β受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件

药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性

PharmacogenomicsandSefatyof

beta-blockers

药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性

为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?药物基因组学(Pharmacogenomics)

药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。药物基因组学(Pharmacogenomics)

%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons

30-70%Anti-neoplastics

20-70%Beta2adrenergicagonist

40-70%为什么药物的无效率如此之高? %NON-RESPONSE为什么药物的无效率为什么药物会产生不良反应?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)为什么药物会产生不良反应? Over60%ofthe

关于药酶的基因多态性

P450酶的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：

正常代谢型EM,又称快代谢型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中间代谢型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。关于药酶的基因多态性 P45药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)从基因型到表型（药酶）从基因型到表型（药酶）Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要处方药是经2D6代谢Alprenolol Amitriptyline2D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性);

全无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*622D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(1252D6等位基因在不同人群中的分布PMUM2D6等位基因在不同人群中的分布PMUMβ受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件β受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用

β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacothβ-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

β-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareaβ肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会

(2009)

不仅高度评价了β受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!为什么要强调规范使用?

♣认识上有误区;

♣使用率低; ♣应用不规范; ♣选药不当.遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用β受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!β肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogeβ-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量;

IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;

EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;

UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性 显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果， 故应适当增加剂量或改用其他药物。

β-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否美托洛尔受药酶基因多态性的影响美托洛尔受药酶基因多态性的影响2D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–4722D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasma患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatβ-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变化较大

β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 PlasmametoprololconcentratiFuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系Fuxetal.,CPT20060102030405 Pharmacogenetics2002,12:465–472 Pharmacogenetics2002,12:4β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprololβ-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogeno美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacotherapy2007;27:874~887美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacother美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingFDA推荐用前进行基因多态性检测的药品FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;康忻)chemicalnameforbisoprololf最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/β2120775最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigh-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.NEnglJMed2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.8SENIORSStudyGroup.EurHeartJ.2005;26:215-225.9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGroup.Lancet.1990;336:1-6.-BlockersDifferinTheirLon比索洛尔与美托洛尔在PM患者的浓度比较

━稳定血浓度保证其疗效和安全比索洛尔n-12比索洛尔与美托洛尔在PM患者的浓度比较

━稳定血浓度保证其疗比索洛尔的优良PK特征保证其最佳的性/价比比索洛尔的优良PK特征保证其最佳的性/价比21世纪人人持有《基因身份证》21世纪人人持有《基因身份证》

WhatisPersonalizedMedicine?

━“5R”TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute

21世纪努力做到个体化给药WhatisPersonalizedMedicinFDA:临床医药的未来寄希望于━PGx “By2015,wewillseethebeginningsofarealtransformationinthetherapeuticsofmedicine,whichby2020,willhavetouchedvirtuallyeverydisorder…andthedrugsthatwegivein2020will,forthemostpart,bethosethatwerebasedontheunderstandingofthegenome,andthethingsthatweusetodaywillberelegatedtothedustbin.”FDA:临床医药的未来寄希望于━PGx “By2015,

Thankyou!Thankyou!已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA称为基因。一对染色体中两条染色单体上相同位置的DNA片段，就是一对等位基因(Alleles)。等位基因可定义为“位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因”已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA称为基因。一对染色

药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性

PharmacogenomicsandSefatyof

beta-blockers

药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性

为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?药物基因组学(Pharmacogenomics)

药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。药物基因组学(Pharmacogenomics)

%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons

30-70%Anti-neoplastics

20-70%Beta2adrenergicagonist

40-70%为什么药物的无效率如此之高? %NON-RESPONSE为什么药物的无效率为什么药物会产生不良反应?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)为什么药物会产生不良反应? Over60%ofthe

关于药酶的基因多态性

P450酶的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：

正常代谢型EM,又称快代谢型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中间代谢型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。关于药酶的基因多态性 P45药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)从基因型到表型（药酶）从基因型到表型（药酶）Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要处方药是经2D6代谢Alprenolol Amitriptyline2D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性);

全无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*622D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(1252D6等位基因在不同人群中的分布PMUM2D6等位基因在不同人群中的分布PMUMβ受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件β受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用

β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacothβ-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

β-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareaβ肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会

(2009)

不仅高度评价了β受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!为什么要强调规范使用?

♣认识上有误区;

♣使用率低; ♣应用不规范; ♣选药不当.遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用β受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!β肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogeβ-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量;

IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;

EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;

UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性 显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果， 故应适当增加剂量或改用其他药物。

β-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否美托洛尔受药酶基因多态性的影响美托洛尔受药酶基因多态性的影响2D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–4722D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasma患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatβ-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变化较大

β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 PlasmametoprololconcentratiFuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系Fuxetal.,CPT20060102030405 Pharmacogenetics2002,12:465–472 Pharmacogenetics2002,12:4β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprololβ-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogeno美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacotherapy2007;27:874~887美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacother美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingFDA推荐用前进行基因多态性检测的药品FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;康忻)chemicalnameforbisoprololf最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/β2120775最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigh-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortality