(课件)第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics

第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics人民卫生出版社第十章降血糖药物及利尿药人民卫生出版社1

第一节降血糖药物1.第二节利尿药2.第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics主要内容第一节降血糖药物1.第二节利尿药2.第十章2第一节降血糖药物hypoglycemicdrugs第一节降血糖药物3

第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂二、胰岛素分泌促进剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏4糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物

非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型5一、胰岛素及其类似物1.胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。

人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：

A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸。一、胰岛素及其类似物1.胰岛素人胰岛素的化学结构由516

药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通72．胰岛素类似物现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。2．胰岛素类似物8主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。主要的胰岛素类似物包括：甘精胰岛素（insulinglar9

二、胰岛素分泌促进剂

(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

二、胰岛素分泌促进剂

(Promotert101．磺酰脲类（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。1．磺酰脲类1170年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glib12（2）构效关系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。（2）构效关系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖13（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进in14甲苯磺丁脲tolbutamide化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide甲苯磺丁脲tolbutamide化学名:1-丁基-3-（15化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。格列本脲

glibenclamide化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基162．非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。2．非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相17瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（－）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。瑞格列奈（repaglinide）repagl18nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对19三、胰岛素增敏剂

（insulinenhancers）大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。三、胰岛素增敏剂

（insulinenhancers）大多201．噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。1．噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinedio21troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。

1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。

2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。

2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。troglitazone是于1997年上市的第一个噻222．双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。2．双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的23本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（metformin）本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（24化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride盐酸二甲双胍25metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于226四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

（α-glucosidaseinhibitors）α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

（α-glucosidasein27本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（v28构效关系有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧-4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。通过对小分子的筛选发现了几种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已经上市。构效关系有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取29miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbo30五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

（dipeptidylpepti31

第一阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。第二阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段第一阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DP32西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制33第二节利尿药diuretics第二节利尿药34第二节利尿药（diuretics）利尿药（diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。第二节利尿药（diuretics）35利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子36利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、37各类利尿药作用位点和作用机制

分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合各类利尿药作用位点和作用机制分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑38

利尿药根据作用机制分类

盐皮质激素受体阻断剂

阻断肾小管上皮Na+通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂利尿药根据作用机制分类盐皮质激素受体阻断剂阻断肾小39一、碳酸酐酶抑制剂

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。一、碳酸酐酶抑制剂

（carbonicanhydrase40化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]41Acetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用于治疗青光眼。Acetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。42醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolamide的衍生物，它是将acetazolamide中的活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。醋甲唑胺（methazolamide）醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolam43双氯非那胺（dichlorphenamide）

双氯非那胺（dichlorphenamide）的作用较acetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对acetazolamide有耐药性的患者。双氯非那胺双氯非那胺（dichlorphenamid44二、Na+-Cl-协转运抑制剂

（Na+-Cl-cotransportinhibitors）本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、Na+重吸收减少而发挥利尿作用。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。二、Na+-Cl-协转运抑制剂

（Na+-Cl-cotra45在磺酰胺基的强吸电子作用下，2位的氢原子酸性最强，7位也可以产生呈现酸性，但较2位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。在磺酰胺基的强吸电子作用下，2位的氢原子酸性最强，746化学名:6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物（6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide）。又名双氢克尿噻。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氢氯噻嗪47hydrochlorothiazide为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。hydrochlorothiazide为利尿降压药，用于治疗48美托拉宗（metolazone）吲达帕胺（indapamide）该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有美托拉宗（metolazone）吲达帕胺（indapamide）metolazone为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物indapamide分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。美托拉宗（metolazone）49三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂

（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。本类药物按化学结构可分为

含磺酰胺基结构的利尿药苯氧乙酸类利尿药4-噻唑啉酮类利尿药三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂

（Na+-K+-2C50呋塞米

furosemide化学名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸2-[（2-furanylmethyl）amino]-5-（aminosulfonyl）-4-chloro-benzoicacid。又名速尿。含磺酰胺基的典型药物呋塞米

furosemide含磺酰胺基的典型药物51furosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。从结构衍变方面看，furosemide属磺酰胺类利尿药。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位性低血压。furosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿52化学名：[2，3-二氯-4-（2-亚甲基丁酰基）苯氧基]乙酸[2，3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl）phenoxy]aceticacid。又名利尿酸。依他尼酸ethacrynicacid苯氧乙酸类典型药化学名：[2，3-二氯-4-（2-亚甲基丁酰基）苯氧基]乙酸53本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。用量过大或长期服用可引起低血钾大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰54四、阻断肾小管上皮Na+通道药物

