cvdraas与抗高血压药上课课件

肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEAT2受体肾素缓激肽失活激肽原AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用NOPGI2肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素合成与释放调节1.交感神经机制：通过由β受体为介导的肾脏神经刺激分泌。交感神经张力，肾素释放；2.肾内机制：球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压

致密斑感受远曲小管Na+↓

3.AngII负反馈抑制肾素释放4.胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌

Ca2+↑,抑制肾素分泌肾素

释放肾素合成与释放调节肾素血管紧张素II的生理/药理作用（1）血管：收缩血管、升压、促生长作用

血管功能：血管剧烈收缩，强于NA40倍血管形态：促VSMC增殖,分化;

促血管重构（remodeling)

血管顺应性，阻力心脏：正性肌力和正性频率作用

促心肌细胞和间质纤维增生和肥大促心脏重构（remodeling)血管紧张素II的生理/药理作用（1）血管：收缩血管、升压、肾脏：收缩肾血管，Na+重吸收，醛固酮分泌，水钠潴留;血栓形成：妨碍血栓溶解，参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.gCA)，中枢性加压反应。血管紧张素II的生理/药理作用（2）肾脏：收缩肾血管，Na+重吸收，血管紧张素II的生理/药理RAS与心血管疾病：RAS与高血压RAS与心力衰竭RAS与心血管重构RAS与心血管疾病：RAS与高血压RAS与高血压高血压病人：血浆肾素活性，RAS活性血管收缩AngI，AngII醛固酮分泌血容量儿茶酚胺释放BPRAS与高血压高血压病人：BPRAS与心力衰竭肾血流NA释放心输出量AngII

AngI血管紧张素原肾素舒血管后负荷BPACE缓激肽失活血管收缩外周阻力后负荷钠潴留醛固酮前负荷心肌肥大心室顺应性左室舒张功能RAS与心力衰竭肾血流心输出量AngIIAn心脏重构：

心肌细胞肥大与间质细胞增生；左室扩大且室壁厚度改变；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生。血管重构:

重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变。RAS与心血管重构心脏重构：RAS与心血管重构血管紧张素II受体受体亚型

AT1

AT2结构

7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体氨基酸数量359363信息转导偶联G蛋白激活PLC，PLA2，PLD2可能涉及蛋白酪氨激活VDCC，抑制AC酸磷酸酯酶分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织心脏、肝、脑选择性激动剂无CGP42112选择性拮抗剂

LosartanPD123319血管紧张素II受体受体亚型ATRAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体肾素AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用ACE缓激肽失活激肽原NOPGI2RAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利卡托普利ACEI基本药理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。②保存缓激肽活性。③保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。④抗心肌缺血与心肌保护作用。⑤对胰岛素敏感性的影响。⑥阻止心血管病理性重构。ACEI基本药理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴ACEI不良反应首剂低血压咳嗽—————————肺中缓激肽等高血钾————————醛固酮减少低血糖————————胰岛素敏感肾功能损伤——————舒张出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少ACEI不良反应首剂低血压ACEI的缺点：抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AngII可通过非ACE途径生成,ACEI不能完全阻断AngII的生成；长期应用ACEI,抑制AngII的生成,AT的敏感性增加,醛固酮逃逸现象；不能穿透血脑屏障。ACEI的缺点：抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断AngⅡ与AT1受体结合，降低外周阻力及血容量，使血压下降。缬沙坦valsartan：降压，逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan：强效、长效AT1受体拮抗药。AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-31抗高血压药1.概述2.抗高血压药物的分类和常用药物3.抗高血压药物的应用原则4.高血压药物治疗的新概念抗高血压药1.概述

HowBigIstheProblem?中国(2003):患病率18.8%北京:社区劳动力人群的高血压患病率高达30%广州:60岁以上的老年人45.2％美国:

31%S英国皇家医学院在一份报告中说，目前全世界大约有５０％的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有５０％未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占５０％。我国更低，高血压的控制率仅6％。HowBigIstheProblem?HowBigIstheProblem?中国(2020成人，静息时,收缩压≥140mmHg（18.7KPa）or

舒张压≥90mmHg(12.6KPa)

收缩压(mmHg)

舒张压(mmHg)正常血压<120<80正常高值血压

120～13980～89(prehypertension)高血压≥

140≥90轻度（1级）

140～15990～99中度（2级）

160～179100～109重度（3级）；

≥180≥110定义2010年中国高血压防治指南20成人，静息时,收缩压≥140mmHg（18.7KP21分类

按病因分：

原发性高血压（PrimaryHypertension）

90%,

病因未明;

