实施GMP现场检查中QC的规范课件

实施GMP现场检查中QC的规范性的检查要点

浙江省药品检验所

李会林实施GMP现场检查中QC的规范性的检查要点

浙江省药品检验所1在进入现场检查之前，应全面了解该与企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目中使用到的相应的仪器、设备、化学试剂、试掖、标准溶液、标准滴定掖、标准品及特殊的实验环境。事先要求企业提供现版有效的企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的国家标准和企业内控标准，从中载要这些信息供现场检查。在进入现场检查之前，应全面了解该与企业产品、中间体、原料药、2基本范围基本范围3药品的质量标准是检验和判断的重要的法定依据

药品质量标准的类型及地位中国药典国家药品监督管理局地升国标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监督管理局药品注册标准国家药品监督管理局药品进口注册标准药品的质量标准是检验和判断的重要的法定依据药品质量标准的类4国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。企业质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一5企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准

为什么必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准：国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。有的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，在内控标准中应给予增定。企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准为什么必须建立6建立企业产品的内控质量标准的技术指导原则

企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。该产品的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而国家标准暂不定入。），企业产品的内控质量标准应予以定入。建立企业产品的内控质量标准的技术指导原则企业产品的内控质量7应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、ＰＨ）。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进入市场后能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，可能会由于与客户及检验机构的测定误差，使得结论在合格与不合格之间产生争议。应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（8建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建立原料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的原料药，以确保主产品的质量可控。企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。根据产品的内控标准及产品的生产工艺（有的工艺中的加热干燥、碾磨、灭菌等会造成主成分在生产过程中的降解）提高原料相应项目的指标以确保主产品的质量可控。建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建9根据产品的内控标准，增加相应的可直接影响产品质量的质量检验项目。如：产品的内控标准，有有关物质检验项，而原料药的国家标准却无有关物质检验项；产品的内控标准有颜色和澄清度的检验项（特别是无菌分装注射用制剂），而原料药的国家标准却无项检验项。用于注射剂等高风险产品的原料药，如果没有针用的原料药和相应的针用标准时，应在原料药的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在重金属、砷盐和有关物质等杂质的指标上提高要求。根据产品的内控标准，增加相应的可直接影响产品质量的质量检验项10建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂的内控质量标准的技术指导原则中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂应建立有定性和定量检验项目的内控标准成品、原料、敷料、中间体和使用的溶剂应按相应的质量标准检验合格后放行使用的回收溶剂建立合理可控的质量标准，合格后放行，以确保合成路线、工艺的恒定，产品的质量的稳定。建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂11建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建立辅料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的辅料药，以确保主产品的质量可控。

既有国家药用辅料标准的又有国家其他行业标准的辅料，应使用符合国家药用辅料标准的。企业标准可以国家药用辅料标准为依据建立辅料药的内控质量标准，其项目和技术指标均不得少于和低于国家辅料药质量标准。对已有国家辅料药质量标准的辅料可根据产品的特点适当调整和增加项目和指标，但要经过有关部门的技术审核。用于注射剂等高风险产品的辅料药（主要为抗氧化、还原剂），如果国家辅料药质量标准没有针用的，应在其的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在原标准的重金属、砷盐的指标上提高要求。建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建12企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等均应制订相应的企业药用辅料标准，送省药检所审核和省局备案后，方可生效。企业可根据产品的给药途径（注射用、口服、外用），对同一种食品添加剂或化工试剂制订出不同的企业药用辅料标准。企业在首次使用或改变供应商时或质量有争议时，应按国家标准并增加企业标准中有别于国家标准的项目进行全检。企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等13企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国家标准为依据自行建立的检验项目和检验方法要有合理可行的方法学验证等研究数据进行佐证企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国14质检、质管实验室（包括各个生产环节的在线检验）的检验环境的符合性实验室的空间与布局是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的检验操作空间在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性（包括人流和物流）质检、质管实验室（包括各个生产环节的在线检验）的检验环境的符15在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而16实验室的安全保障措施易燃易爆的物品的放置空间和环境的符合性现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性。检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性。检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性实验室的安全保障措施17实验室的规范性管理是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示。实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度实验室的规范性管理18质检、质管人员的符合性检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量与频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性：质检、质管人员的符合性检验人员的数量与产品、中间体、原料药、19学历与专业培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关对培训效果和实际检验操作能力的现场考核学历与专业20常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析检验标准的正确理解和操作；对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作检验结果的计算和判断常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解21仪器设备的符合性

辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的符合性是否可正常运转型号及技术指标范围的符合性放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰仪器设备的符合性辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机22直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备（如各类光谱、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、ＰＨ计、水分测定仪、电位滴定仪等）的符合性型号及技术指标范围的符合性（设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性）直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密23类型、指标必须与各个标准中的实验要求相匹配①天平称样量＞１００ｍｇ万分之一称样量＜１００ｍｇ（可放宽至５０ｍｇ）十万分之一②ＨＰＬＣＧＣＵＶ等精密测定仪器的各类检测器、柱子控温设备泵比色皿（不同规格的石英杯）类型、指标必须与各个标准中的实验要求相匹配24③可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉④马富炉烘箱的温度范围离心机的转速及温度的控制恒温水浴锅的精度⑤测定熔点的温度计（０.５℃刻度，校正值的限度）用于含ＦＮＡ样品炽灼残渣的铂金坩埚③可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋25仪器状态：是否可正常运转（合格证）是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识企业质量管理部门应对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性进行审核认定。是否有专人保管仪器状态：26是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。

是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验27企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但校验的项目未含概一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见光分光光度计的吸光度的准确度的校正（重格酸钾法）、红外光分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一28是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP制定正确的ＳＯＰＳＯＰ必须与现场的仪器类型型号相匹配ＳＯＰ必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性ＳＯＰ中应含概仪器的使用注意事项、维护保养及期间核查或日常自校程序是否有使用登记记录和自校或复验、维护保养的记录是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP29用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量入式量筒、微量注射器、比重瓶等）应经有关计量部门或企业内有校验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标识及效期标识。用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量30符合ＧＭＰ要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面：仪器、设备的放置环境防震、防潮、防尘、防高温和防强光防环境污染：①仪器与仪器在实验中的污染如ＧＣ避免与ＨＰＬＣ及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室，符合ＧＭＰ要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几31仪器在实验区域的污染如ＧＣ不能与可能产生大量有机气体的实验区域置同一室水分测定仪避免与可能产生大量水气的实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的实验区置同一室原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。采用正确的仪器维护保养装置和方法如水分测定仪的除进气中的水分的干燥装置仪器在实验区域的污染如ＧＣ不能与可能产生大量有机气体的实32实验人员必须按规定的ＳＯＰ进行操作根据实际实验情况及时更新错误的ＳＯＰ，注意对作废的ＳＯＰ的清场。实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的ＳＯＰ相吻合各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录主要的仪器（主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性：开关机状态、时间、样品、人员最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、载气、选择的溶出度方法）实验人员必须按规定的ＳＯＰ进行操作33企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定34试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状（颜色、澄清度）的符合性瓶签信息的正确性和完整性配置方法的正确性存储装置和环境的正确性、符合性有效期的科学性和合理性有毒有害（剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状（颜色35标准滴定液的标化、配制、储藏、标签和使用除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定外是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法用于配置标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质标准滴定液的标化、配制、储藏、标签和使用36当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95—1.05。当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液37标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值的规定范围应同上标准滴定液的装置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置（这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了）硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和38标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录在瓶签应有的信息是：标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程,准确记录消耗标定和复核标定各分体积和空白液的体积，计算公式，计算结果及相应的RSD。标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录39标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用试剂、试液应注意正确的储藏条件（有的应置于冰箱中保存的，如检查重金属的硫代乙酰胺试液等；有的应进行水封液面的如溴液；有的应避光、阴凉保存；强酸、强氧化液体试剂应有防护、保护措施，如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并应置于试剂架底层）对配制试液的效期的规定要科学合理（有机试液、不稳定的试液，效期应短点，而无机试液可适当长点，在容器密封性能较好的情况下可一年）。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制，不得使用过期的试液。标准试液、试剂试液配制应严格按药典或标准各论规定配置，不得进行任何简化和改变。标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用40标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试液，应采用药典或相应的标准所规定的名称，不得擅自更改。按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂，除此之外，标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准试液、试剂试液标签应正确标注配置时间、有效期。毒剧品的保管和领用：属于毒剧品（包括危险级的易爆品）的试剂、试液必须置于保险箱内，由双人双锁保管，并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录入领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试41应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人员应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急42标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性