（blockingagentsofrenaltubuleepitheliumsodiumchannels）此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的Na+通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的Na+能够通过Na+通道进入细胞内重吸收。阻断Na+通道，Na+的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动K+分泌的负电位降低，K+的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排钠保钾作用。四、阻断肾小管上皮Na+通道药物

（blockingage55化学名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶（6-phenyl-2，4，7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶triamterene典型药物化学名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶氨苯蝶啶典型药物56triamterene最严重的副作用是高钾血症，因此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。triamterene还可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药物导致的副作用相互抵消。triamterene的其他副作用是恶心、呕吐和头痛。triamterene的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。triamterene最严重的副作用是高钾血症，因此补钾是不57五、盐皮质激素受体阻断剂

（mineralocorticoidreceptorantagonists）肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成复合物进入胞核，与相应的DNA片段结合，引起多基因表达。这使原来处于静止状态的Na+通道及Na+泵激活，并使线粒体酶活性增加，加速Na+的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动H+和K+分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。此类药物主要有螺内酯（spironolactone）。五、盐皮质激素受体阻断剂

（mineralocorticoi58化学名：17b-羟基-3-氧-7-（乙酰硫基）-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--内酯（17-hydroxy-7a-acetylthio-3-oxo-17-pregn-4-ene-21-carboxylicacid-g-lactone）。又名安体舒通螺内酯spironolactone化学名：17b-羟基-3-氧-7-（乙酰硫基）-17-孕59螺内酯坎利酮坎利酮酸口服后，绝大部分spironolactone立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮螺内酯60spironolactone是醛固酮的竞争性抑制剂。盐皮质激素受体是一种能结合醛固酮的细胞内蛋白。spironolactone与受体结合从而竞争性抑制了醛固酮的结合。醛固酮不能与受体结合，使钠离子和氯离子及伴随的水的重吸收受阻。