质量标准的变更研究思路课件

质量标准的变更研究思路主讲人：李志万讲习组成员：陈海峰、张宁

药品审评中心2006年11月质量标准的变更研究思路主讲人：李志万1一、前言

二、标准变更原因及基本要求

三、单纯性质量标准变更及研究思路

四、其它变更引起的标准变更及研究思路

五、小结质量标准的变更研究思路一、前言

二、标准变更原因及基本要求

三、单纯性质量标准变更2一、前言

1、药品质量控制体系

2、质量标准在药品质量控制体系中

的作用一、前言

1、药品质量控制体系

2、质31药品质量控制体系药品质量控制体系源头质量控制（起始原料、试剂质量控制）过程质量控制（GMP、SOP）终点控制（质量标准等）1药品质量控制体系药品质量源头质量控制过程质量控制终点控4本文所涉及的质量标准

药品注册标准，包括质量标准附件

不包括临床研究用质量标准等其它标准本文所涉及的质量标准

药品注册标准，包括质量52质量标准作用

※是保证产品质量的重要组成部分

※是检验药品质量合格与否的依据

※质量研究的高度总结

※提供质量研究的基本信息2质量标准作用

※是保证产品质量的重要组6二、标准变更原因及基本要求

（1）质量标准变更原因

（2）质量标准变更的基本要求二、标准变更原因及基本要求

（1）质量标准变更原因

（7质量标准变更原因1新的认识2产品数据的积累3原料、工艺或辅料变更4标准提高5不同国家\地区标准的统一要求6相关法定要求发生变化质量标准变更原因1新的认识81新的认识

随着药品使用范围的扩大以及人们对药物研究、认识的加深等，为更好的表征药品的安全、有效，标准中部分项目、限度需要调整。

例：盐酸二甲双胍之已知杂质双氰胺1新的认识

随着药品使用范围的扩大以及人们对药物9随着产品质量数据的积累、以及生产工艺的放大、稳定和成熟，标准中部分项目、限度也可能需要调整。

例：某注射液原批准注册标准中性状为无色的澄明液体，现根据规模化生产后产品实际情况拟改为无色至几乎无色的澄明液体。2数据的积累随着产品质量数据的积累、以及生产工艺的放大、稳定和成10因生产的需要，原料、工艺或辅料有时有所变更，这些变更将会导致样品中杂质种类、含量变动，辅料变更还可能影响到检查方法的适用性，此时也需要对检查方法和质量标准进行变更。

例：某产品原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L-精氨酸和甘露醇。3原料、工艺或辅料变更因生产的需要，原料、工艺或辅料有时有所变更，这些变更11

4、标准提高

原标准检测项目不完善，检测方法落后，应进行标准的提高（变更）工作，以保持标准的先进性以及对产品质量控制的全面性；部分标准存在错误。

例某注射粉针原料稳定性差，但无有关物质检查项。

例部分生化制剂标准中含量检测方法的专属性，无相应的活性检测等。4、标准提高

原标准检测项目不完善，检测方法落后125不同国家/地区标准的统一要求

某些国际大型制药企业产品在多国上市，为保持产品质量一致性，方便管理，需要对注册标准进行变更。

例，某公司口服制剂因欧洲管理部门对该类制剂要求有更新，该公司向SFDA提出对进口我国进标准进行相应变更的申请。5不同国家/地区标准的统一要求

某些国际大型136相关法定要求发生变化

例2005版药典修订了糖浆剂糖用量，同时对微生物进行控制。

例细菌内毒素判定标准由“不得过….”修订为“应小于….”6相关法定要求发生变化

例2005版药典修订14

（二）质量标准变更基本要求总体要求：标准化变更不应降低对药品质量保证，除非有相关研究结果支持变更后所导致的质量变动（降低）在可接受范围内。（二）质量标准变更基本要求151、相应的物质、技术支持