继发性高血压(SecondaryHypertension)

5%~10%,

病因明确;如继发于肾脏疾病、内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等

21分类按病因分：22高血压引起的合并症高血压动脉粥样硬化心衰左室肥厚心肌坏死高血压脑病动脉瘤失明慢性肾衰脑卒中惊厥脑出血冠心病抗高血压药的目的：降低血压的同时预防并降低并发症的产生，降低死亡率。22高血压引起的合并症高血压动脉粥样硬化心衰左室肥23血压形成和调节1.形成

①循环血量②每搏输出量和心率③外周血管阻力2.调节①肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）②交感神经系统心率的改变主要影响舒张压外周阻力的改变以影响舒张压为主

心脏每搏输出量反映收缩压23血压形成和调节1.形成心率的改变主要影响舒张压外血压调节机制:(1)Renin-angiotensinsystem血压调节机制:(1)Renin-angiotensin血压调节机制:(2)交感神经系统sensoryAlpha2Beta血压调节机制:(2)交感神经系统sensoryAlph神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球

肾素

ACE

小动脉收缩

旁器

血管紧

血管紧

血管紧

张素原

张素Ⅰ

张素Ⅱ

醛固酮分泌→水钠潴留可乐定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛尔哌唑嗪1拉贝洛尔1肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔受体阻断药ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递突触后膜受体血管平滑肌（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药

1．血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利等

2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦等

3.肾素抑制药雷米克林等

（二）钙通道阻滞药硝苯地平等（三）利尿药氢氯噻嗪等（四）交感神经抑制药

1．中枢性抑制药可乐定等

2．神经节阻断药美加明等

3．去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平等

4．肾上腺素受体阻断药

α受体阻断药哌唑嗪等

β受体阻断药普萘洛尔等

（五）血管扩张药肼屈嗪硝普钠等

抗高血压药物分类及常用药物（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药抗高血利尿药钙拮抗药β受体阻断药一线抗高血压药物

ACEIAngⅡ受体阻断药010203040506019781980198219841986198819901992199419961998200020022004Year%ofTreatedPatientsonMedicationCalciumChannelBlockersBetaBlockersDiureticsACEInhibitorsARBsIMSHealthNDTI,1978IMSHealthNDTI,1978--20042004利尿药一线抗高血压药物ACEIAngⅡ受体阻断药01020一、抑制RAAS药物1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)2.AT1受体阻断药(ARB)

一、抑制RAAS药物1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiARBARB血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ激动AT1受体转化酶血管收缩外周阻力增加血压升高醛固酮保钠保水排钾激肽原缓激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血压下降降解产物激肽酶ⅡACEI抑制抑制阻断血管紧张素ⅡACEI卡托普利(巯甲丙脯酸)

依那普利等氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等平滑肌细胞增殖肥大心血管重构ARBARB血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作

ACEI药理作用及机制1.抑制循环RAAS

━初期降压阻止AngII的生成及其作用，从而使醛固酮生成减少使缓激肽水解减少抗心肌缺血和心肌保护作用保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止血管病理性重构提高胰岛素的敏感性－由缓激肽介导2.抑制局部组织RAAS━长期降压与组织ACE结合较持久

ACEI药理作用及机制1.抑制循环RAAS━初期降压32VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2ACEInhibitorsVSMCsACEAT1受体AngIIAngII32VVVasomotorcenterAfterloadV临床应用特点：对于高血压患者有良好的靶器官保护和心血管终点事件的预防作用各型高血压+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等

（降低糖尿病、肾病者肾小球损害；不伴有反射性心率加快；不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；预防和逆转心血管重构）充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病及其它肾病临床应用特点：对于高血压患者有良好的靶器官保护不良反应和禁忌症首剂低血压：初始剂量不宜过大持续性干咳：与缓激肽增加有关，不能耐受者改用ARB高血钾：与醛固酮减少有关，应定期监测血钾低血糖：胰岛素敏感胎儿：持续应用有致畸作用其他：偶见血管神经性水肿、味觉障碍禁忌证：双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女不良反应和禁忌症首剂低血压：初始剂量不宜过大禁忌证：双侧肾2.AT1受体阻断药(ARB)

在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点：1.选择性强，不影响缓激肽系统,无血管神经性水肿

无顽固性咳嗽2.对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用不能耐受ACEI的病人，可改用ARBs代表药物：洛沙坦，氯沙坦等2.AT1受体阻断药(ARB)VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2AngIIReceptorBlockersVSMCsAngIIAngIIVVVasomotorcenterAfterloadVol二、钙通道阻滞药（CCB）代表药物：硝苯地平，尼群地平，氨氯地平等

