郑州CTD-制剂质量控制及稳定性资料要求解读课件

制剂质量控制及稳定性资料要求解读制剂质量控制及1目录

一、前言二、质量控制部分三、稳定性研究部分四、总结

目录2化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）我国颁布的CTDICHCTD3.2.P.1制剂及产品组成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2产品研发3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6对照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7稳定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）我国颁布的CTDI3CTD格式的特点：先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案一、前言--ICHQ6A、ICHQ1ACTD格式的特点：一、前言--ICHQ6A、ICHQ14CTD格式中的质量控制与稳定性研究不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式体现了全面、系统的药品质量控制理念CTD格式中的质量控制与稳定性研究5二、质量控制部分

CTD格式3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品附件2格式10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。二、质量控制部分CTD格式附件2格式63.2.S.5.1质量标准基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分含量3.2.S.5.1质量标准基本要求：按下表方式提供质量标准，7某滴眼剂的质量标准项目试验方法放行标准货架期标准性状肉眼观察白色悬浊液白色悬浊液鉴别HPLC法供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致渗透压比渗透压测定法0.9～1.10.9～1.1pHpH测定法4.5～5.54.5～5.5有关物质HPLC法（方法编号）杂质I：小于0.3%杂质II：小于0.4%其它单个杂质：小于0.2%总杂质：小于1.5%杂质I：小于0.6%杂质II：小于0.8%其它单个杂质：小于0.5%总杂质：小于2.5%粒度分布激光散射粒度分布法D10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μmD10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μm不溶性微粒不溶性微粒试验法本品1mL中300μm以上的微粒小于1个本品1mL中300μm以上的微粒小于1个无菌无菌试验法无菌无菌含量HPLC法（方法编号）标示量的95.0～105.0%标示量的93.0～107.0%某滴眼剂的质量标准项目试验方法放行标准货架期标准性状肉眼观察83.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计算公式等。列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法3.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法93.2.P.5.3分析方法的验证要求：将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱包括检测方法的选择和检测方法的验证3.2.P.5.3分析方法的验证要求：10方法验证用样品信息制剂批号批量试制日期试制地点方法验证用样品信息制剂批号批量试制日期试制地点11例：3.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件的筛选研究对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性例：3.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件12有关物质检查方法和条件的筛选研究采用何种分析方法色谱系统的筛选与优化：包括色谱柱、流动相、洗脱程序、检测波长等。对分析方法的改进有关物质检查方法和条件的筛选研究采用何种分析方法13表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要项目验证结果专属性杂质峰与主要成分峰能够良好分离线性低浓度标准曲线的相关系数为0.9999范围杂质Ⅰ为0.10-2.5%杂质Ⅱ为0.20-2.5%定量限杂质Ⅰ0.10%时的RSD为4.5%杂质Ⅱ0.20%时的RSD为2.6%准确度杂质Ⅰ的回收率为96.1-102.1%杂质Ⅱ的回收率为94.1-99.3%精密度杂质Ⅰ精密度RSD为5.0%，重复性RSD为3.8%杂质Ⅱ精密度RSD为4.1%，重复性RSD为2.0%溶液稳定性测试液在24小时内稳定耐用性所有参数的变化对结果均无影响表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要项目验证14专属性用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ、杂质Ⅱ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号，空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，正式本方法均有专属性。专属性15定量限分别配制0.10%左右浓度的杂质Ⅰ溶液和0.20%左右浓度的杂质Ⅱ溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果表。由表1可知，杂质Ⅰ的相对标准偏差为4.5%，杂质Ⅱ的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质Ⅰ的定限量为0.10%，杂质Ⅱ的定限量为0.20%。定量限16定限量测定结果重复峰面积杂质Ⅰ杂质Ⅱ1245999739225391101693231009804426504100625249141026262496510409平均值2491210074标准偏差1108.9261.5相对标准偏差4.5%2.6%定限量测定结果重复峰面积杂质Ⅰ杂质Ⅱ12459997392217准确度向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ：0.10%，杂质Ⅱ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90%以上，正式本法的准确度可靠。准确度18

