新一代口服避孕药临床应用进修讲课课件

新一代口服避孕药的临床应用

北京协和医院妇产科邓成艳

OC的评价20世纪最重要的发明之一控制生育方法的突破（有效的、可逆的）保护女性生殖健康的一大贡献应用最广泛研究最深入的药物雌激素的分类自然雌激素：雌二醇，雌三醇，雌酮

制剂：苯甲酸雌二醇1双丙酸雌二醇1/217B－雌二醇戊酸雌二醇雌酮雌三醇自然雌激素合成雌激素各种雌激素的生物活性比较炔雌醇5μg雌酮24～28mg17β雌二醇（口服）2mg17β雌二醇（经皮）75μg结合雌激素o.6mg孕激素分类黄体酮甲羟孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrolacetate醋酸氯地孕酮chlormadinoneacetate醋酸环丙孕酮cyproteroneacetate炔诺酮（雌烷）1Norethindrone(estranes)醋酸炔诺酮2Norethindroneacetate(NETA)异炔诺酮norethynodrel去氧炔诺酮lynestrenol双醋炔诺酮ethynodioldiacetate左炔诺孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔诺肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene19去甲睾酮19-nortestosterone17-羟孕酮17-hydroxyprogesterone天然合成孕激素的药理（转变内膜为分泌期所需剂量mg/周期）炔诺酮（妇康片）100-150Po醋酸炔诺酮50-60Po18左炔诺孕酮6Po醋甲孕酮（安宫黄体酮)40-70Po醋甲地孕酮(妇宁片)35-50Po孕酮200?(60)im抑制排卵抑制下丘脑GnRH,FSH和LH合成和分泌直接影响垂体对GnRH的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子穿过改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵着床COC避孕的作用机理乙炔雌二醇微克时间（年〕雌激素剂量的减少___

过去30多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势

英国 德国 意大利 瑞典

1992 1993 1992 1994口服避孕药

39 53 30 38针剂避孕药 0.4 0.2 0 2宫内节育器 7 12 8 21障碍法 21 13 30 23绝育 26 10 1 5安全期法 1.5 7 6 6性交中断法 1 1 18 3不采取任何方法4 3 5 2口服避孕药，被全世界妇女所接受90年代欧洲15－45岁妇女使用各种避孕方法的比例(％)参考文献: InternationalHealthFoundation,1996 TheReproductiveRevolution,1994,38-55

口服避孕药的安全性口服避孕药与乳腺口服避孕药与乳腺乳房胀痛：开始服用时常有，多在2～3周时消失不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可能使机体产生自身保护可以出现在乳汁中，哺乳期不用乳腺癌高风险因素（RR>4）女性、年老、北美北欧地区、BRCA1和BRCA2基因变异者、一级亲属中发现乳腺癌2名、单侧乳腺癌患者、绝经后乳腺密度达75％乳腺癌中风险因素（RR=2.1－4.0）一级亲属中发现乳腺癌1名、乳腺活组织检查是不典型增生者、胸部高剂量放射史，绝经后骨密度高口服避孕药的安全性-乳腺癌1.0(0.8~1.3)172200当前使用例数1.0(0.8~1.3)202234≧15年0.8(0.7~1.0)*46642610年~<15年0.9(0.8~1.0)8828485年~<10年0.9(0.8~1.0)128012001年~<5年0.9(0.8~1.1)822782<1年持续使用时间0.9(0.8~1.0)34813289从前使用0.9(0.8~1.0)36583497任何使用1.09801032不使用RR（95%CI）对照者(N=4682)研究病例（N=4575)变量根据使用COC与乳腺癌危险(一)参考文献:Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕药的安全性-乳腺癌0.9(0.7~1.0)71765015年~<20年0.9(0.8~1.1)41842610年~<15年1.0(0.8~1.3)2392445年~<10年自最后一次使用以来时间例数0.9(0.8~1.0)13981267当前使用1.0(0.8~1.3)160183当前使用0.9(0.8~1.0)15601460任何使用低剂量雌激素0.9(0.8~1.0)18991803≧20年0.9(0.8~1.0)2071657个月~<5年1.0(0.8~1.3)172200当前使用RR（95%CI）对照者(N=4682)研究病例（N=4575)变量根据使用COC与乳腺癌危险(二)参考文献:Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕药与肝脏雌激素对肝脏的DNA与RNA的合成，肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响长期服用有时发生肝肿大胆石症发病率增加原有胆汁排泄不良者，可能发生黄胆可能刺激肝肿瘤生长的潜力口服避孕药与血液循环系统血栓、栓塞：与雌激素剂量有重要关系卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群高血压：不多见、可逆性，年龄大炔雌醇以30μg为最合适V因子上核苷酸鸟嘌呤（guanine)被腺嘌呤（adenine)代替造成基因突变—FactorvLeiden白人中发生率为5%亚洲、非洲人中未发现。FVLeiden杂合子VTE，RR=4-10纯合子，RR５０－１００