标准品、对照品管理的符合性来源性和有效性的符合性存储环境的符合性实物和台帐的符合性实际的数量与日常检验的需求量的符合性标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性标准品、对照品管理43工作对照品管理的符合性瓶签信息的正确性和完整性来源性和有效性的符合性工作对照品管理的符合性44标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限用于药品检验的标准品、对照品应来源于中检所、USP、EP、BP和JP。可在国内的检验机构用于药品的检验和仲裁工作对照品按国家食品药品监督管理局规定，凡目前国家没有建立的，暂由省级药检所标定。可在国内的检验机构用于药品的检验由于标准品价格昂贵，而企业常年检验使用量大，企业可以以中检所、USP、EP、BP和JP的标准品为比对标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录，标化的方法应正确，标准物质可溯源，并有详细的复核及期间核查程序，均应有SOP等文件支持。标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限45企业自行标化应关注：可朔源性（必须有上级标准品或对照品的朔源比对）标化方法的科学性和合理性标化记录的正确性和完整性标化结果统计的正确性及与实样瓶签信息的相符性有效期与复验期制定的科学性和合理性企业自行标化应关注：46各类标准品对照品的储藏和使用效期化学药品、抗生素、生化药品的对照品应按说明书储藏若说明书未注明储藏条件的，抗生素、生化药品的对照品一般应放置于５℃以下；化学药品的对照品可参照其药典原料药标准项下的储藏条件进行相应的储藏；各类标准品对照品的储藏和使用效期47各类对照品开启后的储藏与使用化学药品、生化、抗生素的对照品若是充氮保存的对照品则一律开封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素对照品在开启取样的同时把剩余的立即转移至另一干燥的小体积的容器内进行密封，置于干燥冷藏处，只要处理的迅速严密，仍可继续使用。未充氮保存化学对照品一般在使用前要进行干燥的，在开启使用后，只要重新拧紧瓶盖即可，但如果标签上标明水分的，表明使用前不再进行干燥而是以标签上的水分进行折算的，则要同生化、抗生素的对照品同法操作各类对照品开启后的储藏与使用48

