中药质量标准与稳定性评价

中药质量标准研究与稳定性评价第一节质量标准研究一、质量标准的分类(一)法定标准

1、国家标准：包括《中华人民共和国药典》和《中华人民共和国卫生部药品标准》。

国家标准的要求：①具有国内的先进水平；②真正具有可控性。

2、地方标准：省市自治区药品标准。新药经批准后，其质量标准为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试行期为3年，其他新药的标准试行期为2年，试行期过后，就能转为部颁标准。

(二)企业标准特点：①内控标准，方法不够成熟，能达到某种质控作用。②高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。二、质量标准的特性1、权威性：2、科学性：3、进展性：在新药审批条例中规定临床研究用药品标准，是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准，临床试验至申请生产过程中均可不断补充完善，在发给批文号后，质量标准仍有2-3年试行期，在转为正式标准之前，仍允许补充完善。这是指标准专属性可加强，检验方法考查更加完善，内在质量评价更加严谨，限度制定更为合理，但处方原料、工艺绝不允许任何改动。三、质量标准制定前提“

安全、有效”是药品所以成立的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：

1、处方固定

在制定质量标准之前，必须要求处方固定，确实无误，毫无保留，才可以进行质量标准的研究和实验设计。

2、原料(药材、饮片)稳定

药材除药用部位、产地、采收加工和加工涉及质量优劣外，重要的是药材的真伪与地区习惯用药品种的鉴别与应用。

3、制备工艺稳定四、质量标准内容(一)药材质量标准内容

1、名称

名称：汉语拼音、药材拉丁学名。

2、来源

包括原植(动)物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。

3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。

4、鉴别

(1)经验鉴别：

(2)显微鉴别：

(3)一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。

(4)色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法。

(5)光谱鉴别：目前使用较多的紫外光谱法和红外光谱法，少数使用核磁共振法和质谱法。5、检查：杂质水份灰分酸不溶性灰分重金属砷盐农药残留量有关的毒性成分浸出物测定：应按药典规定的方法进行检查。6、含量测定定①测定指标的的选择：药材新药一一至五类，，均要求进进行含量测测定项目的的研究。有效成分清清楚的可进进行针对性性定量；大类成分清清楚的，可可对总成分分如总黄酮酮、总皂甙甙、总生物物碱进行测测定；含挥发油成成分的，可可测定挥发发油的含量量；对成分不清清楚，而在在目前状况况难以阐明明的，可测测定浸出物物的含量，，如醚浸出出物的含量量、醇浸出出物的含量量、水浸出出物的含量量等。②测定方法选选择：目前常用的的有：容量法重量法分光光度法法薄层层析－－分光光度度法薄层扫描法法气相色谱法法高效液相色色谱法高效毛细管管电泳③方法学考察察：提取、分离离、纯化条条件的选定定：测定条件的的选定：检测波长、、色谱条件件等线性关系：：稳定性试验验：精密度试验验：重现性试验验：回收率试验验：代表性样品品的测定：：临床三批、、生产10批④含量限（幅幅）度的制制定：根据传统鉴鉴别经验，，结合十批批以上不同同产地或来来源样品的的测定结果果，确定含含量的限度度。7、功能主治治：包括性味与与归经、功功能与主治治等项目。。8、用法、用用量：一般不注明明用法，均均为水煎汤汤剂的用量量，有特殊殊用法的，，应加以说说明。如用用法、用量量不同，应应先写内服服的用法、、用量，后后写外用的的用法、用用量，用分分号分开。。9、注意事项项：包括各种禁禁忌、孕妇妇、儿童及及其他疾患患和体质的的禁忌、饮饮食的禁忌忌等。10、炮制：按《中药炮制手手册》进行炮制和和阐述。11、贮藏：(二)制剂质量标标准内容1、原料药（（药材）的的质量标准准及起草说说明原料药（药药材）在国国家标准或或省、市、、自治区标标准有收载载者，应写写明其基源源、药用部部位、主要要产地及符符合何种标标准等。省级标准还还需附该药药材的第2、10、11项资料、标标准复印件件或省级药药品监督管管理部门批批准件（复复印件）。。如在成药中中进行含量量测定的药药味，应在在原料药的的质量标准准中收载对对应的含量量测定方法法和含量限限度。如无前述各各级标准的的，应提供供第2、4、5、6、10～13、15、16、20项资料，随随制剂同时时申报。