质量控制与质量保证课件

质量控制与质量保证

2010版GMP质量控制与质量保证条款217～277条1质量控制与质量保证2010版GMP质量控制与质量保证条款1实验室管理的主要内容

质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。

实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。

一、质量控制实验室管理2实验室管理的主要内容质量控制涵盖药品生实验室管理的主要内容取样留样稳定性考察试剂及试液的管理标准品及对照品的管理仪器的确认、校准与维护分析方法的验证及确认OOS调查原始数据的管理检验一、质量控制实验室管理3实验室管理的主要内容取样仪器的确认、校准与维护一、质量控制实一、质量控制实验室管理

人员足够数量的检验人员足够资质和经验的质量控制负责人检验人员具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。硬件设备应当与产品性质和生产规模相适应。配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。4一、质量控制实验室管理人员4一、质量控制实验室管理

软件质量控制实验室应当至少有下列详细文件1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。5一、质量控制实验室管理软件5关注点——取样

取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。取样流程制定取样方案→取样→标识→记录↓异常情况处理一、质量控制实验室管理6关注点——取样取样是质控过程中重要的一环。如一、质量控制实验室管理取样要求

（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）按照经批准的操作规程取样：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）取样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。7一、质量控制实验室管理取样要求7一、质量控制实验室管理取样操作规程

1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。8一、质量控制实验室管理取样操作规程8一、质量控制实验室管理留样库室温区：15～25℃阴凉区：8～15℃冷区：2～8℃，深度冷冻：﹤－15℃样品接收编码、批号、名称、数量、库位号、接收日期、签名法定留样保存期原料：保存期=原料有效期+由其所制最后一批成品的有效期印刷包装材料：保存期=成品有效期加一年。成品：保存期=成品有效期加一年。关注点——留样9一、质量控制实验室管理留样库关注点——留样9原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装数量：成品--全检样品量的两倍；物料--应至少足够进行鉴别检验贮存条件：成品—注册批准条件，效期后1年；物料—规定条件使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准记录：有记录；至少每年一次目检

一、质量控制实验室管理10原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟一、质量控制实验室管理成品留样要求1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；11一、质量控制实验室管理成品留样要求11一、质量控制实验室管理物料留样要求1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。12一、质量控制实验室管理物料留样要求12如何进行实验室检查

一条主线——检验流程正确的结果来自于正确的人、正确的地点、正确的方法从熟悉的地方入手，发现问题，深入调查一、质量控制实验室管理13如何进行实验室检查

一条主线——检验流程一、质量控制实验室管检验流程中的几个步骤取样——样品的代表性样品接收测试准备样品测试数据审核、评估和报告分析后样品处置一、质量控制实验室管理14检验流程中的几个步骤取样——样品的代表性一、质量控制实验室管一、质量控制实验室管理检验记录内容品名、规格、批号、批量来源、检验依据取样日期、报告日期检验项目、称量、测定数据、计算、判定检验人、复核人。15一、质量控制实验室管理检验记录内容15一、质量控制实验室管理检验记录内容

（详细）1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.复核人员的签名和日期。

16一、质量控制实验室管理检验记录内容（详细）16

成品检验报告单品名请验部门批号化验日期检验依据报告日期检验项目及结果：结论复核人检验人17成品检验报告单品名请验部门批号化验日期检一、质量控制实验室管理检验结果超标（OOS)定义检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。超标原因实验室偏差；是与制造过程无关的偏差(如车间或OA取样人员的差错)；与制造过程有关的偏差。18一、质量控制实验室管理检验结果超标（OOS)定义18一、质量控制实验室管理OOS调查原则检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量标准），不能随意丢弃。一旦出现OOS结果，必须进行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。OOS调查应规定时限要求。OOS调查流程

实验室调查确认OOS结果是否源于检验过程出现的偏差全面调查确认OOS结果产生的根本原因，采取相应的纠正预防措施19一、质量控制实验室管理OOS调查原则19一、质量控制实验室管理检验结果超标情况处理实验室阶段的调查由实验室主任写出检测超标实验室调查报告并送评价人员制造过程的偏差由评价人员调查并出具报告。调查结论涉及批产品合格与否时，应由质量保证部经理审核批准。20一、质量控制实验室管理检验结果超标情况处理20实例某一产品HPLC法测定含量，标准为90.0-110%。

含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验99.18符合规定99.50符合规定99.30符合规定99.15符合规定99.33符合规定99.10符合规定均值99.26符合规定21实例含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。基于上述调查，QC以重新检验结果做为报告结果。以上做法是否存在问题？22OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样一、质量控制实验室管理标准品或对照品的管理要求标准品或对照品应当按照规定贮存和使用标准品或对照品应当有适当的标识内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。自制工作标准品或对照品建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。23一、质量控制实验室管理标准品或对照品的管理要求23二、物料和产品放行

物料和产品的放行基本要求在批准放行前，应当对每批物料和产品进行质量评价，保证其应当符合注册和本规范要求，其质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。24二、物料和产品放行物料和产品的放行基本要求24二、物料和产品放行物料放行物料的质量评价内容生产商的检验报告物料包装完整性和密封性的检查情况检验结果物料的质量评价，明确的结论批准放行、不合格或其他决定；指定人员签名批准放行。25二、物料和产品放行物料放行25二、物料和产品放行产品放行批检验记录批生产记录批包装记录药品的质量评价应有明确的结论：批准放行、不合格或其他决定质量授权人负责签字后放行疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。26二、物料和产品放行产品放行26三、持续稳定性考察持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。27三、持续稳定性考察持续稳定性考察的目的27三、持续稳定性考察持续稳定性考察对象主要针对市售包装药品持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期

考察批次数和检验频次能够获得足够的数据，以供趋势分析；每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。贮存条件与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件；

28三、持续稳定性考察持续稳定性考察对象28三、持续稳定性考察产品稳定性考察方法影响因素实验加速试验产品在温度、光线的影响下随时间变化的规律；长期稳定性试验0、3、6、9、12、18、24、36月。试验条件：三批、市售包装、温度25±2℃、相对湿度60%±10%29三、持续稳定性考察产品稳定性考察方法29三、持续稳定性考察稳定性考察方案每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；检验方法依据；合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间（测试时间点）；贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。30三、持续稳定性考察稳定性考察方案30四、变更控制变更为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。为什么要注意变更?变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性。变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。31四、变更控制变更31四、变更控制

根据对产品质量的潜在影响变更分类主要变更改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。次要变更文件变更、关键控制点变更等。32四、变更控制根据对产品质量的潜在影响变更分类32变更分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。企业必须按照法规要求报药监部门批准。二类中度需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业须根据《药品注册办法》和其他相关要求，报药监部门备案。一类次要对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。3333变更分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有

四、变更控制

变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可利用性陈旧过时CAPA(纠正与预防措施）变更的原因34

四、变更控制

变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可四、变更控制变更控制的质量风险管理质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。35四、变更控制变更控制的质量风险管理35变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？

批准变更请求

确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。36变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变四、变更控制

与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。质量管理部门要保存所有变更的文件和记录。37四、变更控制与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评五、偏差处理偏差——与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理——对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。应有正式的偏差报告、调查和批准程序。偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。38五、偏差处理偏差38五、偏差处理偏差处理的原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。3939五、偏差处理偏差处理的原则3939五、偏差处理偏差的分类1根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差A.实验室偏差——任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。4040五、偏差处理偏差的分类14040B.非实验室偏差——在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。其又可分为：——非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。——生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。41414141偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类42次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查，查明原因采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施42偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类42次要偏差细小

当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告

1）IPC试验失败11）纯化水供水系统2）IPC设备异常12）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常13）在生产/包装区域发现昆虫4）功能测试失败14）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和/或产率结果超标15）超出时限的维护6）配方错误16）一批内设备连续停止超过3小时

7）操作失误17）一批内设备同一故障停止超过3次8）生产环境异常18）其他重大事件和结果9）缺少生产记录文件10）超标结果已经确认4343当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告1）IPC六、纠正措施和预防措施非常重要的定义纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。4444六、纠正措施和预防措施非常重要的定义4444六、纠正措施和预防措施一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证（目的）：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的发现项提高一次合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险4545六、纠正措施和预防措施一个系统的、标准的、有效的CAPA可以六、纠正措施和预防措施

企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。

46六、纠正措施和预防措施企业应当建立纠正措施和预防措施系统，纠正和预防的来源4747纠正和预防的来源4747六、纠正措施和预防措施

纠正和预防措施的操作规程内容对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。48六、纠正措施和预防措施纠正和预防措施的操作规程内容48七、产品质量回顾分析

产品质量回顾是对产品生产过程的原辅料、关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、偏差及变更、产品稳定性情况、管理及变更等情况进行阶段性的回顾总结。便于质量的风险控制、质量的改进和提升，产品质量回顾是非常好的质量管理方法。确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

49七、产品质量回顾分析产品质量回顾是对产品生产过程的原辅料、七、产品质量回顾分析

产品质量回顾分析的要求频率每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析。可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析须有报告。对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