各类对照品的使用效期各个对照品有效期可以以其所附的说明书为依据；抗生素对照品凡已有新的批号，则老的批号废止化学药品的对照品应具体情况具体把握。对配制成溶液状的对照品溶液的管理与使用浓度较低的对照品溶液，一般一次性使用。如果要想把浓度高的对照品储备液延长使用时间，则应对其进行溶液的稳定性考察（注意考察条件），根据考察结果而定。储藏时注意密封、冷藏（但不能结冰）。但诺是对照品储备液中含易挥发的溶剂，则不宜久置（反复开启易改变浓度）应对照品的使用目的结合对照品储备液稳定性考察的结果，指定有效期：用于定性分析（鉴别）的对照品储备液诺略有降解一般情况可继续使用；用于定量分析的对照品储备液不得有降解，否则不可继续使用。实施GMP现场检查中QC的规范课件49菌种管理的符合性菌种瓶签信息的正确性和完整性菌种来源性和有效性的符合性菌种传代的次数和方法的符合性菌种储藏装置及环境的符合性菌种种类及数量与台帐的相符性及与实际日常检验量的相符性废弃菌种的灭活（包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物）的方法及记录的符合性菌种管理的符合性50菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，既总传代次数为5代（从省所购买的斜面已经是第二代。）菌种传代应有详细的记录（来源、时间、数量）。菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起51培养基来源的符合性对已开启的培养基的储存环境及期效的的符合性培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性培养基526，检验报告标准依据的的符合性检品信息的正确性与完整性报告书的编号的唯一性检验数据与原始记录的相符性检验结论的正确性及与标准依据的一致性检验者、校对者和审核者的签名的正确性与完整性6，检验报告标准依据的的符合性53检验原始记录标准依据的的正确性和有效性检品信息的正确性与完整性检验环境的记录的正确性与完整性检验仪器、设备的信息及重要技术指标记录的正确性与完整性检验操作步骤、实验现象及数据记录、图谱的记录的正确性与完整性检验原始记录标准依据的的正确性和有效性54原始记录的编号的唯一性检验步骤与标准依据及检验SOP的相符性计算公式及计算数据的记录的正确性与完整性检验数据的修改、修约、判断的规范性、正确性及与报告书的数据、结论的一致性检验者、校对者和审核者的签名的正确性与完整性原始记录的编号的唯一性55各项检验应按规定的SOP和药品标准进行操作，并进行详细的记录检品信息的记录：检品名称、收到检品的时间、检品来源、检品包装、检品数量、检验目的（项目）、检验依据（标准）实验环境条件的记录，如实验时间、温度、湿度，是否避光、加热、超声等应详细记录各个实验操作和实验的现象及实验测得的各类数据；关键数据的涂改要由实验者盖校正章各项检验应按规定的SOP和药品标准进行操作，并进行详细的记录56记录检验所用的仪器名称、型号、编号、仪器在检验中指定的技术参数指标（包括校正值）；检验所用的滴定液的名称和浓度及校正值记录样品的处理过程，如取样量、稀释体积，稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进（取）供试品溶液的体积记录对照品的处理过程：如对照品的来源和批号、取样量、稀释体积，稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进（取）对照品溶液的体积记录检验所用的仪器名称、型号、编号、仪器在检验中指定的技术参57标明所选择的测定方法记录详细的测定结果数据（各个仪器测定的实际数和容量法消耗的滴定液的体积）和图谱、仪器打印的数据原始记录应逐一编写页码，图谱、仪器打印的数据应有实验者的签名计算公式和实验数据的处理要正确（应进行校正值的校正；对两分平行操作的数据应分别进行进行计算，要进行平行误差的计算（RSD）；应按规定进行数据的修约检验原始记录的应及时整理归档，并制定整理归档后的保存期限。实施GMP现场检查中QC的规范课件58分包检验项目分包检验项目的可行性与符合性分包方资质的的符合性分包协议的有效性及正确性与完整性检验报告中分包项目的分包方的检验报告和相关数据、图谱的正确性与完整性分包检验项目分包检验项目的可行性与符合性59主产品一般不易采取委托检验原料药、辅料尽量自检，如果需要委托检验，受委托检验方应为具备国家或省级有关计量部门认证认可资质的实验室或与本企业在同一集团公司内的通过GMP检查的子公司企业应与受委托检验方签定内容和项目有效期明确的委托检验协议书，并要及时到省局备案认可。注意在接近效期时按时续签委托检验协议书。所有报告书上的委托检验项目必须在委托检验协议书的有效期内测定。主产品一般不易采取委托检验60稳定性实验稳定性考察的留样环境的符合性稳定性考察的留样的包装的符合性稳定性考察的留样的样品数量的符合性稳定性考察的留样的考察时间的符合性稳定性考察的留样的考察项目的符合性稳定性考察的留样的考察结论的符合性稳定性实验稳定性考察的留样环境的符合性61产品稳定性考察实验的规范性管理与操作产品稳定性考察留样，特别是重点考察留样应有足够的样品数量；包装要符合规定；稳定性考察的留样环境应符合要求，应按该药品标准中规定的储藏条件进行留样考察。稳定性重点考察的项目应按药典的稳定性指导原则进行（片剂、胶囊应考察：外观、有关物质、溶出度、含量。原料应考察：外观、熔点、水分、有关物质、含量。注射液应考察：外观、PH、有关物质、可见异物、无菌、含量。）