（-）心脏Ca2+

（-）血管Ca2+机制：↓↓舒张血管平滑肌，BP二、钙通道阻滞药（CCB）代表药物：硝苯地平，尼群地平，氨氯VVVasomotor中枢后负荷VolumeKidneys前负荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1动脉血管阻力静脉血容量外周阻力AngI心输出量a2钙通道阻断药Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRateVVVasomotor中枢后负荷Volume前负荷Reni39抗高血压优点：血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用；不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者；预防和逆转心肌、血管平滑肌重构；可保护缺血心肌不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢。不易产生体位性低血压，耐受性好，内在性利尿作用；适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低39抗高血压优点：血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作抗高血压缺点：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βblockers

反射性增加血浆肾素活性；宜+ACEI/ARBs

硝苯地平扩血管作用较强，常有头痛，面部潮红、脚踝部水肿等抗高血压缺点：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βbloc硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平(amlodipine)(络活喜)第三代特点：长效(t1/2长)，起效和缓反射性作用小防止和逆转心血管重构特点：

扩张小A+β受体阻断药（对抗心率加快）适用于各型高血压，t1/2约3－4h

缓释剂踝部水肿为常见(与血管扩张有关)尼群地平(nitrendipine)第二代特点:

松弛血管作用较强降压作用温和而持久

胃肠道功能可能影响药物疗效钙通道阻滞药硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平三、利尿药（Diuretics）【药理作用及机制】初期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量长期应用：

①排钠：降低血管平滑肌细胞内Na+的含量，

减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量

②降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性

诱导动脉壁产生扩血管物质抗高血压以噻嗪类（Thiazides）利尿药为主高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药

三、利尿药（Diuretics）【药理作用及机制】抗VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2DIURETICSVSMCsVVVasomotorcenterAfterloadVol44噻嗪类升高血浆肾素活性：与ACEI,ARB合用可避免；适用于低肾素活性患者（如：老年黑种人）；与β-blockers合用可抵消升高血浆肾素活性的副作用44噻嗪类升高血浆肾素活性：与ACEI,ARB合用可避免；临床应用中效利尿药：一线药，单用可治疗轻度高血压，合用可治疗中、重度高血压（＋ACEI,+CCBs,+ARBs,β-blockers,扩血管药）；（老年性高血压首选药物之一，因其降压平稳，对机体损害小；剂量尽量小(建议﹤25mg),否则增加不良反应）高效利尿药：高血压危象和伴肾衰的患者:临床应用中效利尿药：一线药，单用可治疗轻度高血压，合用可治疗不良反应（1）电解质紊乱单用K+

，Na+

，Mg2+

,Cl-（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TCTGLDL（4）肾素活性禁止症：痛风，高脂血患者，糖尿病慎用不良反应（1）电解质紊乱单用K+，Na+，Mg2+四、交感神经抑制药物β受体阻断药α1

受体阻断药混合性的受体阻断药中枢性降压药肾上腺素能神经末梢阻断药四、交感神经抑制药物代表药物：普萘洛尔(心得安)机制:抑制过度激活的交感神经活性①心脏β1受体阻断：抑制心肌收缩力、减少心输出量、减慢心率②肾小球旁器β1受体阻断：抑制肾素分泌抑制RAAS③突触前膜β1受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少④阻断中枢β受体，抑制中枢交感活性：中枢性降压⑤PGI2合成↑→扩张血管（一）β受体阻断药代表药物：普萘洛尔(心得安)（一）β受体阻断药VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2b-BlockersVSMCs?VVVasomotorcenterAfterloadVol

长期用药特点:

①心率减慢,心输出量减少②不引起体位性低血压③无钠水潴留④不易产生耐受性⑤血浆肾素活性降低⑥甘油三酯↑、高密度脂蛋白↓（一）β受体阻断药注意：长期用药不可骤然停药，以避免停药综合征长期用药特点:（一）β受体阻断药注意：长期用药不口服单用适于轻度高血压－（一线药物）。中、重度高血压：＋利尿药、+血管扩张药、+ACEI/ARB适用于伴心绞痛，心律失常，高肾素活性者；不作为老年性高血压患者首选（因常合并心衰，慢阻肺，外周血管疾病等）;也不作为糖脂代谢异常者首选【应用】－以普萘洛尔为例禁忌症：心衰、支气管哮喘，二、三度心脏传导阻滞口服单用适于轻度高血压－（一线药物）。【应用】－以普（二）α1受体阻断药哌唑嗪(Prazosin)特拉唑嗪(Terazosin)多沙唑嗪(Doxazosin)（二）α1受体阻断药哌唑嗪prazosin药理作用：高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和静脉；不阻断突触前膜2受体，降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响；降低TG、TC、LDL、VLDL,增高HLDL，可预防冠脉硬化。对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不影响肾素分泌－－可应用于肾功不全哌唑嗪prazosin药理作用：54VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngII醛固酮BP=COxTPVRb1Resistancearterioles静脉容量血管外周阻力AngICardiacOutputHearta2a1