50七、产品质量回顾分析产品质量回顾分析的要求50七、产品质量回顾分析强制回顾分析情形1.产品所用原辅料变更，尤其是来自新供应商的原辅料；2.对关键中间控制点及成品的检验结果；3.所有不符合质量标准的批次及其调查；4.所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；5.生产工艺或检验方法等的所有变更；6.已批准或备案的药品注册所有变更；7.对稳定性考察的结果及任何不良趋势；8.所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；9.与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；11.相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；51七、产品质量回顾分析强制回顾分析情形51起始材料中间材料原液成品稳定性数据对工艺参数、分析结果等的汇总分析产品质量方面的总结年度产品回顾分析趋势分析的定义环境、水监测结果原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总52起始材料中间材料原液成品稳定性数据对工艺参数、分析结果等的汇趋势分析图表

平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用采取行动调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品不合格产品53趋势分析图表

平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-警戒限度系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

54警戒限度54趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。55趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未八、供应商的评估和批准

质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计。56八、供应商的评估和批准质量管理部门应对所有生产用物料的供应九、投诉和不良反应报告投诉系指用户或其他人员通过口头或书面方式所报告的制药企业所售药品可能的或事实上的质量缺陷或药物不良反应。药品不良反应(ADR)是指在药品的正常用法用量情况下，人体出现的由用药引起的意外或有害的反应，或药品应用于人体后所出现的使用目的之外的对人体不利的作用的总称。57九、投诉和不良反应报告投诉57九、投诉和不良反应报告应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。关注有无因产品质量问题造成的不良反应。58九、投诉和不良反应报告应当建立药品不良反应报告和监测管理制度九、投诉和不良反应报告投诉1.是否有处理投诉的SOP?2、投诉调查记录的内容是否包括：产品名称活性成分名称规格，剂型批号投诉人姓名和投诉性质记录，留样调查，其它批产品调查，相关人员谈话调查结果：“合理的”或“不合理的”如果是“合理”的，预防再次发生的措施投诉结案3、检查前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品？如果是，是否采取了适当的纠正行动？4、严重的质量问题是否及时报告政府主管部门？59九、投诉和不良反应报告投诉59九、投诉和不良反应报告案例磺胺酏剂药害事件；反应停药害事件；甘汞(氯化亚汞)制剂药害事件；银制剂药害事件；氨基比林药害事件；减肥药二硝基酚药害事件；孕激素药害事件；三苯乙醇药害事件；二碘二乙基锡药害事件；己烯雌酚药害事件；氯碘喹啉药害事件；非那西丁药害事件。60九、投诉和不良反应报告案例60十、药品不良反应药品不良反应报告范围新药监测期内所有不良反应新药监测期已满的新的和严重不良反应不良反应监测机构质量管理部门不良反应报告的程序和要求用户投诉→质量部门→登记→调查→投诉分类→调查→上报。不良反应病例：15个工作日报省级药监部门新药监测期内药品每年汇总报告一次新药监测期满，首次批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告1次。61十、药品不良反应药品不良反应报告范围61九、投诉和不良反应报告药品不良反应报告和监测1983年我国就计划建立药品不良反应监测中心报告制度;1987年成立“卫生部药品不良反应监测中心组”;1988～1990年先后在5省市的14个医院进行两批试点，收到不良反应报告1300份;1989年成立了卫生部药品不良反应监测中心;1992年起分期分批建立正式的报告制度。1998年，建立了国家药品不良反应监测中心。2001年修订的《药品管理法》规定，国家实行药品不良反应报告制度。2004年，国家食品药品监督管理局发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》。根据管理办法的要求，目前设有药物不良反应专家咨询委员会、国家药品不良反应监测中心中心及省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心中心，在全国形成药品不良反应的监测体系。62九、投诉和不良反应报告药品不良反应报告和监测62九、投诉和不良反应报告药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专(兼)职人员负责，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应于发现之日起15日内报告。死亡病例须及时报告。国家食品药品监督管理局根据分析评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。

63九、投诉和不良反应报告药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要点实验室管理基本要求留样管理检验记录内容成品留样要求稳定性考察方法及目的检验结果超标情况处理产品的放行基本要求偏差分类及处理产品质量回顾分析的要求投诉的分类药品不良反应(ADR)64要点实验室管理基本要求64质量控制与质量保证

2010版GMP质量控制与质量保证条款217～277条65质量控制与质量保证2010版GMP质量控制与质量保证条款1实验室管理的主要内容

质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。

实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。

一、质量控制实验室管理66实验室管理的主要内容质量控制涵盖药品生实验室管理的主要内容取样留样稳定性考察试剂及试液的管理标准品及对照品的管理仪器的确认、校准与维护分析方法的验证及确认OOS调查原始数据的管理检验一、质量控制实验室管理67实验室管理的主要内容取样仪器的确认、校准与维护一、质量控制实一、质量控制实验室管理