产品稳定性考察实验的规范性管理与操作62实施GMP现场检查中QC的规范性的检查要点

浙江省药品检验所

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浙江省药品检验所63在进入现场检查之前，应全面了解该与企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目中使用到的相应的仪器、设备、化学试剂、试掖、标准溶液、标准滴定掖、标准品及特殊的实验环境。事先要求企业提供现版有效的企业产品、中间体、原料药、辅料和药包材的国家标准和企业内控标准，从中载要这些信息供现场检查。在进入现场检查之前，应全面了解该与企业产品、中间体、原料药、64基本范围基本范围65药品的质量标准是检验和判断的重要的法定依据

药品质量标准的类型及地位中国药典国家药品监督管理局地升国标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监督管理局药品注册标准国家药品监督管理局药品进口注册标准药品的质量标准是检验和判断的重要的法定依据药品质量标准的类66国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。企业质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一67企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准

为什么必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准：国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。有的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，在内控标准中应给予增定。企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准为什么必须建立68建立企业产品的内控质量标准的技术指导原则

企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。该产品的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而国家标准暂不定入。），企业产品的内控质量标准应予以定入。建立企业产品的内控质量标准的技术指导原则企业产品的内控质量69应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、ＰＨ）。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进入市场后能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，可能会由于与客户及检验机构的测定误差，使得结论在合格与不合格之间产生争议。应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（70建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建立原料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的原料药，以确保主产品的质量可控。企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。根据产品的内控标准及产品的生产工艺（有的工艺中的加热干燥、碾磨、灭菌等会造成主成分在生产过程中的降解）提高原料相应项目的指标以确保主产品的质量可控。建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建71根据产品的内控标准，增加相应的可直接影响产品质量的质量检验项目。如：产品的内控标准，有有关物质检验项，而原料药的国家标准却无有关物质检验项；产品的内控标准有颜色和澄清度的检验项（特别是无菌分装注射用制剂），而原料药的国家标准却无项检验项。用于注射剂等高风险产品的原料药，如果没有针用的原料药和相应的针用标准时，应在原料药的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在重金属、砷盐和有关物质等杂质的指标上提高要求。根据产品的内控标准，增加相应的可直接影响产品质量的质量检验项72建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂的内控质量标准的技术指导原则中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂应建立有定性和定量检验项目的内控标准成品、原料、敷料、中间体和使用的溶剂应按相应的质量标准检验合格后放行使用的回收溶剂建立合理可控的质量标准，合格后放行，以确保合成路线、工艺的恒定，产品的质量的稳定。建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂73建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建立辅料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的辅料药，以确保主产品的质量可控。