受体阻断药b1a1a1a1a154VVVasomotorcenterAfterloadV

哌唑嗪prazosin临床应用单用治疗轻，中度高血压；对高血脂者有益：血浆TG↓,LDL↓,VLDL↓；HDL↑对糖耐量无影响－－可用于糖尿病患者；ALLHAT研究建议:

不作为一线药，因单独应用可增加发展CHF危险！哌唑嗪prazosin临床应用ALLHA不良反应:首剂现象(firstdosephenomenon/effects)

：

部分(50%)病人首次给药后90分钟，出现体位性低血压、晕厥、心悸等。机制：阻断内脏交感神经，血管扩张，回心血量减少以致心输出量减少。预防：首剂减半，用0.5mg，卧位或睡前服，最好使用控释制剂！

哌唑嗪prazosin

不良反应:哌唑嗪prazosin

可乐定Clonidine

莫索尼定Moxonidine

甲基多巴Methyldopa

（四）中枢性抗高血压药

（四）中枢性抗高血压药中枢降压药唾液腺蓝斑核NTSRVLM抑制交感神经活性抑制去甲肾释放抑制血管收缩降低血压嗜睡口干α受体I1—咪唑啉受体中枢降压药唾液腺蓝斑核NTSRVLM抑制交感神经活性抑制去甲

【临床应用】

非首选药，第3线药（口服吸收良好，起效快，降压效力中等偏强）1.难治性高血压：在3药联用基础上加用2.高血压危象：静脉点滴3.吗啡类药物的戒毒药【临床应用】镇静、口干、消化道抑制(可用于溃疡病人)；体位性低血压，心动过缓，传导阻滞久用可致水钠潴留—合用利尿药；停药综合征(反跳现象)：头痛，恐惧，震颤，腹痛，出汗，心动过缓—酚妥拉明可取消【不良反应及防治】镇静、口干、消化道抑制(可用于溃疡病人)；【不良反应及防治】利血平:

抑制NE的合成和再摄取，促进NE排出囊泡，使交感神经末梢耗竭递质→交感张力降低，血管扩张，血压下降。

【药理效应】减少心输出量和外周阻力

【副作用】抑郁，溃疡恶化

【临床应用】现已少用。１.轻度高血压２.躁狂型精神病（五）肾上腺素能神经末梢抑制药→小剂量(0.1mg)+利尿药,用于老年病人(发展中国家)利血平:抑制NE的合成和再摄取，促进NE排出囊泡，使交感神肼屈嗪机制：直接扩张小A→外周阻力↓→血压↓缺点：反射性兴奋交感神经系统和RAAS应用：非一线药中度高血压：合用利尿药及β受体阻断药

对抗肾素↑/心肌耗氧↑用药注意：不用于冠心病人（诱发心绞痛）引起药物性狼疮样综合征(Lupussyndrome)五、血管扩张药肼屈嗪机制：直接扩张小A→外周阻力↓→血压↓五、血管扩张药硝普钠(sodiumnitroprusside)【药理作用】硝基扩张血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O，可释放NO，舒张血管平滑肌；

扩张小A→外周阻力↓扩张小V→回心血量↓→心排出量↓特点:

静脉点滴，降压迅速、强大、短暂【临床应用】恶性高血压，高血压危象、急性心衰、急性心梗、麻醉或者手术时控制血压

硝普钠(sodiumnitroprusside)【药理作用VSMC膜上ATP敏感性钾通道（KATP)开放↑

→

K+外流↑→细胞膜超极化→L-VDCC→

Ca2+内流钾通道开放药

potassiumchannelopeners【降压机制】

→促Na+-Ca2+交换→细胞内Ca2+外流↑

胞内Ca2+

，血管扩张，BPVSMC膜上ATP敏感性钾通道（KATP)开放↑→K+外钾通道开放药

(Potassiumchannelopeners)【副作用】

水钠潴留（激活RAAS)，增加心率和心肌耗氧诱发心绞痛，多毛症（可用于治疗脱发）【临床应用】

非首选药物，用于对其他药物无效的重症高血压，联合其他药物如利尿药和β受体阻断药

米诺地尔(minoxidil)吡那地尔（inacidil）钾通道开放药

(Potassiumcha抗高血压药物的应用原则

４项原则:小剂量开始优先选择长效制剂联合用药

可增加降压效果又不增加不良反应，２级以上高血压为血压达标常需联合治疗个体化抗高血压药物的应用原则４项原则:1.根据高血压程度选药一联：五个一线药物均可单用二联：低剂量固定复方制剂，