有关物质加样回收率试验结果杂质Ⅰ杂质Ⅱ加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）0.08694.495.00.2396.197.294.198.196.497.50.7795.997.40.68100.4101.197.1100.799.3102.12.194.594.61.8100.299.794.899.194.199.8有关物质加样回收率试验结果杂质Ⅰ杂质Ⅱ加入量（百分比）回收19色谱条件的耐用性有关物质检查HPLC方法的耐用性耐用性研究项目试验方法的条件确认的耐用性范围流动相缓冲液的pH值8.07.9-8.1磷酸盐缓冲液的浓度三乙胺的浓度140mmol/L21.6mmol/L135-145mmol/L20.5-22.7mmol/L缓冲液的比例乙腈的比例四氢呋喃的比例A=9B=6C=18.75-9.255.8-6.20.9-1.1流速（活性成分的保留时间）色谱柱温度25分50℃23.7-26.2分47-53℃色谱条件的耐用性耐用性研究项目试验方法的条件确认的耐用性范围20

不同pH条件下的分离度pH分离度8.12.628.02.657.92.54不同pH条件下的分离度pH分离度8.12.628.02.621

不同磷酸盐浓度的分离度磷酸盐浓度分离度145mol/L2.57140mol/L2.65135mol/L2.57不同磷酸盐浓度的分离度磷酸盐浓度分离度145mol/L2.22

不同三乙胺浓度的分离度三乙胺浓度分离度22.7mol/L2.6021.6mol/L2.6520.5mol/L2.54不同三乙胺浓度的分离度三乙胺浓度分离度22.7mol/L2233.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见下表通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性。3.2.P.5.3.X粒度分布24粒度分布测定法验证结果概要验证项目验证结果精密度（不同时间、不同人员）用RSD证实本方法精密度良好D10：2.2%；D50：3.4%；D90：7.7%溶液稳定性样本液在120分钟内保持稳定测定池内溶液在60分钟内保持稳定耐用性加入的样本量对分析结果没有影响粒度分布测定法验证结果概要验证项目验证结果精密度（不同时间、25精密度以试验时间和实验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。精密度26精密度试验结果（样品批号）试验天数试验者重复直径累积百分比（um）D10D50D901A10.2580.4140.76520.2660.4360.87530.2750.4560.969B10.2700.4490.96420.2760.4610.98330.2750.4590.9722A10.2700.4360.90320.2760.4410.93630.2650.4360.911平均值（um）0.2690.4430.922标准偏差（um）0.00600.01490.0707相对标准偏差（%）2.23.47.7精密度试验结果（样品批号）试验者重复直径累积百分比（um）D27样本液稳定性

配置后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。样本液稳定性28样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2740.4370.86650.2570.4170.834100.2560.4140.818200.2540.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140.7761200.2630.4170.761平均值（um）0.2600.4190.822标准偏差（um）0.00670.00840.0404相对标准偏差（%）2.62.04.9样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D29样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2620.4260.83550.2700.4390.823100.2760.4500.861200.2760.4610.984300.2700.4460.939600.2760.4600.9981200.2760.4600.987平均值（um）0.2720.4490.918标准偏差（um）0.00530.01310.0765相对标准偏差（%）1.92.98.3样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D30测定池内加入样本溶液后的稳定性

将测定池加入样本溶液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。测定池内加入样本溶液后的稳定性31测定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2600.4200.81450.2520.4060.764100.2520.4040.750200.2460.3930.720300.2620.4220.803600.2590.4150.769平均值（um）0.2550.4100.770标准偏差（um）0.00610.01100.0345相对标准偏差（%）2.42.74.5测定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D32耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布，结果如表所示，当在0.7ml-1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。耐用性（稳健性）33样本加入量的影响样品加入量（ml）D10D50D900.70.2690.4470.9511.00.2670.4460.9811.30.2710.4410.941样本加入量的影响样品加入量（ml）D10D50D900.70343.2.P.5.4批检验报告提供不少于三批产品的检验报告，按照放行标准进行检验，报告上依据货架期标准批检验数据汇总表：包括批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途、检验项目及实验结果等。3.2.P.5.4批检验报告提供不少于三批产品的检验报告35

批检验结果汇总批号使用原料药批号试制地点使用目的稳定性试验批量试制日期（年月日）检验项目试验结果性状鉴别（HPLC法）渗透压比pH有关物质（%）特定杂质杂质Ⅰ杂质Ⅱ未知杂质总杂质粒度分布（um）D10含量（%）批检验结果汇总批号使用原料药批号试制地点使用目的稳定性试验36

3.2.P.5.5杂质分析将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：373.2.P.5.5杂质分析3737