参考文献：Dahlbacketal,1993FactorVLeidenCOC与静脉血栓VTE

COC与VTE相关EE剂量与VTE相关VTE发生率

发生率RR未服药年轻妇女4-5/10万人年1孕妇46-60/10万人年12高剂量EE24-50/10万人年6-10低剂量EE12-20/10万人年3-4COC与心肌梗塞（育龄）的关系

一般人群5/10万人年

35岁以上不吸烟者10/10万人年口服避孕药40/10万人年吸烟88/10万人年

COC的安全性-心血管方面参考文献: IPPFMedicalBulletin1994;29(4) Contraception1996;54:125-129

口服避孕药与动脉疾病卒中：

低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显心梗：

-低剂量COC，无高血压，不吸烟的妇女其心梗的发生率不增加；

-高选择性孕激素的现代COC可能降低冠心病的发病风险（特别是急性心梗)口服避孕药与妇科肿瘤宫颈癌：无增加卵巢癌：降低发生率子宫内膜癌：降低发生率子宫内膜异位症：缓解症状COC降低子宫内膜癌的发生率Horwitzetal,1979Weissetal,1980Kaufmanetal,1980Kelseyetal,1980Hulkaetal,1982Hendersonetal,1983LaVecchiaetal,1986Petterssonetal,1986CASH,1987Koumantakietal,1989WHO,1991Brintonetal,1983Jicketal,1993Ramcharanetal,1981Trapido,1983Beraletal,1988CohortCaseControlGrimesDAetal.AmJObsterGynecol.1995;172:227-235RelativeRisk0.01.02.03.03.50.51.52.5在US：1998年有36,000人诊断为子宫内膜癌80年代以来流调证实OC可降低50%子宫内膜癌用OC时间长：至少20年更有益降低子宫内膜癌的危险COC与卵巢癌的发生率Community-BasedHospital-BasedCohortCase-ControlCase-ControlHildrethetal,1981Rosenbergeral,1982LaVecchiaetal,1984Tzonouetal,1984Boothetal,1989Hartgeetal,1989WHO,1989Wuetal,1988Prazzinietal,1991Newhouseetal,1977Casagrandeetal,1979Crameretal,1982Willetetal,1981Weiss,1981Rischetal,1983CASH,1987Harlowetal,1989Shuetal,1989WalnutCreek,1981Vesseyetal,1987Beraletal,1988HankinsonSEetal.ObstetGynecol.1992;80:708-7141.02.03.03.5SummaryofRRwithever-useofOC:0.64(95%CI0.57-0.73)RelativeRisk1977年始注意到对卵巢有保护作用有10个研究确认可以减少50%

降低卵巢癌的危险参考文献：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56英国的研究对4600妇女25年随访，用OC者卵巢癌危险减少5％

卵巢癌高危人群: 未产妇有卵巢癌家族史BRCaI基因突变

降低卵巢癌的危险OCpreventscancer

Women’sHealthInitiativeStudy,n=161,809BreastCaOvarianCaEndometrialCaAnycancerIncreasinguseresultingingreaterrisksreduction!Reference:FerSter2004;82:s104OCpreventscardiovasculardisease

Women’sHealthInitiativeStudy,n=161,809AnyCVDHyperchole-sterolelmiaAnginaMICardiaccatheteriazationTIAPeripheralarterialdiseaseIncreaseduseresultedinincreasedriskreduction!Reference:FerSter2004;82:s52口服避孕药对后代的影响国外70余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物致畸试验：约有十种药物对一种以上的动物有致畸作用醋酸甲孕酮、炔诺酮加乙炔雌二醇甲酯、孕酮临床观察：19－睾酮、炔诺酮、18－甲基炔诺酮在孕期的易感期大剂量应用可造成女性胎儿男性化500mg口服避孕药对后代的影响※Bracken对12项前瞻性研究Meta分析：妊娠期间与妊娠前用OC的孕妇比较，子代畸形率无明显升高，与其他避孕方法比较，OC也不增加子代畸形的危险※2000年WHO（避孕方法选择的医学标准）：在妊娠期间服用OC未发现已知的对母婴的不利影响口服避孕药对后代的影响?※染色体和基因异常※胚胎和新生儿异常※心脏异常※肢体短缺畸形※尿道下裂※神经管畸形和脑积水※食道闭锁※多/并指畸形NO雌激素：炔雌醇

孕激素：

第一代：炔诺酮(单妇康片)

甲地孕酮(单妇宁片)第二代：左炔诺孕酮（左旋18甲基炔诺酮,LNG)新一代：去氧孕烯（地索高诺酮）（妈富隆)

孕二烯酮等COC的成分炔雌醇强效雌激素※易于吸收、更有效力、半衰期比天然的长※肝脏代谢作用为药理性而非生理性增加肝蛋白合成，相当于雌二醇的15－20倍可能会导致肾素底物，与升高血压有关可能会导致促凝物质，增加血栓危险降低CHO，升高HDL，升高TG（10～75％）降低糖耐量

雌激素：低剂量

孕激素类：低剂量

作用：避孕

非避孕益处

新一代口服避孕药特点

妈富隆

（MARVELON）

炔雌醇EE30

微克去氧孕烯（地索高诺酮）150

微克去氧孕烯的高选择性liverH2COHCCHOHCCHH2CO孕激素受体雌激素受体雄激素受体去氧孕烯依托孕烯（3-酮-去氧孕烯）极高的亲和力极低的亲和力几乎无亲和力参考文献: Berginketal.JSteriodBiochem1981,1983Hoppenetal.ActaEndocrinol1987 Juchemetal.AmJObstetGynecol1990Kloosterboeretal.Contraception1988去氧孕烯的生物活性去氧孕烯—ER,PR,AR几乎无亲和力(Desogestrel)依托孕烯（Etonogestrel)活性代谢物PR高亲和力ER极弱亲和力AR几乎无亲和力第一周期第二周期20151050停药后FSHU/ILHU/I对照组200150100500=FSH—=LH妈富隆对血清LH，FH，孕酮和雌二醇的影响停药后2.01.51.00.50=孕酮200150100500对照组孕酮nmol/I第一周期第二周期

=E2EEnmol/I地索高诺酮具有更高的生物活性地索高诺酮与左炔诺酮相比抗排卵作用强6倍对子宫内膜的作用强2倍对雄激素受体无亲和力：避免由于雄激素活性引起的对脂代谢和皮肤的不利影响

妈富隆—避孕可靠性参考文献 SkoubySO.Contraception1976;14:529-39.

CullbergG,etal.ActaObstetGynecolScandSuppl1982;111:21-8. 服药妇女数服药周期数妊娠例数药物失败服用失败1,61323,2580113,29074,96703共计1490398,22504Pearl指数*00.05*Pearl指数表示避孕方法每经过100妇女年使用后的避孕失败率不同口服避孕药的可靠性比较参考文献:Rekersetal.ActaObstet.GynecolScand,1988.Brilletal.AdvContraception,1991.LNG-左炔诺孕酮妈富隆—对体重的影响

N=1,613上表的体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女,反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。参考文献: BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4.周期<20岁20-29岁136120.30.50.71.20000妈富隆—副反应图:首次服用妈富隆，主观副反应的发生率 (%妇女n=808)参考文献: RekersH.ActaObstetGynecolScand1988;67:171-4.妈富隆与脂代谢Crook等（1997年）及Godsland等（1990年）的研究：

→降低低密度脂蛋白

→升高高密度脂蛋白 说明妈富隆对脂代谢总的有益影响敏定偶®(Minulet®)新一代口服避孕药(孕二烯酮75微克+炔雌醇30微克)孕二烯酮近乎天然的孕激素天然黄体酮孕二烯酮孕二烯酮的药理和生化特性与天然孕激素极为相似与孕激素受体亲和力高；增强孕激素效应极低剂量即能有效抑制排卵本身具有生物活性，无需代谢，直接起效孕二烯酮类口服避孕药比地索高诺酮类的剂量减少42%更高效的孕激素孕二烯酮无雌激素活性，雄激素活性微弱，保持体内理想的激素平衡近乎100%的生物利用度耐受性良好更高效的孕激素孕二烯酮天数周期1周期3周期6FSHmIU/mlFSH值121086420LHmIU/mlLH值50403020100010203001020300102030*摘自KarlThomas,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetricsFSH及LH水平敏定偶雌激素水平0102030天数-2020100-10-2020100-10300250200150100500治疗前周期1停药后E2pg/ml*摘自KarlThomas,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetrics敏定偶总胆固醇 无临床显著性变化高密度脂蛋白 无临床显著性变化低密度脂蛋白 无临床显著性变化甘油三脂 稍有增加*摘自chez,NewClinicalPerspectivesonProgestogenEfficiency,XIIWorldCongressofGynecologyandObstetrics敏定偶达英－35口服避孕药避孕及高雄激素症治疗的共同选择HOOHCCHEthinylestradiol.EE乙炔雌二醇

