替丁类药物的合成工艺-课件

汤维维：S1270785刘龙：S1270791徐霞:S1270809王静：S1270817替丁类药物的合成工艺一、背景介绍二、合成工艺西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、拉呋替丁三、小结背景介绍[cAMP]Ca+蛋白激酶H2受体胃泌素受体

Ach受体胃壁细胞质子泵抑制剂胃泌素GHisAch胃酸分泌过程与抗溃疡药物作用部位K+H+Cl-H2拮抗剂PG1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；2、抑酸药：（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；（2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋等；4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等治疗药物分类按芳环分类分类：第一代H2受体拮抗剂开发公司：史克公司上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性胰腺炎的治疗特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较多，尤其是抑制肝药酶的活性。西咪替丁西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再与HCONH2环合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，环合收率为56%。另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。西咪替丁--直线顺序法—接侧链路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6），收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4）缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做大改变基础上，使产率提高25%。

路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。西咪替丁--会聚法--分别合成母环和侧链然后再行连接路线d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，收率83%，总收率67%。（9）是由半胱胺与（7)在甲醇中缩合成，收率几乎定量。路线e：（2）和亚硫酰氯率化成（10），在与（9）反应，一般缩合率为70~85%。路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-Koch反应，直接生产(11),收率高达96%，再与（9）反应得到1，此布收率为65%，总收率为62%。路线h5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应（91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与（9）缩合即得（1），此步产率为85.1%。总产率为74%。西咪替丁--后环合法--将制好的侧链与构成的咪唑母环的部分逐一连接，最后成环路线j：半胱氨酸与（16）缩合，再进行甲基化，最后与KSCN加氢环合，总收率高达73%。路线i：将1-氯丁二酮与侧链（9）缩合，收率为60%，而后再与甲醛、氨水环合成（1），但环合收率仅为28.8%，二步总收率为17.9%。雷尼替丁

分类：第二代H2受体拮抗剂开发公司：葛兰素公司上市时间：1981年上市临床用途：主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药酶抑制活性。

自从1976年Price等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药物合成路线已有十条之多。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼替丁的合成路线。合成路线分析2--呋喃甲醇经Mannich反应得5--二甲氨基甲基--1--呋喃甲醇，收率较高。1,1--二甲硫基--2--硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在碱性溶液中反应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（3），粗品收率可以达到80%。2也可以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副产物生成。雷尼替丁--路线二

（3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到1--（2--巯乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先将（2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率为83.3%。（6）和（4）反应即可得到（1），收率大概为14.7%，同样和上个合成路线一样反应时间长，难以分离。雷尼替丁--路线三（4）和二氯亚砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基呋喃（7），产率可达90%。

(7)和（6）在氢氧化钠溶液中反应制得（1），产率可达71%。雷尼替丁--路线四温度提高到45℃可提高收率雷尼替丁--路线六

（13）和（3)在溶液中于45~50℃反应3.5h，再回流半小时即可得到（1），收率为80.7%。

（13）和（2）在二氯乙烷中于70~75℃反应6h，制得（14），收率为40%，（14）和甲胺反应即得（1）。如果（13）和2在丙酮溶液中于—15℃~10℃反应10h，减压蒸去溶剂后，残留物与甲胺溶液于40℃反应8h，在减压蒸馏蒸去溶剂，用异戊醇——盐酸处理，得产物，收率为35.4%。如果（13）和（2）在乙腈溶液回流14h，减压蒸去溶剂，残留物与甲胺溶液回流8h，制得（1），收率可达80%。雷尼替丁合成小结

综上所述，各路线均匀其优缺点。其中从（4）开始乙酰化制得（7），然后和半胱氨反应制得（13），收率为54.3%。再和（3）反应制取（1），收率在80%左右，总收率较高，操作较简单，且住环和侧链合成条件无特殊要求，原料国内有供应，适合我国国情。法莫替丁

分类：第三代组胺H2受体拮抗剂开发公司：由日本山之内研制开发，1986年10月默克公司获准生产上市时间：

1985年在日本首市，同年被FDA批准在美国上市，1994年首先在英国作为非处方药销售临床用途：用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。特点：法莫替丁是一特异性更高的H2受体拮抗剂，其抑酸作用强度比西咪替丁大30～100倍，较雷尼替丁强6～10倍，作用时间长约30%。法莫替丁--合成路线US4283408罗沙替丁分类：第四代H2受体阻断剂开发公司：日本帝国脏器公司开发上市时间：1986年首先获日本厚生省批准上市

特点：与其他H2受体阻断剂比较，罗沙替丁具有对H2受体选择性更高，抑制胃酸分泌作用更强，并具有其他H2受体所不具备的黏膜保护作用。与质子泵抑制剂比较，治疗功效相当，但安全性高、制剂更稳定，且性价比更高。罗沙替丁--合成路线EP0024510;JP81115750;US4293557

哌啶（1）与3-羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）与N-（3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4）在DMF的NaH溶液反应得到N-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]邻苯二甲酰亚胺（5）。（5）用肼水解得到3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙胺（6），（6）然后与羟基乙酸在200℃酰化得到N-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]羟基乙酰胺（8），最后，该化合物在100℃下用乙酸酐乙酰化。拉呋替丁分类：第四代H2受体阻断剂开发公司：由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发

上市时间：2000年首次在日本上市。特点：本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应证包括胃溃疡、十二指肠溃疡类胃炎。拉呋替丁--合成路线一EP0282077

2-溴-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中与4-羟基-2（Z)-丁烯-1-胺（2）反应得到4-[4-（哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基氧基]-2（Z）-丁烯-1-胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中与2-（2-呋喃甲基硫酰基）乙酸（4）得到拉呋替丁。拉呋替丁--合成路线二EP05823042-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在钠氢的THF溶液中与4-（四氢吡喃氧基）-2（Z）-丁烯-1-醇（6）缩合得到4-（哌啶基-1-甲基）-2-[4-（四氢吡喃氧基）-2（Z）-丁烯基氧基]吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脱保护得到自由的丁醇稀（8），接着（8）在甲苯中甲磺酰氯酰化得到相应的甲磺酸酰化物（9），最后与2-（2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（11）（是由4-硝基苯甲酯（10）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇钾得到拉呋替丁。拉呋替丁--合成路线三ChemPharmBull1998,46(4),616小结

由于H2受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。

由于替丁类药物出现的时