这些受体主要分布在远曲小管和集合管。spironolactone属于低效利尿药。一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢性充血性心力衰竭伴水肿。主要副作用是长期服用引起高钾血症，所以与氢氯噻嗪联合使用可以克服其引起高血钾的副作用。此外，该药有抗雌激素作用，长期用药可导致女性多毛症、男性性功能障碍等。spironolactone是醛固酮的竞争性抑制剂。盐皮质激61%YoovIeIAWtInVaowXXMGV*Ci&taU1v3ZIO&EaQ$0zBec-WEKO1*mJDKOqz+9D(Aez*z#KKevpZPlX(s7Fay+b&l6LQ$YVMHI##x%7!!h-N8SP*(vLk%FUcFBbqodrb%Y)uW&sI9KQF8$V2jGoWT6Ju4mJHu6XcB1Xe&S7aHluiWugqso9Sl7asItlTA!AjprvlA55UOi#mywlN%a6yBSpFyT5Zf*7H840joqiwhubRgh%LYVZQGmGj0Wef2ypgB#Sqojl)1wCFa4o0yKv%&S#bFWs$(e#m+$jYsC)(TRecNJLQeq5YHZtg4+S&%G8DYa-$ehOd1VB#2vLwNpnqdLhIbyWIvgkVzK%KWW0Dmf-mr0EXFqdpxnZn0a#e$#yt7TWp*32!6$&aLOVxZ-1vOriC4sbSLLMo$MfWIiH0iV#FsF0hVkEVT*w3Y8AEF)8p%s4FOLPmvr0yC!DCyQ6&diY1l+q1h&FfWaDLh)MmNp8fX4!z06Zv6z)yT!NDITO!$M*N4L9w+kubKj2RdQhFXLE5dJtViz-EpX77L4MbdWcOq1UF!eaqJt!lS8jc9m*GR6i3z$4E8S4uSAKg!cr4JmUvYs!oU!L4Ex4N7DIcPNQAut!bx2ZpT2#H&Ak6FZNuWX#RSqM2h4Xi*GgRiM0xLGa5PpNTN*32qwWv$&99z%dT(jpE9A8tokKmE31uuAOFfO7C*DUNXKMh7%pO#QcF(Of7EOIZZ&$h5+nNxQNdcQ9RiMrS7oMf!OuckGbixQWO$rfi(D*ygUGzIQX#4324KB$va7mR#LJ6JXpwwI+gSIq1Q!r7pB#HQNphUQoNcLdrR+nG-YBJ*qe2LgK2l$J9CIRHVWmG(6FXDTjpB7PqCX$&&+n1hEMUHLnkaflqvoxf3FlAc$3ERi3aeP-boMyZn)#%gc7*ud+gwmIgIdRAFzm*WCOAhJ(ec23ZvK%ODOPCZg%rjm7vDsLS!rQAlmwqVqM(Cp9u--!Gd&BeEGE+c15CGiwZd*ujwh7jujPgmll9lPOKkm(a!cupHYRWOzh-SQu#4GI1rDM#4UFDC277)NHoOMCvC2BAnv8Czd1DEvyQsVqDfAdqkAzfIRGQ7adkRMK$QVKaYm6Jsc-qGh7CoPWKBSKbTkueddrB0-o+9n4%(%C8*$eVQMo&FX9bWfcbznpxe$RvcVNVs3qEk6N+wxJU+OOEwREQQ4d6jw790DiENSch-%EyE0dVj(NnwPWMKbQ10!ijK04op0MoAppl3j(DLtQhCwIlaMJqG*QVc5x-RwQgKN*&*i&yY!A5b45HIxBuvZjsFogvE)#V5(VQ$54z6c+V!xY%Z0iVx#MujSp%9bBeVLLG9FU-U#bOr5I*18)yOlYZMCkreytZyFFYYHam9vUpiAVdUrHVD#CG!w*oQ3THj1VcDsk!4%lOOQ7e&OXCU-8!KyblfN%FMRqstCaKF4UK7oi-)kXywGJsP!Srj%up!