsIVC:缓解率ITT分析GinzlerEMet副作用MMF(83)IVC(75)主要感染16其他感染35上消化道不适2325腹泻（持续性）15(3)2(0)淋巴细胞减少1828月经不调811闭经02脱发

08GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219副作用骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟萃分析4个随机对照研究包含比较MMF和CTX的268患者两者诱导缓解失败的相对风险是：MMFvsCyt0.7(p=0.005);两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度：MMFvsCyt.44(p=0.02).除了白细胞减少，闭经更多发生在CTX患者外，两组的不良事件类似结论:与CTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减少死亡和终末期肾病的发生。对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者，推荐骁悉作为第一线治疗。WalshMetal.CJASN.2007,2(5):968骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟萃分析4个随机对照研究MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎我院2005－2011年期间，有12例型IV狼疮肾炎使用NIH方案（大剂量CTX诱导治疗）6个月，未能取得缓解。改用骁悉治疗6个月（2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分缓解3例（25%），总缓解率66.8%。MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎我院2005－2011重型狼疮性肾炎的多靶点疗法重型狼疮性肾炎的多靶点疗法多靶点治疗的优越性应用骁悉或传统方法对V+IV，V+III和V型的效果不理想每种药物的剂量减少，副作用降低多靶点作用，效果提高有协同作用（MMF+FKFK浓度提高）多靶点治疗的优越性应用骁悉或传统方法对V+IV，V+III*IV型狼疮性肾炎*V+IV型狼疮性肾炎*V+III型狼疮性肾炎*部份III型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎的种类*IV型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎的种类n=1352,Nanjing,2006n=1352,Nanjing,2006治疗方案FK506+MMF组

FK506:4mg/d(血药浓度:5-7ng/ml)

MMF:1.0g/d(AUC:20-40mg.hr/L)