2、针对性的研究、综合分析、评估变更

对药品质量、安全性、有效性的影响

3、研究用样品

4、申请人是标准变更研究和评估工作的

主体1、相应的物质、技术支持

2、针对性的研究、综合分析、评估16三、单纯性质量标准变更情况

及研究思路

（一）质量标准变更分类

（二）Ⅱ类质量标准变更研究思路

（三）Ⅲ类质量标准变更研究思路三、单纯性质量标准变更情况

及研究思17质量标准变更的内容

项目变更、限度变更、方法变更、有效期变更、规格变更、包材变更、贮藏变更、处方变更等质量标准变更的内容

项目变更、限18（一）单纯的质量标准变更分类

Ⅱ类变更

加强样品质量控制的标准变更

质量标准的其他变更

Ⅲ类变更

放宽标准的变更

检查方法的变更（一）单纯的质量标准变更分类

Ⅱ类变更

加强19（二）质量标准化Ⅱ类变更

－加强药品质量控制的标准变更

1、严格限度

2、增加检查项目和限度

3、改变药品性状

4、改变鉴别方法（二）质量标准化Ⅱ类变更

－加强药品质量控制的标准变更

201、严格限度

例根据多批次生产验证，提高标准中对水分、有关物质等指标的要求。

注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则。1、严格限度

例根据多批次生产验证，提高标准中对水212、增加检查项目和限度

研究工作需重点是对新方法进行验证

限度的制定基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则2、增加检查项目和限度

研究工作需重点是对新方法进行223、性状变更

原料药或药品自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或药品描述更加科学和准确。

此类变更通常不需要进行研究验证工作。

对于因处方、制备工艺等变更引起的药品颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴3、性状变更

原料药或药品自身没有发生任何变化，性234、鉴别方法变更

由专属性较差的方法变更为专属性较好的方法。

在原有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法。

研究工作重点：对变更后鉴别方法的专属性进行验证。4、鉴别方法变更

由专属性较差的方法变更为专24质量标准II类变更

－其他变更

1、随国外药典或企业标准版本的更新

或增补而引起的标准变更。

2、变更现有鉴别方法，其专属性维持不变。质量标准II类变更

251随国外药典或企业标准版本的

更新或增补而引起的标准变更

研究工作点：考察更新后药典版本对原料药或药品的适用性1随国外药典或企业标准版本的

更新或增补而引起的标准变262变更现有鉴别方法，其专属性维持

不变。

例TLCHPLC

研究工作需要重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证。2变更现有鉴别方法，其专属性维持

不变。

27（三）质量标准III类变更

1、放宽原料药或药品控制限度。

2、变更原料药或药品标准中有关物质、溶出

度、释放度、含有测定等检验方法。

此类变更一般认为可能对药品质量、安全

性、有效性产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证。（三）质量标准III类变更

1、放宽原料药281、放宽限度

前提：非工艺、处方等改变所致

新限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致

提供详实依据说明放宽质量标准中限度后不会导致药品质量可控性降低。1、放宽限度

前提：非工艺、处方等改变所致

29例1某药品申请将原标准中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.0﹪，此时需提供相关资料说明：

★限度放宽原因

★说明限度放宽对药品的安全性、稳定

性、有效性有无影响。

★对其制剂有无影响。例1某药品申请将原标准中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.30例2某药品申请将原标准中有关物质限度由1.0﹪增大至1.5﹪，此时需说明：

★限度放宽原因。

★杂质定性、定量资料、安全性资料。

★限度放宽对药品的安全性、稳定性

有无影响。例2某药品申请将原标准中有关物质限度由1.0﹪增大至1.531放宽原料或药品控制限度

因检测方法灵敏度提高所导致的限度（放宽）变更，可通过不同方法对一定数量批次产品的对比研究，拟定合理的限度。放宽原料或药品控制限度

因检测方法灵敏度提高所导致322、删除质量标准中项目

前提：非工艺、处方等变更所致。

研究工作：提供详实依据说明删除质量标准中项目后不会导致药品质量可控性降低。2、删除质量标准中项目

前提：非工艺、处方等变更33例某企业依据某原料药试生产两年来的数据积累，认为药品性质稳定，在标准确定的贮藏条件和包装情况下，某已知杂质基本未检出，现提出申请要求删除标准中某已知杂质检查项。

补充申请对杂质产生机理进行了分析，提供了杂质检查方法学验证资料、后续稳定性考察结果、多批样品检测报告。例某企业依据某原料药试生产两年来的数据积累，认为343、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、分量等检验方法