人员足够数量的检验人员足够资质和经验的质量控制负责人检验人员具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。硬件设备应当与产品性质和生产规模相适应。配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。68一、质量控制实验室管理人员4一、质量控制实验室管理

软件质量控制实验室应当至少有下列详细文件1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。69一、质量控制实验室管理软件5关注点——取样

取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。取样流程制定取样方案→取样→标识→记录↓异常情况处理一、质量控制实验室管理70关注点——取样取样是质控过程中重要的一环。如一、质量控制实验室管理取样要求

（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）按照经批准的操作规程取样：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）取样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。71一、质量控制实验室管理取样要求7一、质量控制实验室管理取样操作规程

1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。72一、质量控制实验室管理取样操作规程8一、质量控制实验室管理留样库室温区：15～25℃阴凉区：8～15℃冷区：2～8℃，深度冷冻：﹤－15℃样品接收编码、批号、名称、数量、库位号、接收日期、签名法定留样保存期原料：保存期=原料有效期+由其所制最后一批成品的有效期印刷包装材料：保存期=成品有效期加一年。成品：保存期=成品有效期加一年。关注点——留样73一、质量控制实验室管理留样库关注点——留样9原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装数量：成品--全检样品量的两倍；物料--应至少足够进行鉴别检验贮存条件：成品—注册批准条件，效期后1年；物料—规定条件使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准记录：有记录；至少每年一次目检

一、质量控制实验室管理74原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟一、质量控制实验室管理成品留样要求1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；75一、质量控制实验室管理成品留样要求11一、质量控制实验室管理物料留样要求1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。76一、质量控制实验室管理物料留样要求12如何进行实验室检查

一条主线——检验流程正确的结果来自于正确的人、正确的地点、正确的方法从熟悉的地方入手，发现问题，深入调查一、质量控制实验室管理77如何进行实验室检查

一条主线——检验流程一、质量控制实验室管检验流程中的几个步骤取样——样品的代表性样品接收测试准备样品测试数据审核、评估和报告分析后样品处置一、质量控制实验室管理78检验流程中的几个步骤取样——样品的代表性一、质量控制实验室管一、质量控制实验室管理检验记录内容品名、规格、批号、批量来源、检验依据取样日期、报告日期检验项目、称量、测定数据、计算、判定检验人、复核人。79一、质量控制实验室管理检验记录内容15一、质量控制实验室管理检验记录内容

（详细）1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.复核人员的签名和日期。

80一、质量控制实验室管理检验记录内容（详细）16

成品检验报告单品名请验部门批号化验日期检验依据报告日期检验项目及结果：结论复核人检验人81成品检验报告单品名请验部门批号化验日期检一、质量控制实验室管理检验结果超标（OOS)定义检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。超标原因实验室偏差；是与制造过程无关的偏差(如车间或OA取样人员的差错)；与制造过程有关的偏差。82一、质量控制实验室管理检验结果超标（OOS)定义18一、质量控制实验室管理OOS调查原则检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量标准），不能随意丢弃。一旦出现OOS结果，必须进行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。OOS调查应规定时限要求。OOS调查流程

实验室调查确认OOS结果是否源于检验过程出现的偏差全面调查确认OOS结果产生的根本原因，采取相应的纠正预防措施83一、质量控制实验室管理OOS调查原则19一、质量控制实验室管理检验结果超标情况处理实验室阶段的调查由实验室主任写出检测超标实验室调查报告并送评价人员制造过程的偏差由评价人员调查并出具报告。调查结论涉及批产品合格与否时，应由质量保证部经理审核批准。84一、质量控制实验室管理检验结果超标情况处理20实例某一产品HPLC法测定含量，标准为90.0-110%。

含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验99.18符合规定99.50符合规定99.30符合规定99.15符合规定99.33符合规定99.10符合规定均值99.26符合规定85实例含量检验数据（%）结论首次检验89.5不符合规定重新检验OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。基于上述调查，QC以重新检验结果做为报告结果。以上做法是否存在问题？86OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样一、质量控制实验室管理标准品或对照品的管理要求标准品或对照品应当按照规定贮存和使用标准品或对照品应当有适当的标识内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。自制工作标准品或对照品建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。87一、质量控制实验室管理标准品或对照品的管理要求23二、物料和产品放行