0.035mg+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproteroneacetate醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英－35的成分及化学结构醋酸环丙孕酮（CPA）17－OH孕酮衍生物，自身无雄激素活性强抗雄激素作用：竞争雄激素受体，阻断雄激素作用强孕激素活性:抑制促性腺激素、孕激素活性为17－OH孕酮首位抗促性腺激素作用EE的作用机理刺激SHBG的合成增加，减少游离的雄激素1与CPA协同，抑制垂体分泌FSH和LH-1.Rabe(1996)雌激素作用活性比较雌激素制剂 血浆FSH 血浆SHBG硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2 1.3 1.0结合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔基雌二醇EE 80-200 614CPA的作用机理CPA，唯一具有强抗雄激素作用的孕激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用Muhn(1995)StölzerW(1985)抗雄活性比较(Hershberger测试)CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较

CPA的作用机理其他作用协同EE，抑制垂体分泌LH和FSH保护子宫内膜，对抗单一雌激素的作用增加IGF-1结合蛋白，降低游离IGF-1的水平垂体LH卵巢IGF-1雄烯二酮

睾酮

达英的多环节作用达英-35肾上腺脱氢表雄酮雄烯二酮子宫内膜雄激素靶器官（皮肤）EE/CPA肝脏IGF-1结合蛋白SHBG＋EECPACPAEE/CPACPA-CollandandElstein(40)使用达英-35后内分泌激素的变化 治疗前 第3周期第12周期LH(mU/ml) 12.0±6.3 4.6±2.8 5.0±4.2FSH(mU/ml) 4.6±2.3 2.4±1.8 2.4±1.7睾酮 3.5±1.4 2.4±1.1 2.5±0.9(nmol/l)雄烯二酮13.1±5.2 6.9±2.87.6±2.4(nmol/l)DHEAS(µmol/l)8.0±2.9 5.4±2.4 5.2±2.2SHBG(nmol/l)33.4±14.6162.3±46.1168.6±42.2LH/FSHratio 3.04 2.29 2.16 达英-35对痤疮的疗效-Aydinlik(1990)恢复正常比例(%所有病人)部位 第3周期%第6周期%第12周期%第36周期%面部 37.8 72.3 90.6100胸部 34.572.8 88.1100背部38.572.389.6 98.4达英-35对皮脂溢的疗效-Aydinlik(1990)恢复正常的比例(%所有病人) 第3周期第6周期第12周期第36周期皮肤油腻 42.873.4 87.4100头发油腻 40.668.6 83.8100头屑 36.755.178.7 95.9达英-35治疗PCOS患者

-多毛症的疗效2015105006121824303642(月)平均多毛症状评分平均改变（治疗前与疗程后）-Prelevic(1993)Ferriman评分

治疗前第12周期 第36周期 ms.d.ms.d.M。s.d.总胆固醇 177.8±9.3 186.4±1.5185.3±8.5LDL胆固醇 102.3±3.6 98.4±1.697.5±3.4HDL胆固醇 51.2±.2 61.2±.9* 61.7±.1*HDL2胆固醇 22.4±.3 25.7±.6* 26.6±.8*HDL3胆固醇 38.4±.7 41.6±.8* 42.7±.6*载脂蛋白A1 142.7±5.4 191.7±3.9*189.2±4.6*载脂蛋白A2 32.4±.1 43.8±.2*54.3±.1*载脂蛋白B 86.8±3.7 96.8±3.2* 99.4±5.2*葡萄糖 84.3± 85.6±.2 84.9±.8胰岛素 10.8+3.7 10.3±.4 10.4±.7*与治疗前比较，p<0.05达英－35的长期应用－脂代谢的影响LeopoldoFalsettiandEddapasinettin=72COC非避孕益处现代生活方式、保护妇女生殖健康性生活女性主动控制生育妊娠和分娩的死亡危险中解脱控制或延长周期保持骨量、减少骨质疏松600/10万400/10万10/10万