C+A,A+D,C+B,C+D三联：C+A+D,C+A+B,A+D+α,可再加其他降压药物1.根据高血压程度选药一联：五个一线药物均可单用合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等β受体阻断药合并窦性心动过速，年龄<50岁，宜用β受体阻断药合并肾功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性溃疡，宜用可乐定利舍平合并支气管哮喘，宜用钙拮抗药β受体阻断药合并糖尿病，宜用ACEI二氮嗪、噻嗪类、β受体阻断药2.根据并发症选药合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等β受体阻断药2.根非药物治疗高血压措施放大抗高血压药物的效果ReductionofBodyWeight(减肥)SodiumRestriction(限制钠摄入)AlcoholRestriction(限制酒精摄入)PhysicalExercise.(有氧运动)RelaxationandBiofeedbackTherapy(放松练习和生物反馈)PotassiumTherapy(补充钾摄入)Tobacco,Coffee,andOtherFactors.非药物治疗高血压措施高血压治疗目标治疗目标:

最大限度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病。降压目标:

在患者能耐受的情况下,逐步降压达标。一般高血压患者,应将血压降至140/90mmHg以下;65岁及以上老年人的收缩压应控制在150mmHg以下,如能耐受还可进一步降低;伴有肾脏疾病、糖尿病和稳定型冠心病的高血压患者治疗宜个体化，一般可以将血压降至130/80mmHg以下。高血压治疗目标治疗目标:最大限度地降低高血压药物治疗的新概念

Diuretics利尿药

BetaBlockersβ受体阻断药

ACEInhibitors(ACEI)CalciumChannelBlockers钙拮抗药

AT1ReceptorAntagonists Alpha1Blockers Alpha2AgonistsVasodilators扩血管药Summary有效治疗与终身治疗保护靶器官平稳降压联合用药高血压药物治疗的新概念 Diuretics利肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEAT2受体肾素缓激肽失活激肽原AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用NOPGI2肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素合成与释放调节1.交感神经机制：通过由β受体为介导的肾脏神经刺激分泌。交感神经张力，肾素释放；2.肾内机制：球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压

致密斑感受远曲小管Na+↓

3.AngII负反馈抑制肾素释放4.胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌

Ca2+↑,抑制肾素分泌肾素

释放肾素合成与释放调节肾素血管紧张素II的生理/药理作用（1）血管：收缩血管、升压、促生长作用

血管功能：血管剧烈收缩，强于NA40倍血管形态：促VSMC增殖,分化;

促血管重构（remodeling)

血管顺应性，阻力心脏：正性肌力和正性频率作用

促心肌细胞和间质纤维增生和肥大促心脏重构（remodeling)血管紧张素II的生理/药理作用（1）血管：收缩血管、升压、肾脏：收缩肾血管，Na+重吸收，醛固酮分泌，水钠潴留;血栓形成：妨碍血栓溶解，参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.gCA)，中枢性加压反应。血管紧张素II的生理/药理作用（2）肾脏：收缩肾血管，Na+重吸收，血管紧张素II的生理/药理RAS与心血管疾病：RAS与高血压RAS与心力衰竭RAS与心血管重构RAS与心血管疾病：RAS与高血压RAS与高血压高血压病人：血浆肾素活性，RAS活性血管收缩AngI，AngII醛固酮分泌血容量儿茶酚胺释放BPRAS与高血压高血压病人：BPRAS与心力衰竭肾血流NA释放心输出量AngII

AngI血管紧张素原肾素舒血管后负荷BPACE缓激肽失活血管收缩外周阻力后负荷钠潴留醛固酮前负荷心肌肥大心室顺应性左室舒张功能RAS与心力衰竭肾血流心输出量AngIIAn心脏重构：

心肌细胞肥大与间质细胞增生；左室扩大且室壁厚度改变；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生。血管重构:

重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变。RAS与心血管重构心脏重构：RAS与心血管重构血管紧张素II受体受体亚型