物料和产品的放行基本要求在批准放行前，应当对每批物料和产品进行质量评价，保证其应当符合注册和本规范要求，其质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。88二、物料和产品放行物料和产品的放行基本要求24二、物料和产品放行物料放行物料的质量评价内容生产商的检验报告物料包装完整性和密封性的检查情况检验结果物料的质量评价，明确的结论批准放行、不合格或其他决定；指定人员签名批准放行。89二、物料和产品放行物料放行25二、物料和产品放行产品放行批检验记录批生产记录批包装记录药品的质量评价应有明确的结论：批准放行、不合格或其他决定质量授权人负责签字后放行疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。90二、物料和产品放行产品放行26三、持续稳定性考察持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。91三、持续稳定性考察持续稳定性考察的目的27三、持续稳定性考察持续稳定性考察对象主要针对市售包装药品持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期

考察批次数和检验频次能够获得足够的数据，以供趋势分析；每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。贮存条件与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件；

92三、持续稳定性考察持续稳定性考察对象28三、持续稳定性考察产品稳定性考察方法影响因素实验加速试验产品在温度、光线的影响下随时间变化的规律；长期稳定性试验0、3、6、9、12、18、24、36月。试验条件：三批、市售包装、温度25±2℃、相对湿度60%±10%93三、持续稳定性考察产品稳定性考察方法29三、持续稳定性考察稳定性考察方案每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；检验方法依据；合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间（测试时间点）；贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。94三、持续稳定性考察稳定性考察方案30四、变更控制变更为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。为什么要注意变更?变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性。变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。95四、变更控制变更31四、变更控制

根据对产品质量的潜在影响变更分类主要变更改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。次要变更文件变更、关键控制点变更等。96四、变更控制根据对产品质量的潜在影响变更分类32变更分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。企业必须按照法规要求报药监部门批准。二类中度需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业须根据《药品注册办法》和其他相关要求，报药监部门备案。一类次要对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。9797变更分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有

四、变更控制

变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可利用性陈旧过时CAPA(纠正与预防措施）变更的原因98

四、变更控制

变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可四、变更控制变更控制的质量风险管理质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。99四、变更控制变更控制的质量风险管理35变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？

批准变更请求

确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。100变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变四、变更控制

与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。质量管理部门要保存所有变更的文件和记录。101四、变更控制与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评五、偏差处理偏差——与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理——对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。应有正式的偏差报告、调查和批准程序。偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。102五、偏差处理偏差38五、偏差处理偏差处理的原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。103103五、偏差处理偏差处理的原则3939五、偏差处理偏差的分类1根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差A.实验室偏差——任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。104104五、偏差处理偏差的分类14040B.非实验室偏差——在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。其又可分为：——非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。——生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。1051054141偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类106次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查，查明原因采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施106偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类42次要偏差细小

当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告

1）IPC试验失败11）纯化水供水系统2）IPC设备异常12）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常13）在生产/包装区域发现昆虫4）功能测试失败14）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和/或产率结果超标15）超出时限的维护6）配方错误16）一批内设备连续停止超过3小时

7）操作失误17）一批内设备同一故障停止超过3次8）生产环境异常18）其他重大事件和结果9）缺少生产记录文件10）超标结果已经确认107107当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告1）IPC六、纠正措施和预防措施非常重要的定义纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。108108六、纠正措施和预防措施非常重要的定义4444六、纠正措施和预防措施一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证（目的）：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的发现项提高一次合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险109109六、纠正措施和预防措施一个系统的、标准的、有效的CAPA可以六、纠正措施和预防措施

企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。

110六、纠正措施和预防措施企业应当建立纠正措施和预防措施系统，纠正和预防的来源111111纠正和预防的来源4747六、纠正措施和预防措施

纠正和预防措施的操作规程内容对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。112六、纠正措施和预防措施纠正和预防措施的操作规程内容48七、产品质量回顾分析

产品质量回顾是对产品生产过程的原辅料、关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、偏差及变更、产品稳定性情况、管理及变更等情况进行阶段性的回顾总结。便于质量的风险控制、质量的改进和提升，产品质量回顾是非常好的质量管理方法。确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

113七、产品质量回顾分析产品质量回顾是对产品生产过程的原辅料、七、产品质量回顾分析

产品质量回顾分析的要求频率每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析。可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析须有报告。对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

114七、产品质量回顾分析产品质量回顾分析的要求50七、产品质量回顾分析强制回顾分析情形1.产品所用原辅料变更，尤其是来自新供应商的原辅料；2.对关键中间控制点及成品的检验结果；3.所有不符合质量标准的批次及其调查；4.所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；5.生产工艺或检验方法等的所有变更；6.已批准或备案的药品注册所有变更；7.对稳定性考察的结果及任何不良趋势；8.所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；9.与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作