b内酰胺类抗生素 课件1讲义

-内酰胺类抗生素

（-lactamantibiotics）-内酰胺类抗生素1

一、-内酰胺类抗生素的共性二、细菌的耐药性三、青霉素类抗生素四、头孢菌素类抗生素五、非典型-内酰胺类抗生素讲授内容一、-内酰胺类抗生素的共性讲授内容2

β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸。β-内酰胺类抗生素（-Lactamant3基本化学结构青霉素类基本结构-内酰胺环基本化学结构青霉素类基本结构-内酰胺环4头孢菌素基本结构-内酰胺环头孢菌素基本结构-内酰胺环5克拉维酸---β内酰胺酶抑制剂-内酰胺环克拉维酸---β内酰胺酶抑制剂-内酰胺环6

2.有交叉过敏反应

完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素一、-内酰胺类抗生素的共性2.有交叉过敏反应完全交叉过敏头孢菌素类73.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。一、-内酰胺类抗生素的共性3.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素8青霉素作用机理－－抑制细菌细胞壁合成青霉素作用机理－－抑制细菌细胞壁合成9青霉素类青霉素与细菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－D－丙氨酸结构类似，抑制转肽酶的作用，从而阻止肽链的交联，破坏细菌细胞壁的合成。D－丙氨酰－D－丙氨酸青霉素类青霉素与细菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－10根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；一、-内酰胺类11一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：

I类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：I12一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS

部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变

PBPS结构者无效；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ13一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS

结构的细菌则失去抗菌作用。一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V14（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同

一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同15（一）产生水解酶

最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合

牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶

2~3代头孢菌素

形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+结合（一）产生水解酶最常见的机制头孢菌素+16（三）靶位结构改变

PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2

高度耐药

PBP的量：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变（三）靶位结构改变突变17

二、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G

性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。二、青霉素类抗生素青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-A18（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱（一）天然青霉素第一个用于临床的抗生素19【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%

经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。【体内过程】20

【抗菌作用】

青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等

3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等

4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等

5、放线菌

但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定

【抗菌作用】21【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；

草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、放线菌病【临床应用】22【不良反应】1.过敏反应主要不良反应

表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等

防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备——首选肾上腺素

【不良反应】23皮试注意事项：1.

第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.

皮试阳性者禁用青霉素皮试注意事项：1.第一次用药需作皮试；24赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等赫氏反应25抗菌作用强毒性低价廉

抗菌谱窄不耐胃酸，口服无效易受-内酰胺酶破坏青霉素G优缺点优点：缺点：抗菌谱窄青霉素G优缺点优点：缺点：26二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类27（一）半合成青霉素

1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染（一）半合成青霉素28

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素类——

异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：

耐酸耐酶

可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障

双氯西林作用最强，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素29（一）半合成青霉素

3.广谱青霉素类药物：氨苄西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；

对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素30（一）半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。

特点：

不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；

对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染（一）半合成青霉素31（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特点：

1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定

2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素32小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶33四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强

2、对-内酰胺酶稳定

3、过敏反应发生率低四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成34常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin35（一）体内过程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服

2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障

3.排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄（一）体内过程36（二）抗菌作用

抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对

G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；

2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对

G+菌作用弱

作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）（二）抗菌作用（-）37（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

（三）临床应用38（四）不良反应

1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏

2.肾毒性：第一代多见

注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等

3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐

5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等（四）不良反应39（五）各代头孢菌素的特点

第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；

2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强

2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效

3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢

4.不良反应：有肾毒性（五）各代头孢菌素的特点40

第二代头孢菌素

1.抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；

铜绿假单胞菌：无效

厌氧菌：部分药物有效

2.对多种_内酰胺酶稳定

3.肾毒性较第一代降低

41第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第三代头42

第四代头孢菌素

1.对革兰阴性菌作用较强

2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定

3.无肾脏毒性

43各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性

G+G-第一代

强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强

更稳定同上无毒

大各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱44五、非典型-内酰胺类抗生素

化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂五、非典型-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环45

（一）头霉素类

头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染（一）头霉素类1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对46（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染（二）碳青霉烯类1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效47（三）氧头孢烯类

拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强

（四）单环-内酰胺类抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染（三）氧头孢烯类1、抗菌谱广，作用强、持久，48（五）-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染（五）-内酰胺酶抑制剂1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能49小结（一）