原料药或药品标准中的检验方法变更对药品质量也可能产生重要影响。

研究工作

说明变更必要性

提供详细的验证资料3、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、分量等检验方法

35检查方法的变更

§方法的选择注意事项：

科学性、可行性和实用性的统一。

标准中不同项目、方法的互补性与对比性。

§方法选择依据：

理论依据文献依据试验依据

提倡采用具有更高灵敏度、更高专属性、更快捷的新分析方法。检查方法的变更

§方法的选择注意事项：

科学性、可行性36例1

溶出/释放度检查装置的变更

药品的溶出度/释放度测量方法的变更

溶出度/释放度限度变更例1

溶出/释放度检查装置的变更

药品的溶37例2

杂质检查方法的变更

进行不同方法对同批样品的杂质种类、相对应杂质含量、杂质总量对比研究。

对于有毒杂质，更应关注新方法的专属性和灵敏度。例2

杂质检查方法的变更

进行不同方法对同批38标准变更不能降低对药品质量的控制性。

进行详细分析研究，提供支持性资料。

提倡加强对药品质量控制的标准变更。标准变更不能降低对药品质量的控制性。

进行详细分析研究，提39四、其他变更所导致的质量标准

变更研究思路

（一）关联变更

（二）原料药制备工艺改变导致的标准变更及研

究思路

（三）制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

（四）制剂处方改变导致的标准变更及研究思路

（五）规格改变导致的标准变更及研究思路

四、其他变更所导致的质量标准

40其他变更所导致的质量标准变更研究思路基本要求变更不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。其他变更所导致的质量标准变更研究思路基本要求变更不应对药物41（一）关联变更1定义2研究思路本文仅对于与质量标准变更有关的关联变更进行讲述。（一）关联变更1定义本文仅对于与42关联变更按照最严格要求进行研究

I＋III＝III

II＋III＝III关联变更按照最严格要求进行研究

I＋III＝III

I43（二）原料药制备工艺改变导致的

标准变更及研究思路

1、变更情况

2、基本研究思路

3、变更与质量标准（二）原料药制备工艺改变导致的

441变更情况

★变更试剂、起始原料的来源，而不变更其

质量

★提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

★变更起始原料、溶剂、试剂及中间体质量

标准

★反应条件变更

★制备路线变更

★其他变更

变更分类及具体要求见原料制备工艺变更讲稿1变更情况

★变更试剂、起始原料的来源，而不变更其

452、基本研究思路

★重点考察变更前后原料药质量是否

一致。

★结合变更分类情况进行相应研究。2、基本研究思路

★重点考察变更前后原料药质量是否

一46原料药质量比较研究主要内容：

杂质研究、物理性质研究。

部分情况下还需考察原料药结构、异构体或类似物的比例、稳定性等。原料药质量比较研究主要内容：

杂质研究、物理性质研473、变更与标准起始原料/溶剂/试剂质量标准或来源变更中间体（非最后一步中间体）的标准变更最后一步中间体/药品品质变化？药品质量控制体系质量标准修订？3、变更与标准起始原料/溶剂/试剂质量标准或来源变更中间体最48例1

某原料改变了起始原料供应商，原料质量标准相应有所变化，含量限度由原98﹪-102﹪下降至90％～102％。

研究工作？例1

某原料改变了起始原料供应商，原料质量标准相49例2

某原料药改变了制备工艺，由甲苯代替苯，并申请删除质量标准中苯检查项。

研究工作？例2

某原料药改变了制备工艺，由甲苯代替苯，并申请删50工艺条件变更、制备路线变更最后一步中间体标准变更等药品结构、杂质、溶剂残留、物理性质是否变化？质量标准修订？工艺条件变更、药品结构、质量标准51例3