AT1

AT2结构

7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体氨基酸数量359363信息转导偶联G蛋白激活PLC，PLA2，PLD2可能涉及蛋白酪氨激活VDCC，抑制AC酸磷酸酯酶分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织心脏、肝、脑选择性激动剂无CGP42112选择性拮抗剂

LosartanPD123319血管紧张素II受体受体亚型ATRAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体肾素AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用ACE缓激肽失活激肽原NOPGI2RAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利卡托普利ACEI基本药理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。②保存缓激肽活性。③保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。④抗心肌缺血与心肌保护作用。⑤对胰岛素敏感性的影响。⑥阻止心血管病理性重构。ACEI基本药理作用①阻止AngⅡ形成及其作用。ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴ACEI不良反应首剂低血压咳嗽—————————肺中缓激肽等高血钾————————醛固酮减少低血糖————————胰岛素敏感肾功能损伤——————舒张出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少ACEI不良反应首剂低血压ACEI的缺点：抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AngII可通过非ACE途径生成,ACEI不能完全阻断AngII的生成；长期应用ACEI,抑制AngII的生成,AT的敏感性增加,醛固酮逃逸现象；不能穿透血脑屏障。ACEI的缺点：抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断AngⅡ与AT1受体结合，降低外周阻力及血容量，使血压下降。缬沙坦valsartan：降压，逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan：强效、长效AT1受体拮抗药。AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-31抗高血压药1.概述2.抗高血压药物的分类和常用药物3.抗高血压药物的应用原则4.高血压药物治疗的新概念抗高血压药1.概述

HowBigIstheProblem?中国(2003):患病率18.8%北京:社区劳动力人群的高血压患病率高达30%广州:60岁以上的老年人45.2％美国:

31%S英国皇家医学院在一份报告中说，目前全世界大约有５０％的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有５０％未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占５０％。我国更低，高血压的控制率仅6％。HowBigIstheProblem?HowBigIstheProblem?中国(2091成人，静息时,收缩压≥140mmHg（18.7KPa）or

舒张压≥90mmHg(12.6KPa)

收缩压(mmHg)

舒张压(mmHg)正常血压<120<80正常高值血压

120～13980～89(prehypertension)高血压≥

140≥90轻度（1级）

140～15990～99中度（2级）

160～179100～109重度（3级）；

≥180≥110定义2010年中国高血压防治指南20成人，静息时,收缩压≥140mmHg（18.7KP92分类

按病因分：

原发性高血压（PrimaryHypertension）

90%,

病因未明;

继发性高血压(SecondaryHypertension)

5%~10%,

病因明确;如继发于肾脏疾病、内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等

21分类按病因分：93高血压引起的合并症高血压动脉粥样硬化心衰左室肥厚心肌坏死高血压脑病动脉瘤失明慢性肾衰脑卒中惊厥脑出血冠心病抗高血压药的目的：降低血压的同时预防并降低并发症的产生，降低死亡率。22高血压引起的合并症高血压动脉粥样硬化心衰左室肥94血压形成和调节1.形成

①循环血量②每搏输出量和心率③外周血管阻力2.调节①肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）②交感神经系统心率的改变主要影响舒张压外周阻力的改变以影响舒张压为主

心脏每搏输出量反映收缩压23血压形成和调节1.形成心率的改变主要影响舒张压外血压调节机制:(1)Renin-angiotensinsystem血压调节机制:(1)Renin-angiotensin血压调节机制:(2)交感神经系统sensoryAlpha2Beta血压调节机制:(2)交感神经系统sensoryAlph神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球

肾素

ACE

小动脉收缩

旁器

血管紧

血管紧

血管紧

张素原

张素Ⅰ

张素Ⅱ

醛固酮分泌→水钠潴留可乐定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛尔哌唑嗪1拉贝洛尔1肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔受体阻断药ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递突触后膜受体血管平滑肌（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药

1．血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利等

2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦等

3.肾素抑制药雷米克林等

（二）钙通道阻滞药硝苯地平等（三）利尿药氢氯噻嗪等（四）交感神经抑制药

1．中枢性抑制药可乐定等

2．神经节阻断药美加明等

3．去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平等

4．肾上腺素受体阻断药

α受体阻断药哌唑嗪等

β受体阻断药普萘洛尔等

（五）血管扩张药肼屈嗪硝普钠等

抗高血压药物分类及常用药物（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药抗高血利尿药钙拮抗药β受体阻断药一线抗高血压药物