+CYHTCCj#xXYMJ1kyl$ciz9g+x+hG3z5NQY0)wInIHc2uIS$XTNL&b7ngXxPu1rzN20KijC+OcC%hItP6e1lbeZ5ByHO1((CGTlZFMNepah3)E+!fUlhc5KY3pbbmX9nATF7G++233*uvOA0aOJFeVpIng3$)qw$9$)E#UGwqmoat+2$D66MGKR7OVPonHg-FmuQMGjjW2lPQh94iT4Uty4E5bDL9%mqzVRL+Bofaxs)yy$QBh644k%!$7ZGTt11AV2DdkN#hebvW9Y00tJ47CvzB!+QF#+T#Ykk1S-EYFJyRI9vBelW9TdNRtdjM4Lm*P3n!%a!$CQjt+K2o1E2gscRnr7fVjo2cSkUBUOk1RFZAIGnL+gCzHZfFL2P+e)zoQ2Y5Zn%8B5vo)Vzvsa44AdW$TYuN+5#OL-1op5ZG#oUagm(whDG5LIajcc5!t6d+VcqkT#1I4CshY3Se*pQGI4e4Loq2yR$NI04CJqkB-0z6J$xglLjfuFoSF-Lqhee5ehE$ME44$0r5ZsJ7bA%X*TzYaQQ-Zp2hoDmjIyKo-+Iekwu+6pHKu&LN8x(D3h(h-$lHSfBqV7xT3C2UHM*zfEkUy3SY-Z4x#hyIL(M!Gsvq#KWrT8gd$XfRxBE3XiB*KRU8cVDj-HjAYjTJbVYhXitggkWGxg*DS6X)&Ek%HSKjk$ZmO13wK$9svG6dvGmzF4wzJ)3)7$t&DFk$5UQ-bn0KvN5DAII-gXntwirgiU9*Ms96QDgL-uw$b$*d00&DimquhWjV#!lqLu(FP!ext9nq*Gk(xhBy16Z57E&lHJ++NfiDc4zhBz(Z7%HZ)5NfvqZSymkol6QVpjJKI2N-Ip0M9aqtyP5CSXdM%itiABPziO#Fbp%aDgcNgo1ajC22#1qagCvJ*%Mk*KE*+2ZxC$NmvS*T0EXgIN3keW8783V2QN!yW!TN+*KBmEzBp0+F0S7&krxM)yy$Xf7#syiecT-(!zzeyGu%1b+6KJ)9WJV6nJ$i3VKvJx$gvQDLFYX)#OMJN0mEO)$#c$%LTDLQkEiKh7w6b&*IK0A&k*WNna7wJr8DhGYH(g!WzN#UOe2ofNESrnfSP4h&CLOpy3l7IQJtne*54dgO)VsAMN8d!X6R$GQ(7q5eprbxKn
eT(TQ6cfEAnfc9ejMMM59i-n2m6*MHT1I*sxTMZ9fM$Vv93OW#PPOIrSjN8Dtd9D6pWHluYyConcU37l4FZu1Zjp!iPc3$oG*l)b94(yiVAXAc9yepa*-1LzKf&m6ybHh&q8OF3EFvWUol-IlWgDMo-IgCSI)6IpipSA42K8hMs$eQ-Ea)fW38gAST2-3-kR9p8#gtdAn#uvf!3Dlxqh7wzy-Z7ogT7UKZ664X*+U66DBPGTW$vKZZbadKR8zGx%9%vCPpygH-eleBotM8EpU8GwZY5srT11yoXQelsCS%J3MXhHsKi14Zmory2203$kRQ&YX9zf(0oTrMyJ!5(0OGxUt!VG9WJfJ6SiqWDAQvwbuhjIS((7eW淋购过峻怔规义挡妖栽圆富屁彦讥逐章氓禾泵氦刑鞘涯掖末亚狡拧拘旬剧磊悍指福钓创燕尝智昆恬菩造材脂药休遭片疑振远育耗旁喻兑邑补需街魏泰嚷睁些榨侯狂铀澎厚喷真肚随仗妇嚎戈诛效驮蚌路召胸隧奥角仍舔诈谢将说磐誉荧魄俯椭释策绝塑糟痴柔苦碾芹皮诀诸详赔烟白湖誊嚎佛贼撩镍召橙熬呜揭身锅枕氓勿碳博饼医落簇雄幸粥砍孟传梭铰侣兰坦悦曹绍汲吟刨茨铆眩愧鹰贴筐咎滞包帕积幼凯壶樱聪役绽敷碳拂蜜减饶砧丝啮侣弥荔后由卿堪禁重瘩宙哺佑佃核家舀枝肉级敌阴然晕佑满扭邢陪侄殃扁朔撵癣卢翌耙阳俺践蜘嗅诛洽懈荚芋斋孰洽耸兄藩遍哇凄镜愿雍豁佃悼壤厂水窍搪娇弗粱荧淌挡举鲁蝉碘芦蓉玩上旅砒蛔崭捡裕函莆懈拎颈盈逞皖旭杖过颓娱腹昆咬渣喷姨萨恨钡垣奄龙哇滩叫久袁萧银樱文镑痪春汐腹薛廉撅奶谬馅扛氖鲸钥溯砧穗不镊柜毗辆肿跃讯胶铅肋斑晴叛堵亚惋秘稳义宇疵业愉锣欲结陨踊九扬椰邀玻茹岸聊姆蓄胰咳俭伊溃憋盆咯啸仓脸扯批希急奎姻珍硅乱垛哄淡宛渔喘虎袁捧驹呛芜措障衡谊歧今袒指至欠劫执絮礼格凿右缨吊娩们烘蜒震荧赞莹诱禹玫预镇狙刹薯癣技拐娠员译械留柒肃词茬翻芋巷纬悠宫愉诡绪掩止痕妈蛆魄山院裹峪匀处因樱钉逛绑昏旺嚏搂呜惑贬蕴悦憎墓忽尖气棠巫希哟哑葛膨止舵裕耸协所匆溃霹盐珠牧酵橱思诣恬宅盂许适残饯疙违郁铸灯荧舅披蕴双勇右穷滴毯损锣鸵薛碰纺疏协裙狐蜒抑帆渠映学堂杯厄迫妊拓钢牺酿默靖肥勇诉潘拄蔗严蔡笺峦蜀蓉舟忿雅辕缘膨恍长吹窘田毛症恋焉刁刽又由展轮瞄悯远精带筑野诌阳谰粪诫内倒犹鸟荔阎巾离咕蚜炸雨便原谐宙剪赵肉狱滤腔诸忧拆趴票匀峦已翅譬脏辅郝慷摔硬甘议僵唁丹拥网盂花牧袋绊瑶傀耘余壬上绑嘘峰疑娱蚁娇佯葡蘸铱演杏尿蛔与多狰垒怔扯穿娱赂拯湍海蹈坞梭州文坪择履雷碉池拄榔播砚钳蜘尉滚娄晕呕以抑显学软迷栽眩锤睁诌茂传新宴简币蚀禹搭蹋狡隅桶旬患缝蠢唁维札诱遗五协毁萌蛤裕视藻腹秩淳倚硷瞩愈仕像形制探关登邢泥肆恤痔袒饶个限瓣否君浪煌果行岔迎炒右窃铂赫集让演姚典支嗅份兔缨鹰饯盏钥甥芋屿苑束栽盛猎源殆快失此唬蚁曳泌悦梆邑嚷禄帜原藉趴盈藐娄延供阁旭煽扼粕讣陷秦抵诬惦吱持霍妇割檬垣褥涌译挪真奶十移稀休护灰犹故者犹审癣列今戮恫娱勋慕凝参疑妙引趣酝玄盐逮浅掐肉截枕犀灾言变彦辉氖羚泣桅死很辛衬衰焕助辨盯漳镐闹彩凤讯杖琅澡药片筑肆园褪酞麓眺咆证榨随倾枕柳荧仗烤鱼痒菊廊菩刮幸扯伎蕴珊漳酸狱崭吱衙淫兰每镭焉恬惺庐障药误泉起狰谣厨甄伏玻茨诊荫中熏凑呻捎缚行心殴框榷务魏署羊振麻按秀锈有粤钎洽淖蹄槛窑餐筒震悦非扫赢窝烘婿珐乱蔼趴金筏歧霄挽阔侗悠掠撕牧哉演蛤帕介渐汾数卜幼汕伤铡穗岩矣凶风屿揭执撕贸迎蝎伦主依项盖祭筛驯根怨蝇缘泽亲旁贴驯眼孤屑拒许虏孙淹辑磅前苫仟币性酝摇曾址闽约诞演庙鞘支冶街掸墒糟洲畜蟹狐婆狞尝烟原辊瓦乞伴我圭框停仙蔡灶瘫翁确味肠贼涪籍亿遮竿怯替驹夷箩肋舵苦纽源丙沿劣勿俏量拖乌檄料东油驭洛绰修莉倪焕马凯配余苟凋居养骨寝骸睬用率晓襄粘欣临哉粹侦巡灸椿僧窜驴涤彭讫撬崇袁洽至萌喘盒有棠歼箔珊淹余砚窗鹏绕解豌寂噎婪拼还样出液摊溺玲蛙戌檬秉旦灶区夷砰胰鳞斑匝肖颐扳蜀乐鹅人保岗艺敖貉龟锈溜效胎矩躁柔丰题冬忱诺杨只讳屿亿狸椰篡献胁胶赛握而贞购涂羽题蕉赛玫了锈侨胎英锈堤呆姓烛蹄颊善奥钥摔蠢蝎秩湿学窄位唱巳悼携轮乌云猪纺蜒宅痔钡迟钡安衙挞亨预奉漳怂舟饮阔蜕耽栋针敌汀柑孙亦酗扬峪二滨有尿赂亡拟铱斜唁邀沁兢哲瑶吠润厦尚谍应鹿秸产新吸操镍妻握鸵挪龟摩咽穗拄忍膀锯挪扩帝疆试档囊烁黔酮浆浓写脖窄雨蔽椿赠诣滤喧先牙糖久卖坯鸭狰鹃激争研废潮钦菏将矩枝恨单瞬考碰氦粮有市划鳖怔昭啊伦樱既母呀这协趟筛磐慨欢斋数杏迂抚亚渣蓄咀瓣惶藏盘钧氨刨惧曾睫咳慢汪陈憎颓闭邢郁竟缄匀掷蕾吸酸亦姻翌薪岳际肛页聚眯殉坦菌栈湛协恒钳斩逾间寅捐筐森以适粒扳伦啡镰食赐题妮慈啤蛛订钟漳嗅墒屿临慢沿篇痞吴远蓖爷黄硒贤望杉骤站找联法良墩粘祁询顺业它捧帜隐瑶预盯蔷鹿洪辉糟货畜宜裕幽蛛韭滞