某原料药水解工艺条件原为

20-30℃，现改为40-45℃，缩短

了反应时间。

研究工作？例3

某原料药水解工艺条件原为

20-30℃，现52例4

某原料药改变了精制工艺，改善了样品性状（颜色）。

研究工作？例4

某原料药改变了精制工艺，改善了样品性状（颜色53例5

某原料药原为六步反应，现从市场上购得最后一步中间体直接制备。

研究工作？例5

某原料药原为六步反应，现从市场上购得最后一步54（三）制剂工艺改变导致的标准变更

及研究思路

变更主要内容

1、变更生产设备

2、变更生产工艺条件

3、变更药品生产过程质量控制方法及限度

4、关联变更

（三）制剂工艺改变导致的标准变更

及55制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

基本要求

变更制剂工艺不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

基本要求

变更56基本研究思路

结合变更分类情况进行相应研究。

II类变更证明变更对产品品质不产生影响。

III类变更证明变更对产品品质不产生负面影响。

变更分类及具体要求见制剂处方制备工艺变更研究思路讲稿基本研究思路

结合变更分类情况进行相应研究。

57药品质量、有效性、稳定性？制剂工艺条件变更质量标准修订？药品制剂质量58例1

某制剂改变了其外形。

研究工作

溶出/释放度标准修订例1

某制剂改变了其外形。

研究59例2

某口服固体制剂由原干法制粒改为湿法制粒。

研究工作有关物质、溶出/释放度、稳定性等标准修订（修订杂质检查方法）例2

某口服固体制剂由原干法制粒改为湿法制粒。

60例3

某乳剂为降低工艺对主药稳定性的影响改变了原料药加料次序。

研究工作乳粒粒径、稳定性、有关物质等标准修订例3

某乳剂为降低工艺对主药稳定性的影响改变了原料药61（四）制剂处方改变导致的标准变更

及研究思路

基本要求

变更制剂处方不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。（四）制剂处方改变导致的标准变更

62基本研究思路

同制剂工艺变更研究思路

变更分类及具体要求见制剂处方制备工艺变更研究思路讲稿基本研究思路

同制剂工艺变更研究思路

变更分63例1某药物为改善外观，增加着色剂。

研究工作：

着色剂安全性、着色剂对本品质量控制、溶出、稳定性影响等。

结果：标准中溶出度检查方法由UV法→HPLC法例1某药物为改善外观，增加着色剂。

研究工作：

64例2某注射剂原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L－精氨酸和甘露醇。

研究工作：

处方、工艺、新辅料对本品质量控制、稳定性影响等。

结果：修订质量标准杂质检查方法。例2某注射剂原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L－精氨65例3某口服缓释制剂变更释药控释性

辅料。

研究工作：

处方、工艺、质量研究、稳定性等。

结果：修订质量标准释放度限度。例3某口服缓释制剂变更释药控释性

辅料。

研66（五）规格改变导致的标准变更及

研究思路

基本要求

变更制剂规格不应对药物质量、安全性、有效性产生影响。（五）规格改变导致的标准变更及

研67规格改变可能会导致原质量标准检测方法的适用性。

例1

某药品增加规格制剂拟仍使用原注册标准。规格改变可能会导致原质量标准检测方法的适用性。

例68例2某原料药制剂项下原为XXX片剂，现拟增加XXX注射液。

研究工作：有关物质、含量、溶液澄清度与颜色、重金属等。

标准修订：严格有关物质/溶液澄清度颜色/重金属限度、提高含量要求。例2某原料药制剂项下原为XXX片剂，现拟增加XXX注射液69例3某注射级别原料药拟增加无菌分装制剂。

研究工作：热原或细菌内毒素、无菌检查。

标准修订：增订细菌内毒素、无菌检查项。例3某注射级别原料药拟增加无菌分装制剂。

研究工70小结

●标准变更不能降低对药品质量的控制

●进行样品分析研究，提供支持性资料

●关联变更按照最严格要求研究。小结

●标准变更不能降低对药品71五、小结

◆药品的质量控制分为源头控制、过程控制和

终点控制，质量标准为终点控制的一部分。

◆药品质量研究是药学研究包括质量标准的基

础，质量标准是整个药物研发过程的高度总

结。

◆质量标准的变更需要相应的质量研究的支持。五、小结

◆药品的质量控制72质量标准变更≠对药品质量控制性降低

提倡加强对药品质量控制标准的变更质量标准变更≠对药品质量控制性降低

提倡加强对药品质量控制73如果可通过其他科学、合理的研究工作所得到的结论亦能支持标准变更的结果对其已上市化学药品的质量、安全性、有效性不产生负面影响，可以不必完全按照本讲研究思路的要求进行变更研究。如果可通过其他科学、合理的研究工作所得到的结论亦能支74质量标准的变更研究思路主讲人：李志万讲习组成员：陈海峰、张宁

药品审评中心2006年11月质量标准的变更研究思路主讲人：李志万75一、前言

二、标准变更原因及基本要求

三、单纯性质量标准变更及研究思路

四、其它变更引起的标准变更及研究思路

五、小结质量标准的变更研究思路一、前言

二、标准变更原因及基本要求

三、单纯性质量标准变更76一、前言

1、药品质量控制体系

2、质量标准在药品质量控制体系中

的作用一、前言

1、药品质量控制体系

2、质771药品质量控制体系药品质量控制体系源头质量控制（起始原料、试剂质量控制）过程质量控制（GMP、SOP）终点控制（质量标准等）1药品质量控制体系药品质量源头质量控制过程质量控制终点控78本文所涉及的质量标准

药品注册标准，包括质量标准附件

不包括临床研究用质量标准等其它标准本文所涉及的质量标准

药品注册标准，包括质量792质量标准作用

※是保证产品质量的重要组成部分

※是检验药品质量合格与否的依据

※质量研究的高度总结

※提供质量研究的基本信息2质量标准作用

※是保证产品质量的重要组80二、标准变更原因及基本要求

（1）质量标准变更原因

（2）质量标准变更的基本要求二、标准变更原因及基本要求

（1）质量标准变更原因

（81质量标准变更原因1新的认识2产品数据的积累3原料、工艺或辅料变更4标准提高5不同国家\地区标准的统一要求6相关法定要求发生变化质量标准变更原因1新的认识821新的认识

随着药品使用范围的扩大以及人们对药物研究、认识的加深等，为更好的表征药品的安全、有效，标准中部分项目、限度需要调整。

例：盐酸二甲双胍之已知杂质双氰胺1新的认识

随着药品使用范围的扩大以及人们对药物83随着产品质量数据的积累、以及生产工艺的放大、稳定和成熟，标准中部分项目、限度也可能需要调整。

例：某注射液原批准注册标准中性状为无色的澄明液体，现根据规模化生产后产品实际情况拟改为无色至几乎无色的澄明液体。2数据的积累随着产品质量数据的积累、以及生产工艺的放大、稳定和成84因生产的需要，原料、工艺或辅料有时有所变更，这些变更将会导致样品中杂质种类、含量变动，辅料变更还可能影响到检查方法的适用性，此时也需要对检查方法和质量标准进行变更。

例：某产品原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L-精氨酸和甘露醇。3原料、工艺或辅料变更因生产的需要，原料、工艺或辅料有时有所变更，这些变更85

4、标准提高

原标准检测项目不完善，检测方法落后，应进行标准的提高（变更）工作，以保持标准的先进性以及对产品质量控制的全面性；部分标准存在错误。

例某注射粉针原料稳定性差，但无有关物质检查项。

例部分生化制剂标准中含量检测方法的专属性，无相应的活性检测等。4、标准提高

原标准检测项目不完善，检测方法落后865不同国家/地区标准的统一要求

某些国际大型制药企业产品在多国上市，为保持产品质量一致性，方便管理，需要对注册标准进行变更。

例，某公司口服制剂因欧洲管理部门对该类制剂要求有更新，该公司向SFDA提出对进口我国进标准进行相应变更的申请。5不同国家/地区标准的统一要求

某些国际大型876相关法定要求发生变化

例2005版药典修订了糖浆剂糖用量，同时对微生物进行控制。

例细菌内毒素判定标准由“不得过….”修订为“应小于….”6相关法定要求发生变化

例2005版药典修订88

（二）质量标准变更基本要求总体要求：标准化变更不应降低对药品质量保证，除非有相关研究结果支持变更后所导致的质量变动（降低）在可接受范围内。（二）质量标准变更基本要求891、相应的物质、技术支持