ACEIAngⅡ受体阻断药010203040506019781980198219841986198819901992199419961998200020022004Year%ofTreatedPatientsonMedicationCalciumChannelBlockersBetaBlockersDiureticsACEInhibitorsARBsIMSHealthNDTI,1978IMSHealthNDTI,1978--20042004利尿药一线抗高血压药物ACEIAngⅡ受体阻断药01020一、抑制RAAS药物1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)2.AT1受体阻断药(ARB)

一、抑制RAAS药物1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiARBARB血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ激动AT1受体转化酶血管收缩外周阻力增加血压升高醛固酮保钠保水排钾激肽原缓激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血压下降降解产物激肽酶ⅡACEI抑制抑制阻断血管紧张素ⅡACEI卡托普利(巯甲丙脯酸)

依那普利等氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等平滑肌细胞增殖肥大心血管重构ARBARB血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作

ACEI药理作用及机制1.抑制循环RAAS

━初期降压阻止AngII的生成及其作用，从而使醛固酮生成减少使缓激肽水解减少抗心肌缺血和心肌保护作用保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止血管病理性重构提高胰岛素的敏感性－由缓激肽介导2.抑制局部组织RAAS━长期降压与组织ACE结合较持久

ACEI药理作用及机制1.抑制循环RAAS━初期降压103VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2ACEInhibitorsVSMCsACEAT1受体AngIIAngII32VVVasomotorcenterAfterloadV临床应用特点：对于高血压患者有良好的靶器官保护和心血管终点事件的预防作用各型高血压+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等

（降低糖尿病、肾病者肾小球损害；不伴有反射性心率加快；不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；预防和逆转心血管重构）充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病及其它肾病临床应用特点：对于高血压患者有良好的靶器官保护不良反应和禁忌症首剂低血压：初始剂量不宜过大持续性干咳：与缓激肽增加有关，不能耐受者改用ARB高血钾：与醛固酮减少有关，应定期监测血钾低血糖：胰岛素敏感胎儿：持续应用有致畸作用其他：偶见血管神经性水肿、味觉障碍禁忌证：双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女不良反应和禁忌症首剂低血压：初始剂量不宜过大禁忌证：双侧肾2.AT1受体阻断药(ARB)

在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点：1.选择性强，不影响缓激肽系统,无血管神经性水肿

无顽固性咳嗽2.对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用不能耐受ACEI的病人，可改用ARBs代表药物：洛沙坦，氯沙坦等2.AT1受体阻断药(ARB)VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2AngIIReceptorBlockersVSMCsAngIIAngIIVVVasomotorcenterAfterloadVol二、钙通道阻滞药（CCB）代表药物：硝苯地平，尼群地平，氨氯地平等

（-）心脏Ca2+

（-）血管Ca2+机制：↓↓舒张血管平滑肌，BP二、钙通道阻滞药（CCB）代表药物：硝苯地平，尼群地平，氨氯VVVasomotor中枢后负荷VolumeKidneys前负荷ReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1动脉血管阻力静脉血容量外周阻力AngI心输出量a2钙通道阻断药Ca++

L-typeCa++

channelsAVb1ContractilityHeartRateVVVasomotor中枢后负荷Volume前负荷Reni110抗高血压优点：血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用；不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血压患者；预防和逆转心肌、血管平滑肌重构；可保护缺血心肌不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢。不易产生体位性低血压，耐受性好，内在性利尿作用；适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低39抗高血压优点：血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作抗高血压缺点：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βblockers

反射性增加血浆肾素活性；宜+ACEI/ARBs

硝苯地平扩血管作用较强，常有头痛，面部潮红、脚踝部水肿等抗高血压缺点：反射性心率增快，心搏出量增加；宜+βbloc硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平(amlodipine)(络活喜)第三代特点：长效(t1/2长)，起效和缓反射性作用小防止和逆转心血管重构特点：

扩张小A+β受体阻断药（对抗心率加快）适用于各型高血压，t1/2约3－4h

缓释剂踝部水肿为常见(与血管扩张有关)尼群地平(nitrendipine)第二代特点:

松弛血管作用较强降压作用温和而持久

胃肠道功能可能影响药物疗效钙通道阻滞药硝苯地平(nifedipine)（拜心通）第一代

氨氯地平三、利尿药（Diuretics）【药理作用及机制】初期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量长期应用：

①排钠：降低血管平滑肌细胞内Na+的含量，

减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量

②降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性

诱导动脉壁产生扩血管物质抗高血压以噻嗪类（Thiazides）利尿药为主高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药