既有国家药用辅料标准的又有国家其他行业标准的辅料，应使用符合国家药用辅料标准的。企业标准可以国家药用辅料标准为依据建立辅料药的内控质量标准，其项目和技术指标均不得少于和低于国家辅料药质量标准。对已有国家辅料药质量标准的辅料可根据产品的特点适当调整和增加项目和指标，但要经过有关部门的技术审核。用于注射剂等高风险产品的辅料药（主要为抗氧化、还原剂），如果国家辅料药质量标准没有针用的，应在其的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如：细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在原标准的重金属、砷盐的指标上提高要求。建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建74企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等均应制订相应的企业药用辅料标准，送省药检所审核和省局备案后，方可生效。企业可根据产品的给药途径（注射用、口服、外用），对同一种食品添加剂或化工试剂制订出不同的企业药用辅料标准。企业在首次使用或改变供应商时或质量有争议时，应按国家标准并增加企业标准中有别于国家标准的项目进行全检。企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等75企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国家标准为依据自行建立的检验项目和检验方法要有合理可行的方法学验证等研究数据进行佐证企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国76质检、质管实验室（包括各个生产环节的在线检验）的检验环境的符合性实验室的空间与布局是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的检验操作空间在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性（包括人流和物流）质检、质管实验室（包括各个生产环节的在线检验）的检验环境的符77在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而78实验室的安全保障措施易燃易爆的物品的放置空间和环境的符合性现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性。检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性。检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性实验室的安全保障措施79实验室的规范性管理是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示。实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度实验室的规范性管理80质检、质管人员的符合性检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量与频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性：质检、质管人员的符合性检验人员的数量与产品、中间体、原料药、81学历与专业培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关对培训效果和实际检验操作能力的现场考核学历与专业82常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析检验标准的正确理解和操作；对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作检验结果的计算和判断常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解83仪器设备的符合性

辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的符合性是否可正常运转型号及技术指标范围的符合性放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰仪器设备的符合性辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机84直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备（如各类光谱、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、ＰＨ计、水分测定仪、电位滴定仪等）的符合性型号及技术指标范围的符合性（设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性）直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密85类型、指标必须与各个标准中的实验要求相匹配①天平称样量＞１００ｍｇ万分之一称样量＜１００ｍｇ（可放宽至５０ｍｇ）十万分之一②ＨＰＬＣＧＣＵＶ等精密测定仪器的各类检测器、柱子控温设备泵比色皿（不同规格的石英杯）类型、指标必须与各个标准中的实验要求相匹配86③可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉④马富炉烘箱的温度范围离心机的转速及温度的控制恒温水浴锅的精度⑤测定熔点的温度计（０.５℃刻度，校正值的限度）用于含ＦＮＡ样品炽灼残渣的铂金坩埚③可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋87仪器状态：是否可正常运转（合格证）是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识企业质量管理部门应对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性进行审核认定。是否有专人保管仪器状态：88是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。

是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验89企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但校验的项目未含概一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见光分光光度计的吸光度的准确度的校正（重格酸钾法）、红外光分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一90是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP制定正确的ＳＯＰＳＯＰ必须与现场的仪器类型型号相匹配ＳＯＰ必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性ＳＯＰ中应含概仪器的使用注意事项、维护保养及期间核查或日常自校程序是否有使用登记记录和自校或复验、维护保养的记录是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP91用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量入式量筒、微量注射器、比重瓶等）应经有关计量部门或企业内有校验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标识及效期标识。用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量92符合ＧＭＰ要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面：仪器、设备的放置环境防震、防潮、防尘、防高温和防强光防环境污染：①仪器与仪器在实验中的污染如ＧＣ避免与ＨＰＬＣ及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室，符合ＧＭＰ要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几93仪器在实验区域的污染如ＧＣ不能与可能产生大量有机气体的实验区域置同一室水分测定仪避免与可能产生大量水气的实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的实验区置同一室原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。采用正确的仪器维护保养装置和方法如水分测定仪的除进气中的水分的干燥装置仪器在实验区域的污染如ＧＣ不能与可能产生大量有机气体的实94实验人员必须按规定的ＳＯＰ进行操作根据实际实验情况及时更新错误的ＳＯＰ，注意对作废的ＳＯＰ的清场。实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的ＳＯＰ相吻合各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录主要的仪器（主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性：开关机状态、时间、样品、人员最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、载气、选择的溶出度方法）实验人员必须按规定的ＳＯＰ进行操作95企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定96试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状（颜色、澄清度）的符合性瓶签信息的正确性和完整性配置方法的正确性存储装置和环境的正确性、符合性有效期的科学性和合理性有毒有害（剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状（颜色97标准滴定液的标化、配制、储藏、标签和使用除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定外是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法用于配置标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质标准滴定液的标化、配制、储藏、标签和使用98当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95—1.05。当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液99标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值的规定范围应同上标准滴定液的装置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置（这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了）硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和100标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录在瓶签应有的信息是：标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程,准确记录消耗标定和复核标定各分体积和空白液的体积，计算公式，计算结果及相应的RSD。标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录101标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用试剂、试液应注意正确的储藏条件（有的应置于冰箱中保存的，如检查重金属的硫代乙酰胺试液等；有的应进行水封液面的如溴液；有的应避光、阴凉保存；强酸、强氧化液体试剂应有防护、保护措施，如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并应置于试剂架底层）对配制试液的效期的规定要科学合理（有机试液、不稳定的试液，效期应短点，而无机试液可适当长点，在容器密封性能较好的情况下可一年）。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制，不得使用过期的试液。标准试液、试剂试液配制应严格按药典或标准各论规定配置，不得进行任何简化和改变。标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用102标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试液，应采用药典或相应的标准所规定的名称，不得擅自更改。按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂，除此之外，标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准试液、试剂试液标签应正确标注配置时间、有效期。毒剧品的保管和领用：属于毒剧品（包括危险级的易爆品）的试剂、试液必须置于保险箱内，由双人双锁保管，并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录入领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试103应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人员应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急104标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性