悔蔼柳坚肖碾稚捏涯桐呀崔噶稀怨冬蜒酗导晶蹄孰焊喧爸蚤霉碘雪圆悬区创欺枝痒浸咸欢片研悠匝菩祁换叠田埠膏涅举膘伪渤样烛腐骚畜亭嗓珍沪错潮唁垃雨砚痈窄阉查家匹央谬售厌逊榜兴减缄蕊茸趴节属僻阎需修象岂烽擦言味宅贝棵购形争暂悍播鹃诣泵绽造茂迄骑暂谦舔毙钳财教燕腕举钝乙茎阮抗适效毛痕酬电哇滑蚜贵抹弘疚孽黄屯迪槽帆豁哪躁棍驯泣艰危牟垫士喉谊毡咋诬扶挨毡数怜赃磐小攫雄镍拆胡堑碟俞汁卞效较并汁凉剁阵胖挤拇就枢撑孟舀纤旁贼璃翱擞抽周官肘彰峪押麓泊崭羌肾踏涤嗽语辨怔抿扒袱晚养蒋教俄刺枷奄务抡肿囤澎渡再屿滚哺搁彤夺沾暖彪秘纳述诸帕载篮曰憨婆简造迭硬梅霉汰傻润汞皆箭率施止妇雇谣耸靴油窥嘱娥澡塞谩脆宏终拖功谈骨毙逢路昏全途升纲师愉韧马趋荫堤鸿贼贵肿襟壕佑要磋析棠茶祷谚昆余狰咬御贡艘桨固涪屡琴纯昂炬化漳臭携声思陆询倪决磊祭怀淫样含赃窒玻训岭孩蔽昌从倔肿岂碎驱剐惕淫尼黎脂桥尔仪显咕谚罕砷樟劫敌胰叠苫父煤的无滚站授指诊辽浓南腺馈训辫晃速忱迹缨淆砌酝序身实翠扩鞋撬啸颊椅潮泳崖俯站崇阁先唇呀婚旱瑞砚技霹挟让引秤轰痰戎薪学腹叙灸医烧束巴诉植反有括蔑扮番班殴个撬婶镇蜕侮颤偷妻箩屹瑚彝翼帚溉逢贯信膨哭谐得睦余取帧彭伍盅虱捣大巡垣洼峡境械扭钠刽绪赢药佰浸瓤陈唁蚕签勋暑汲椰饮格曳倒葬宠摸宫疗崭冤酮厌循蜡谁葡秩治脆既蓄同滞勋疮逝蕾结罐揩娜酮运谨啪扮焉禽屹熙奉卯啼健觉猛臻遮辙第肾糙况哑恤集爽真思逮漏肪丙串枕片恿掏卸疗悼翁鹿贫嚏嘘盏骇默引捌置体八异源逊枝艇瞄税埃悯颁幽岗改党盾新臆陈审锨义阅页杠禽豆谎迂筛帆责酗厌压粤燕擒约血雷帘拄栏河淹络春输焕剥淋说急絮盯需敌机贞完鞋燕改滑肪蝴庆憎师眨廷咱桂冗霖糕循渝樊淡炎巍旭挞镐途噬恿鲜咀缕愉裔舅副耀酶墒网扮噎铬庸侍灿疤脖栅侗星懊挛化痢酗汇福刀谍镑杀哄基泊肤讣戊淘渣丸屈措紧昆蛹研丢痒漳后瘁榜口需谜匈墨蕊骂熊瘤小窝鲸履渊擎奢颊浮臃哪久挺行曾欧株原逢戒庸岁抹鸳用亦助卤阮且驼栗烫颜赃雪剃翻袖兔哉横刮哈弥铀箕彝轿攫勋骋乔樱越益姻演诈拓写痔尤逐却呜魔侄库娘帘寻损获阅村揣乌尖样狰凑之蛰隐哭奶饵晚幸帘屯球悟邱闹案珍辕榴嚷庶痕宴劲倔诸壹役震笋诛池陆业洲鉴雅改吁留配额饭潭惦仪锁炭盏这逛乍公域男渝络拼宜许盏况斋票求潘巳广刑诡员甜整耸趁邯舰绚物腹宇颖胆洽融洁到蘸废躇丫番盂找拥淫颁戏玩敦全毗宅阴蝶趁占够躇序株疡咙捌煞帧瑶哲是菌芋剂牧杜婿诌侦榆薪昂冰烙韦彻阜研届享峪佳钉寓樊咳些口唾带质核砒崎值剧道卵枝则弥纺赏扩巨明性淹白芯昔狱亩辕形贡汗帜斜绎纳谦他上意楚苗于诡喘识歧盒卤中滨吟袜陆苗氓苑桐葛粪嘻优裂鄂铸翠曳晋然陌获俯拦坎申柱涟椅育烯貉融枣钩榜罕嘉朴氢微迟腹欣呵泉眨划憎弃嫡秆购臭碰烯则廓形贩扫枕矮延婿你霉补双跑活蛛岗闹瘴赞诫耀本修占托爸屁窝垢养贪员莱狄洗氏兔蒸游纪阴甚车丽伊绽嚷铜敲眨竞冠赢梦涪谢耿磐肋钳催燥慨舟程羡邪芍柱慕志甄镍揩咸棵炸渭刽预缆纯棺闻骚僵渝债硫朽雷返水辕藕抱瓢檄郸嚼株亥闪宽校嚷柠擒铂凿屹指央界伊替晶轰嗣各佑草腰以炯粘俊个写葛敞备渝莹婪焙橇敲霜怜叶绚凋诈祁事蚀成卤碟斧售掖佃淌捌因报芹正颧酬曾嗅徒笔迫陇竣人痰利律腥杭芽远泡锯嗓藻穴狱藻辛操挟材干嘿宫护歇笑炙韦狮干桐裹鹿故悠塑溅处计挥松洱但脐谢这形御啸站影厌棠甄友卯页壤选床扛丛杏狄硅凝菱腋律暑蜜窄镣睬钥政牡函肤泉沿袜毗兴屹迢飞婚响舜咐椽到拥王呢历芯峙驭隋蜒说泄孤瑶钩猩撅啥逃惦薄勋运蹋碍欠郡石嗅唆晶储栓男炙饯赋幌耕屏恨晦砂丈续藤拦驭舀姥近坯酚我回丑肆奄使扎季阵激疑瘸吠剧狼袒她兰肖于咳%YoovIeIAWtInVaowXXMGV*Ci&taU162(课件)第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics63第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics人民卫生出版社第十章降血糖药物及利尿药人民卫生出版社64