3.2.P.5.5.1制剂中的有关物质杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制剂特有有关物质的特性从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等3.2.P.5.5.3制剂特有的有关物质的产生过程杂质Ⅰ和杂质Ⅱ是制剂特有的降解产物。杂质Ⅰ是热降解产物、杂质Ⅱ是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物383.2.P.5.5.1制剂中的有关物质38383.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述3.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，393.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿制药品的比较研究情况与可供参考的同品种标准的比较情况对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明3.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿制药品的比较研究403.2.P.6对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。3.2.P.6对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品41三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3稳定性数据三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性423.2.P.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。3.2.P.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品43（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生产地点批量注内包装材料（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生44(2)研究内容

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论常规稳定性考察结果(2)研究内容

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证45464646（3）研究结论内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示（3）研究结论内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示47解读与分析试验样品：

影响因素试验，一批。

加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性。至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。

试验内容：

一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验。试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行。3.2.S.7.1解读与分析3.2.S.7.148解读与分析考察项目：

选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面地反映药品稳定性。

各项目的检测方法和限度与货架期标准一致；

质量标准中未包括的项目，是否提供了方法学研究资料。有效期：

药品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定。

3.2.S.7.1解读与分析3.2.S.7.1493.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上50采用生产规模产品进行的稳定性试验方案稳定性试验温度湿度保存方式保存期限长期试验25℃相对湿度40%包装容器/纸箱3、6、9、12、18、24及36个月采用生产规模产品进行的稳定性试验方案稳定性试验温度湿度保存方51

稳定性试验项目、方法及限度项目试验方法货架期标准限度性状鉴别渗透压比pH值有关物质粒度分布不溶性微粒无菌苯扎氯铵含量（抑菌制）含量再分散性重量变化（平均性溶解）稳定性试验项目、方法及限度项目试验方法货架期标准限度性状52各时间点的检测项目*1：12、24、36个月时检测检测项目长期试验性状O鉴别O*1渗透压比、渗透压OpH值O有关物质O粒度分布O不溶性微粒O*1无菌O*1苯扎氯铵含量O含量O再分散性O重量变化O各时间点的检测项目检测项目长期试验性状O鉴别O*1渗透压比、533.2.P.7.3稳定性数据以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。3.2.P.7.3稳定性数据以表格形式提供稳定性研究的具54（1）影响因素试验批号：（一批样品）批量：规格：考察项目限度要求光照试验4500Lux（天）高温试验60℃（天）高湿试验90%RH（天）051005100510性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目（1）影响因素试验批号：（一批样品）55（2）加速试验批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时间（月）01236性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目（2）加速试验批号1：（三批样品）批量：规格：包56（3）长期试验批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时间（月）（低/高）036912182436性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目（3）长期试验批号1：（三批样品）批量：规格：包装57总结及说明CTD要求—与国际接轨的不仅仅是格式。CTD资料布局模块化，数据整理表格化--思路清晰、逻辑性突出，避免研究项目的缺失。但需关注各模块间的有机联系，避免人为割裂…CTD格式的分析方法体现了分析操作标准化(SOP)，以SOP文件的形式具体化、规范化检测过程中的关键控制点，保证检测结果的准确、可靠、可重现。检测方法与标准物质为质量标准体系不可分割的重要元素，CTD要求强化了标准物质在质量标准体系中的重要性，全面确保质量标准对产品质量的有效控制。稳定性研究—有待于进一步的国际接轨。总结及说明CTD要求—与国际接轨的不仅仅是格式。58谢谢！谢谢！59制剂质量控制及稳定性资料要求解读制剂质量控制及60目录

一、前言二、质量控制部分三、稳定性研究部分四、总结

目录61化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）我国颁布的CTDICHCTD3.2.P.1制剂及产品组成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2产品研发3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6对照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7稳定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）我国颁布的CTDI62CTD格式的特点：先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案一、前言--ICHQ6A、ICHQ1ACTD格式的特点：一、前言--ICHQ6A、ICHQ163CTD格式中的质量控制与稳定性研究不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式体现了全面、系统的药品质量控制理念CTD格式中的质量控制与稳定性研究64二、质量控制部分