1、-内酰胺类抗生素包括两类：

2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：

3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：

4、细菌最常见的耐药机制：

5、何谓牵制机制？

6、青霉素类分为哪几类？

7、天然青霉素为谱期剂

青霉素类、头孢菌素类-内酰胺环抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损产生水解酶青霉素酶-内酰胺酶窄繁殖杀菌小结（一）1、-内酰50小结（二）8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：10、青霉素过敏反应的防治措施11、头孢菌素类与青霉素相比的特点12、各代头孢菌素类发展的基本规律13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？14、亚胺培南需与何药合用？过敏反应过敏性休克肾上腺素西司他丁小结（二）8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾51

-内酰胺类抗生素

（-lactamantibiotics）-内酰胺类抗生素52

一、-内酰胺类抗生素的共性二、细菌的耐药性三、青霉素类抗生素四、头孢菌素类抗生素五、非典型-内酰胺类抗生素讲授内容一、-内酰胺类抗生素的共性讲授内容53

β-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸。β-内酰胺类抗生素（-Lactamant54基本化学结构青霉素类基本结构-内酰胺环基本化学结构青霉素类基本结构-内酰胺环55头孢菌素基本结构-内酰胺环头孢菌素基本结构-内酰胺环56克拉维酸---β内酰胺酶抑制剂-内酰胺环克拉维酸---β内酰胺酶抑制剂-内酰胺环57

2.有交叉过敏反应

完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素一、-内酰胺类抗生素的共性2.有交叉过敏反应完全交叉过敏头孢菌素类583.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。一、-内酰胺类抗生素的共性3.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素59青霉素作用机理－－抑制细菌细胞壁合成青霉素作用机理－－抑制细菌细胞壁合成60青霉素类青霉素与细菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－D－丙氨酸结构类似，抑制转肽酶的作用，从而阻止肽链的交联，破坏细菌细胞壁的合成。D－丙氨酰－D－丙氨酸青霉素类青霉素与细菌肽聚糖合成中的成份之一D－丙氨酰－61根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；一、-内酰胺类62一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：

I类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：I63一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS

部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变

PBPS结构者无效；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ64一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS

结构的细菌则失去抗菌作用。一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V65（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同

一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同66（一）产生水解酶

最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合

牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶

2~3代头孢菌素

形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+结合（一）产生水解酶最常见的机制头孢菌素+67（三）靶位结构改变

PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2

高度耐药

PBP的量：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变（三）靶位结构改变突变68

二、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G

性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。二、青霉素类抗生素青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-A69（一）天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱（一）天然青霉素第一个用于临床的抗生素70【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%

经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。【体内过程】71

【抗菌作用】

青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等

3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等

4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等

5、放线菌

但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定

【抗菌作用】72【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；

草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、放线菌病【临床应用】73【不良反应】1.过敏反应主要不良反应

表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等

防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备——首选肾上腺素

【不良反应】74皮试注意事项：1.

第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.

皮试阳性者禁用青霉素皮试注意事项：1.第一次用药需作皮试；75赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等赫氏反应76抗菌作用强毒性低价廉

抗菌谱窄不耐胃酸，口服无效易受-内酰胺酶破坏青霉素G优缺点优点：缺点：抗菌谱窄青霉素G优缺点优点：缺点：77二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类78（一）半合成青霉素

1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染（一）半合成青霉素79

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素类——

异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：

耐酸耐酶

可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障

双氯西林作用最强，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素80（一）半合成青霉素

3.广谱青霉素类药物：氨苄西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；

对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素81（一）半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。

特点：

不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；

对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染（一）半合成青霉素82（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特点：

1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定

2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素83小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶84四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强

2、对-内酰胺酶稳定

3、过敏反应发生率低四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成85常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin86（一）体内过程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服

2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障

3.排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄（一）体内过程87（二）抗菌作用

抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对

G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；

2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对

G+菌作用弱

作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）（二）抗菌作用（-）88（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

（三）临床应用89（四）不良反应

1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏

2.肾毒性：第一代多见

注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等

3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐

5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等（四）不良反应90（五）各代头孢菌素的特点

第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；

2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强

2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效

3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢

4.不良反应：有肾毒性（五）各代头孢菌素的特点91

第二代头孢菌素

1.抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；

铜绿假单胞菌：无效

厌氧菌：部分药物有效

2.对多种_内酰胺酶稳定

3.肾毒性较第一代降低

92第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第三代头93

第四代头孢菌素

1.对革兰阴性菌作用较强

2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定

3.无肾脏毒性

94各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性