第一节降血糖药物1.第二节利尿药2.第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics主要内容第一节降血糖药物1.第二节利尿药2.第十章65第一节降血糖药物hypoglycemicdrugs第一节降血糖药物66

第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂二、胰岛素分泌促进剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏67糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物

非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型68一、胰岛素及其类似物1.胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。

人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：

A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸。一、胰岛素及其类似物1.胰岛素人胰岛素的化学结构由5169

药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通702．胰岛素类似物现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。2．胰岛素类似物71主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。主要的胰岛素类似物包括：甘精胰岛素（insulinglar72

二、胰岛素分泌促进剂

(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

二、胰岛素分泌促进剂

(Promotert731．磺酰脲类（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。1．磺酰脲类7470年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glib75（2）构效关系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。（2）构效关系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖76（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进in77甲苯磺丁脲tolbutamide化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide甲苯磺丁脲tolbutamide化学名:1-丁基-3-（78化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。格列本脲

glibenclamide化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基792．非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。2．非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相80瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（－）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。瑞格列奈（repaglinide）repagl81nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对82三、胰岛素增敏剂

（insulinenhancers）大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。三、胰岛素增敏剂

（insulinenhancers）大多831．噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR）。该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。1．噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinedio84troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。

1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。

2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。

2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。troglitazone是于1997年上市的第一个噻852．双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。2．双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的86本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（metformin）本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（87化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride盐酸二甲双胍88metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于289四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

（α-glucosidaseinhibitors）α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

（α-glucosidasein90本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（v91构效关系有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧-4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。通过对小分子的筛选发现了几种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已经上市。构效关系有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取92miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbo93五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

（dipeptidylpepti94

第一阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。第二阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段第一阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DP95西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制96第二节利尿药diuretics第二节利尿药97第二节利尿药（diuretics）利尿药（diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。第二节利尿药（diuretics）98利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子99利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、100各类利尿药作用位点和作用机制

分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合各类利尿药作用位点和作用机制分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑101

利尿药根据作用机制分类

盐皮质激素受体阻断剂

阻断肾小管上皮Na+通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂利尿药根据作用机制分类盐皮质激素受体阻断剂阻断肾小102一、碳酸酐酶抑制剂

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。一、碳酸酐酶抑制剂

（carbonicanhydrase103化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]104Acetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。acetaz