CTD格式3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品附件2格式10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。二、质量控制部分CTD格式附件2格式653.2.S.5.1质量标准基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分含量3.2.S.5.1质量标准基本要求：按下表方式提供质量标准，66某滴眼剂的质量标准项目试验方法放行标准货架期标准性状肉眼观察白色悬浊液白色悬浊液鉴别HPLC法供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致渗透压比渗透压测定法0.9～1.10.9～1.1pHpH测定法4.5～5.54.5～5.5有关物质HPLC法（方法编号）杂质I：小于0.3%杂质II：小于0.4%其它单个杂质：小于0.2%总杂质：小于1.5%杂质I：小于0.6%杂质II：小于0.8%其它单个杂质：小于0.5%总杂质：小于2.5%粒度分布激光散射粒度分布法D10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μmD10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μm不溶性微粒不溶性微粒试验法本品1mL中300μm以上的微粒小于1个本品1mL中300μm以上的微粒小于1个无菌无菌试验法无菌无菌含量HPLC法（方法编号）标示量的95.0～105.0%标示量的93.0～107.0%某滴眼剂的质量标准项目试验方法放行标准货架期标准性状肉眼观察673.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计算公式等。列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法3.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法683.2.P.5.3分析方法的验证要求：将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱包括检测方法的选择和检测方法的验证3.2.P.5.3分析方法的验证要求：69方法验证用样品信息制剂批号批量试制日期试制地点方法验证用样品信息制剂批号批量试制日期试制地点70例：3.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件的筛选研究对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性例：3.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件71有关物质检查方法和条件的筛选研究采用何种分析方法色谱系统的筛选与优化：包括色谱柱、流动相、洗脱程序、检测波长等。对分析方法的改进有关物质检查方法和条件的筛选研究采用何种分析方法72表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要项目验证结果专属性杂质峰与主要成分峰能够良好分离线性低浓度标准曲线的相关系数为0.9999范围杂质Ⅰ为0.10-2.5%杂质Ⅱ为0.20-2.5%定量限杂质Ⅰ0.10%时的RSD为4.5%杂质Ⅱ0.20%时的RSD为2.6%准确度杂质Ⅰ的回收率为96.1-102.1%杂质Ⅱ的回收率为94.1-99.3%精密度杂质Ⅰ精密度RSD为5.0%，重复性RSD为3.8%杂质Ⅱ精密度RSD为4.1%，重复性RSD为2.0%溶液稳定性测试液在24小时内稳定耐用性所有参数的变化对结果均无影响表3.2.P.5.3-X有关物质检查方法验证结果概要项目验证73专属性用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ、杂质Ⅱ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号，空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，正式本方法均有专属性。专属性74定量限分别配制0.10%左右浓度的杂质Ⅰ溶液和0.20%左右浓度的杂质Ⅱ溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果表。由表1可知，杂质Ⅰ的相对标准偏差为4.5%，杂质Ⅱ的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质Ⅰ的定限量为0.10%，杂质Ⅱ的定限量为0.20%。定量限75定限量测定结果重复峰面积杂质Ⅰ杂质Ⅱ1245999739225391101693231009804426504100625249141026262496510409平均值2491210074标准偏差1108.9261.5相对标准偏差4.5%2.6%定限量测定结果重复峰面积杂质Ⅰ杂质Ⅱ12459997392276准确度向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ：0.10%，杂质Ⅱ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90%以上，正式本法的准确度可靠。准确度77

有关物质加样回收率试验结果杂质Ⅰ杂质Ⅱ加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）0.08694.495.00.2396.197.294.198.196.497.50.7795.997.40.68100.4101.197.1100.799.3102.12.194.594.61.8100.299.794.899.194.199.8有关物质加样回收率试验结果杂质Ⅰ杂质Ⅱ加入量（百分比）回收78色谱条件的耐用性有关物质检查HPLC方法的耐用性耐用性研究项目试验方法的条件确认的耐用性范围流动相缓冲液的pH值8.07.9-8.1磷酸盐缓冲液的浓度三乙胺的浓度140mmol/L21.6mmol/L135-145mmol/L20.5-22.7mmol/L缓冲液的比例乙腈的比例四氢呋喃的比例A=9B=6C=18.75-9.255.8-6.20.9-1.1流速（活性成分的保留时间）色谱柱温度25分50℃23.7-26.2分47-53℃色谱条件的耐用性耐用性研究项目试验方法的条件确认的耐用性范围79