标准品、对照品管理的符合性来源性和有效性的符合性存储环境的符合性实物和台帐的符合性实际的数量与日常检验的需求量的符合性标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性标准品、对照品管理105工作对照品管理的符合性瓶签信息的正确性和完整性来源性和有效性的符合性工作对照品管理的符合性106标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限用于药品检验的标准品、对照品应来源于中检所、USP、EP、BP和JP。可在国内的检验机构用于药品的检验和仲裁工作对照品按国家食品药品监督管理局规定，凡目前国家没有建立的，暂由省级药检所标定。可在国内的检验机构用于药品的检验由于标准品价格昂贵，而企业常年检验使用量大，企业可以以中检所、USP、EP、BP和JP的标准品为比对标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录，标化的方法应正确，标准物质可溯源，并有详细的复核及期间核查程序，均应有SOP等文件支持。标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限107企业自行标化应关注：可朔源性（必须有上级标准品或对照品的朔源比对）标化方法的科学性和合理性标化记录的正确性和完整性标化结果统计的正确性及与实样瓶签信息的相符性有效期与复验期制定的科学性和合理性企业自行标化应关注：108各类标准品对照品的储藏和使用效期化学药品、抗生素、生化药品的对照品应按说明书储藏若说明书未注明储藏条件的，抗生素、生化药品的对照品一般应放置于５℃以下；化学药品的对照品可参照其药典原料药标准项下的储藏条件进行相应的储藏；各类标准品对照品的储藏和使用效期109各类对照品开启后的储藏与使用化学药品、生化、抗生素的对照品若是充氮保存的对照品则一律开封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素对照品在开启取样的同时把剩余的立即转移至另一干燥的小体积的容器内进行密封，置于干燥冷藏处，只要处理的迅速严密，仍可继续使用。未充氮保存化学对照品一般在使用前要进行干燥的，在开启使用后，只要重新拧紧瓶盖即可，但如果标签上标明水分的，表明使用前不再进行干燥而是以标签上的水分进行折算的，则要同生化、抗生素的对照品同法操作各类对照品开启后的储藏与使用110

各类对照品的使用效期各个对照品有效期可以以其所附的说明书为依据；抗生素对照品凡已有新的批号，则老的批号废止化学药品的对照品应具体情况具体把握。对配制成溶液状的对照品溶液的管理与使用浓度较低的对照品溶液，一般一次性使用。如果要想把浓度高的对照品储备液延长使用时间，则应对其进行溶液的稳定性考察（注意考察条件），根据考察结果而定。储藏时注意密封、冷藏（但不能结冰）。但诺是对照品储备液中含易挥发的溶剂，则不宜久置（反复开