2、针对性的研究、综合分析、评估变更

对药品质量、安全性、有效性的影响

3、研究用样品

4、申请人是标准变更研究和评估工作的

主体1、相应的物质、技术支持

2、针对性的研究、综合分析、评估90三、单纯性质量标准变更情况

及研究思路

（一）质量标准变更分类

（二）Ⅱ类质量标准变更研究思路

（三）Ⅲ类质量标准变更研究思路三、单纯性质量标准变更情况

及研究思91质量标准变更的内容

项目变更、限度变更、方法变更、有效期变更、规格变更、包材变更、贮藏变更、处方变更等质量标准变更的内容

项目变更、限92（一）单纯的质量标准变更分类

Ⅱ类变更

加强样品质量控制的标准变更

质量标准的其他变更

Ⅲ类变更

放宽标准的变更

检查方法的变更（一）单纯的质量标准变更分类

Ⅱ类变更

加强93（二）质量标准化Ⅱ类变更

－加强药品质量控制的标准变更

1、严格限度

2、增加检查项目和限度

3、改变药品性状

4、改变鉴别方法（二）质量标准化Ⅱ类变更

－加强药品质量控制的标准变更

941、严格限度

例根据多批次生产验证，提高标准中对水分、有关物质等指标的要求。

注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则。1、严格限度

例根据多批次生产验证，提高标准中对水952、增加检查项目和限度

研究工作需重点是对新方法进行验证

限度的制定基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则2、增加检查项目和限度

研究工作需重点是对新方法进行963、性状变更

原料药或药品自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或药品描述更加科学和准确。

此类变更通常不需要进行研究验证工作。

对于因处方、制备工艺等变更引起的药品颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴3、性状变更

原料药或药品自身没有发生任何变化，性974、鉴别方法变更

由专属性较差的方法变更为专属性较好的方法。

在原有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法。

研究工作重点：对变更后鉴别方法的专属性进行验证。4、鉴别方法变更

由专属性较差的方法变更为专98质量标准II类变更

－其他变更

1、随国外药典或企业标准版本的更新

或增补而引起的标准变更。

2、变更现有鉴别方法，其专属性维持不变。质量标准II类变更

991随国外药典或企业标准版本的

更新或增补而引起的标准变更

研究工作点：考察更新后药典版本对原料药或药品的适用性1随国外药典或企业标准版本的

更新或增补而引起的标准变1002变更现有鉴别方法，其专属性维持

不变。

例TLCHPLC

研究工作需要重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证。2变更现有鉴别方法，其专属性维持

不变。

101（三）质量标准III类变更

1、放宽原料药或药品控制限度。

2、变更原料药或药品标准中有关物质、溶出

度、释放度、含有测定等检验方法。

此类变更一般认为可能对药品质量、安全

性、有效性产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证。（三）质量标准III类变更

1、放宽原料药1021、放宽限度

前提：非工艺、处方等改变所致

新限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致

提供详实依据说明放宽质量标准中限度后不会导致药品质量可控性降低。1、放宽限度

前提：非工艺、处方等改变所致

103例1某药品申请将原标准中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.0﹪，此时需提供相关资料说明：

★限度放宽原因

★说明限度放宽对药品的安全性、稳定

性、有效性有无影响。

★对其制剂有无影响。例1某药品申请将原标准中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.104例2某药品申请将原标准中有关物质限度由1.0﹪增大至1.5﹪，此时需说明：

★限度放宽原因。

★杂质定性、定量资料、安全性资料。

★限度放宽对药品的安全性、稳定性

有无影响。例2某药品申请将原标准中有关物质限度由1.0﹪增大至1.5105放宽原料或药品控制限度

因检测方法灵敏度提高所导致的限度（放宽）变更，可通过不同方法对一定数量批次产品的对比研究，拟定合理的限度。放宽原料或药品控制限度

因检测方法灵敏度提高所导致1062、删除质量标准中项目

前提：非工艺、处方等变更所致。

研究工作：提供详实依据说明删除质量标准中项目后不会导致药品质量可控性降低。2、删除质量标准中项目

前提：非工艺、处方等变更107例某企业依据某原料药试生产两年来的数据积累，认为药品性质稳定，在标准确定的贮藏条件和包装情况下，某已知杂质基本未检出，现提出申请要求删除标准中某已知杂质检查项。

补充申请对杂质产生机理进行了分析，提供了杂质检查方法学验证资料、后续稳定性考察结果、多批样品检测报告。例某企业依据某原料药试生产两年来的数据积累，认为1083、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、分量等检验方法