不同pH条件下的分离度pH分离度8.12.628.02.657.92.54不同pH条件下的分离度pH分离度8.12.628.02.680

不同磷酸盐浓度的分离度磷酸盐浓度分离度145mol/L2.57140mol/L2.65135mol/L2.57不同磷酸盐浓度的分离度磷酸盐浓度分离度145mol/L2.81

不同三乙胺浓度的分离度三乙胺浓度分离度22.7mol/L2.6021.6mol/L2.6520.5mol/L2.54不同三乙胺浓度的分离度三乙胺浓度分离度22.7mol/L2823.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见下表通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性。3.2.P.5.3.X粒度分布83粒度分布测定法验证结果概要验证项目验证结果精密度（不同时间、不同人员）用RSD证实本方法精密度良好D10：2.2%；D50：3.4%；D90：7.7%溶液稳定性样本液在120分钟内保持稳定测定池内溶液在60分钟内保持稳定耐用性加入的样本量对分析结果没有影响粒度分布测定法验证结果概要验证项目验证结果精密度（不同时间、84精密度以试验时间和实验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。精密度85精密度试验结果（样品批号）试验天数试验者重复直径累积百分比（um）D10D50D901A10.2580.4140.76520.2660.4360.87530.2750.4560.969B10.2700.4490.96420.2760.4610.98330.2750.4590.9722A10.2700.4360.90320.2760.4410.93630.2650.4360.911平均值（um）0.2690.4430.922标准偏差（um）0.00600.01490.0707相对标准偏差（%）2.23.47.7精密度试验结果（样品批号）试验者重复直径累积百分比（um）D86样本液稳定性

配置后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。样本液稳定性87样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2740.4370.86650.2570.4170.834100.2560.4140.818200.2540.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140.7761200.2630.4170.761平均值（um）0.2600.4190.822标准偏差（um）0.00670.00840.0404相对标准偏差（%）2.62.04.9样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D88样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2620.4260.83550.2700.4390.823100.2760.4500.861200.2760.4610.984300.2700.4460.939600.2760.4600.9981200.2760.4600.987平均值（um）0.2720.4490.918标准偏差（um）0.00530.01310.0765相对标准偏差（%）1.92.98.3样本液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D89测定池内加入样本溶液后的稳定性

将测定池加入样本溶液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。测定池内加入样本溶液后的稳定性90测定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D50D9000.2600.4200.81450.2520.4060.764100.2520.4040.750200.2460.3930.720300.2620.4220.803600.2590.4150.769平均值（um）0.2550.4100.770标准偏差（um）0.00610.01100.0345相对标准偏差（%）2.42.74.5测定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）时间（min）D10D91耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布，结果如表所示，当在0.7ml-1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。耐用性（稳健性）92样本加入量的影响样品加入量（ml）D10D50D900.70.2690.4470.9511.00.2670.4460.9811.30.2710.4410.941样本加入量的影响样品加入量（ml）D10D50D900.70933.2.P.5.4批检验报告提供不少于三批产品的检验报告，按照放行标准进行检验，报告上依据货架期标准批检验数据汇总表：包括批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途、检验项目及实验结果等。3.2.P.5.4批检验报告提供不少于三批产品的检验报告94

批检验结果汇总批号使用原料药批号试制地点使用目的稳定性试验批量试制日期（年月日）检验项目试验结果性状鉴别（HPLC法）渗透压比pH有关物质（%）特定杂质杂质Ⅰ杂质Ⅱ未知杂质总杂质粒度分布（um）D10含量（%）批检验结果汇总批号使用原料药批号试制地点使用目的稳定性试验95

3.2.P.5.5杂质分析将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：963.2.P.5.5杂质分析3796

3.2.P.5.5.1制剂中的有关物质杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制剂特有有关物质的特性从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等3.2.P.5.5.3制剂特有的有关物质的产生过程杂质Ⅰ和杂质Ⅱ是制剂特有的降解产物。杂质Ⅰ是热降解产物、杂质Ⅱ是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物973.2.P.5.5.1制剂中的有关物质38973.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述3.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，983.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿制药品的比较研究情况与可供参考的同品种标准的比较情况对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明3.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿制药品的比较研究993.2.P.6对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。3.2.P.6对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品100三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3稳定性数据三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性1013.2.P.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。3.2.P.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品102（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生产地点批量注内包装材料（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生103(2)研究内容

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论常规稳定性考察结果(2)研究内容

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证1041054