三、利尿药（Diuretics）【药理作用及机制】抗VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2DIURETICSVSMCsVVVasomotorcenterAfterloadVol115噻嗪类升高血浆肾素活性：与ACEI,ARB合用可避免；适用于低肾素活性患者（如：老年黑种人）；与β-blockers合用可抵消升高血浆肾素活性的副作用44噻嗪类升高血浆肾素活性：与ACEI,ARB合用可避免；临床应用中效利尿药：一线药，单用可治疗轻度高血压，合用可治疗中、重度高血压（＋ACEI,+CCBs,+ARBs,β-blockers,扩血管药）；（老年性高血压首选药物之一，因其降压平稳，对机体损害小；剂量尽量小(建议﹤25mg),否则增加不良反应）高效利尿药：高血压危象和伴肾衰的患者:临床应用中效利尿药：一线药，单用可治疗轻度高血压，合用可治疗不良反应（1）电解质紊乱单用K+

，Na+

，Mg2+

,Cl-（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TCTGLDL（4）肾素活性禁止症：痛风，高脂血患者，糖尿病慎用不良反应（1）电解质紊乱单用K+，Na+，Mg2+四、交感神经抑制药物β受体阻断药α1

受体阻断药混合性的受体阻断药中枢性降压药肾上腺素能神经末梢阻断药四、交感神经抑制药物代表药物：普萘洛尔(心得安)机制:抑制过度激活的交感神经活性①心脏β1受体阻断：抑制心肌收缩力、减少心输出量、减慢心率②肾小球旁器β1受体阻断：抑制肾素分泌抑制RAAS③突触前膜β1受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少④阻断中枢β受体，抑制中枢交感活性：中枢性降压⑤PGI2合成↑→扩张血管（一）β受体阻断药代表药物：普萘洛尔(心得安)（一）β受体阻断药VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngIIAldosteroneBP=COxTPVRb1b2a1b1ResistancearteriolesCapacitancevenulesTPVRAngICardiacOutputHearta2b-BlockersVSMCs?VVVasomotorcenterAfterloadVol

长期用药特点:

①心率减慢,心输出量减少②不引起体位性低血压③无钠水潴留④不易产生耐受性⑤血浆肾素活性降低⑥甘油三酯↑、高密度脂蛋白↓（一）β受体阻断药注意：长期用药不可骤然停药，以避免停药综合征长期用药特点:（一）β受体阻断药注意：长期用药不口服单用适于轻度高血压－（一线药物）。中、重度高血压：＋利尿药、+血管扩张药、+ACEI/ARB适用于伴心绞痛，心律失常，高肾素活性者；不作为老年性高血压患者首选（因常合并心衰，慢阻肺，外周血管疾病等）;也不作为糖脂代谢异常者首选【应用】－以普萘洛尔为例禁忌症：心衰、支气管哮喘，二、三度心脏传导阻滞口服单用适于轻度高血压－（一线药物）。【应用】－以普（二）α1受体阻断药哌唑嗪(Prazosin)特拉唑嗪(Terazosin)多沙唑嗪(Doxazosin)（二）α1受体阻断药哌唑嗪prazosin药理作用：高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和静脉；不阻断突触前膜2受体，降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响；降低TG、TC、LDL、VLDL,增高HLDL，可预防冠脉硬化。对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不影响肾素分泌－－可应用于肾功不全哌唑嗪prazosin药理作用：125VVVasomotorcenterAfterloadVolumeKidneysPreloadReninAngII醛固酮BP=COxTPVRb1Resistancearterioles静脉容量血管外周阻力AngICardiacOutputHearta2a1

受体阻断药b1a1a1a1a154VVVasomotorcenterAfterloadV

哌唑嗪prazosin临床应用单用治疗轻，中度高血压；对高血脂者有益：血浆TG↓,LDL↓,VLDL↓；HDL↑对糖耐量无影响－－可用于糖尿病患者；ALLHAT研究建议:

不作为一线药，因单独应用可增加发展CHF危险！哌唑嗪prazosin临床应用ALLHA不良反应:首剂现象(firstdosephenomenon/effects)

：

部分(50%)病人首次给药后90分钟，出现体位性低血压、晕厥、心悸等。机制：阻断内脏交感神经，血管扩张，回心血量减少以致心输出量减少。预防：首剂减半，用0.5mg，卧位或睡前服，最好使用控释制剂！

哌唑嗪prazosin

不良反应:哌唑嗪prazosin

可乐定Clonidine

莫索尼定Moxonidine

甲基多巴Methyldopa

（四）中枢性抗高血压药

（四）中枢性抗高血压药中枢降压药唾液腺蓝斑核NTSRVLM抑制交感神经活性抑制去甲肾释放抑制血管收缩降低血压嗜睡口干α受体I1—咪唑