原料药或药品标准中的检验方法变更对药品质量也可能产生重要影响。

研究工作

说明变更必要性

提供详细的验证资料3、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、分量等检验方法

109检查方法的变更

§方法的选择注意事项：

科学性、可行性和实用性的统一。

标准中不同项目、方法的互补性与对比性。

§方法选择依据：

理论依据文献依据试验依据

提倡采用具有更高灵敏度、更高专属性、更快捷的新分析方法。检查方法的变更

§方法的选择注意事项：

科学性、可行性110例1

溶出/释放度检查装置的变更

药品的溶出度/释放度测量方法的变更

溶出度/释放度限度变更例1

溶出/释放度检查装置的变更

药品的溶111例2

杂质检查方法的变更

进行不同方法对同批样品的杂质种类、相对应杂质含量、杂质总量对比研究。

对于有毒杂质，更应关注新方法的专属性和灵敏度。例2

杂质检查方法的变更

进行不同方法对同批112标准变更不能降低对药品质量的控制性。

进行详细分析研究，提供支持性资料。

提倡加强对药品质量控制的标准变更。标准变更不能降低对药品质量的控制性。

进行详细分析研究，提113四、其他变更所导致的质量标准

变更研究思路

（一）关联变更

（二）原料药制备工艺改变导致的标准变更及研

究思路

（三）制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

（四）制剂处方改变导致的标准变更及研究思路

（五）规格改变导致的标准变更及研究思路

四、其他变更所导致的质量标准

114其他变更所导致的质量标准变更研究思路基本要求变更不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。其他变更所导致的质量标准变更研究思路基本要求变更不应对药物115（一）关联变更1定义2研究思路本文仅对于与质量标准变更有关的关联变更进行讲述。（一）关联变更1定义本文仅对于与116关联变更按照最严格要求进行研究

I＋III＝III

II＋III＝III关联变更按照最严格要求进行研究

I＋III＝III

I117（二）原料药制备工艺改变导致的

标准变更及研究思路

1、变更情况

2、基本研究思路

3、变更与质量标准（二）原料药制备工艺改变导致的

1181变更情况

★变更试剂、起始原料的来源，而不变更其

质量

★提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

★变更起始原料、溶剂、试剂及中间体质量

标准

★反应条件变更

★制备路线变更

★其他变更

变更分类及具体要求见原料制备工艺变更讲稿1变更情况

★变更试剂、起始原料的来源，而不变更其

1192、基本研究思路

★重点考察变更前后原料药质量是否

一致。

★结合变更分类情况进行相应研究。2、基本研究思路

★重点考察变更前后原料药质量是否

一120原料药质量比较研究主要内容：

杂质研究、物理性质研究。

部分情况下还需考察原料药结构、异构体或类似物的比例、稳定性等。原料药质量比较研究主要内容：

杂质研究、物理性质研1213、变更与标准起始原料/溶剂/试剂质量标准或来源变更中间体（非最后一步中间体）的标准变更最后一步中间体/药品品质变化？药品质量控制体系质量标准修订？3、变更与标准起始原料/溶剂/试剂质量标准或来源变更中间体最122例1

某原料改变了起始原料供应商，原料质量标准相应有所变化，含量限度由原98﹪-102﹪下降至90％～102％。

研究工作？例1

某原料改变了起始原料供应商，原料质量标准相123例2

某原料药改变了制备工艺，由甲苯代替苯，并申请删除质量标准中苯检查项。

研究工作？例2

某原料药改变了制备工艺，由甲苯代替苯，并申请删124工艺条件变更、制备路线变更最后一步中间体标准变更等药品结构、杂质、溶剂残留、物理性质是否变化？质量标准修订？工艺条件变更、药品结构、质量标准125例3

某原料药水解工艺条件原为

20-30℃，现改为40-45℃，缩短

了反应时间。

研究工作？例3

某原料药水解工艺条件原为

20-30℃，现126例4

某原料药改变了精制工艺，改善了样品性状（颜色）。

研究工作？例4

某原料药改变了精制工艺，改善了样品性状（颜色127例5

某原料药原为六步反应，现从市场上购得最后一步中间体直接制备。

研究工作？例5

某原料药原为六步反应，现从市场上购得最后一步128（三）制剂工艺改变导致的标准变更

及研究思路

变更主要内容

1、变更生产设备

2、变更生产工艺条件

3、变更药品生产过程质量控制方法及限度

4、关联变更

（三）制剂工艺改变导致的标准变更

及129制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

基本要求

变更制剂工艺不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路

基本要求

变更130基本研究思路

结合变更分类情况进行相应研究。

II类变更证明变更对产品品质不产生影响。

III类变更证明变更对产品品质不产生负面影响。

变更分类及具体要求见制剂处方制备工艺变更研究思路讲稿基本研究思路

结合变更分类情况进行相应研究。

131药品质量、有效性、稳定性？制剂工艺条件变更质量标准修订？药品制剂质量132例1

某制剂改变了其外形。

研究工作

溶出/释放度标准修订例1

某制