2、成品的质质量标准及及起草说明明(1)名称、汉语语拼音、拉拉丁名。(2)处方①成方制剂剂应列处方方，保密品品种不列处处方，只列列出处方中中主要药味味和简单的的制法。②②处处方中各药药名，应以以国家标准准为准，无无国标有地地标的，以以地标为准准。③③处方各各药按君臣臣佐使顺序序写。④④处方方中药材未未注明炮制制要求的，，均指干品品，但剧毒毒药，必须须加生字，，如生草乌乌、生半夏夏等。炮制制品在药材材名后括号号内加制法法。⑤⑤处方中中药量一般般固体制剂剂以1000片、袋计，液液体制剂按1000ml计。(3)制法：按资料四的制制备工艺进行行简要描述。。(4)性状：制剂的性状指指成品的颜色色、形状、形形态、气味等等。片剂、丸丸剂如有包衣衣的还应描述述除去包衣后后片芯的颜色色及气味，硬硬胶囊剂应写写明除去胶囊囊后内容物的的性状。(5)鉴别：①鉴别对象的的选择：成药一般药味味多，不可能能逐一鉴别，，应选择君药药或臣药进行行鉴别，对药药味多，如20～30味，可分别选选出君、臣、、佐、使各类类代表之一，，设计鉴别试试验。毒剧药必须进行鉴别别和限量检查查。贵重药：必须进行鉴别别。②鉴别方法：：显微鉴别：以原粉入药的的药味可采用用显微鉴别。。一般理化鉴别别：包括呈色反应应、沉淀反应应、荧光反应应等。色谱鉴别：主要包括薄层层色谱、气相相色谱、液相相色谱等方法法，以薄层色色谱鉴别使用用较多。注意：要求有阴性和和阳性对照(标准品或标准准药材)。光谱法：包括紫外、红红外、核磁共共振、质谱等等光谱方法。。(6)检查：①质量参数类类型：主要指专定的的检查要求，，如大黄中检检查土大黄素素，川乌、草草乌检查乌头头碱的限度等等。②制剂剂型要要求的类型：：各种制剂都有有要求，应按按国家药典规规定进行检查查。③控制污染型型：重金属、砷盐盐等。④浸出物测定定：(7)含量测定①测定项目的的选择：一般要求对君君药中有效成成分或指标性性成分、某类类有效部位进进行含量测定定；如因目前前的研究基础础或技术限制制，君药不能能进行含量测测定，可选择择臣药进行含含量测定，但但必须有详细细的研究资料料，说明理由由；剧毒药材材要有限量测测定。②测定方法：：根据测定成分分的性质，采采用容量法、、重量法、分分光光度法、、薄层扫描法法、气相色谱谱法、高效液液相色谱法等等方法。③方法学考察察：a、提取、纯化化方法考察：：b、检测波长长的选择：c、测定条件选选定：应考察制剂、、药材、阴性性对照的测定定结果，药材材和制剂所测测成分的分离离度要达到药药典的要求，，阴性应无干干扰。d、标准品纯度度考察：应进行进样量量或点样量10μg以上进行考察察，其纯度达达到98％以上，附纯纯度考察图谱谱。e、标准曲线制制作：应考察线性关关系、是否通通过原点、线线性范围、相相关系数等。。f、稳定性试验验：一般考察36小时。。g、精密密度试试验：：取同一一样品品，连连续测测定五五次，，相对对标准准偏差差RSD％不得得大于于3％。h、重复复性试试验：：同一批批号样样品，，按样样品测测定方方法操操作，，测定定五份份，相相对标标准偏偏差RSD％不得得大于于3％。i、加样样回收收试验验：一般回回收率率要求求在95～105％，操操作复复杂的的特殊殊样品品要求求在90～110％。j、含量量限幅幅度的的制定定：申报临临床，，必须须根据据原料料来源源不同同的三三批以以上样样品测测定结结果，，确定定含量量范围围；申申报生生产，，必须须累积积十批批以上上样品品的数数据。。k、药材材含量量与提提取率率考察察：根据不不同产产地、、不同同来源源药材材的含含量测测定结结果，，确定定药材材中有有效成成分或或指标标性成成分的的含量量范围围；根根据药药材含含量和和成品品含量量，计计算提提取率率，一一般要要求提提取率率在60％以上上，对对于提提取、、纯化化工艺艺复杂杂的产产品，，要求求提取取率在在50％以上上。(8)申报资资料的的书写写格式式：①原料料（药药材））的质质量标标准及及起草草说明明②②成品品的质质量标标准及及起草草说明明成成品的的质量量标准准：【名称】【【处方】【【制法】【【性状】【【鉴别】【检查】【【含量测测定】【【功能与与主治治】【【用法与与用量量】【【注意】【【规格】【【贮藏】起草说说明：：第二节节稳定性性试验验一、临床研研究用用药品品的初初步稳稳定性性试验验及文文献资资料药品的的稳定定性是是其质质量的的重要要评价价指标标之一一，新新药在在申请请临床床试验验时需需报送送初步步稳定定性试试验资资料及及文献献资料料。待试样样品在在临床床试验验用包包装条条件下下（在在包装装材料料质地地和结结构上上相当当于上上市药药品的的包装装）放放置，，并记记录室室内温温度和和湿度度，根根据该该制剂剂申报报资料料临床床研究究质量量标准准（草草案））所列列性状状、鉴鉴别、、检查查、浸浸出物物、含含量测测定等等项要要求进进行。。但需需注意意检测测成分分是否否能说说明该该制剂剂的稳稳定性性。如如含大大黄制制剂，，不能能单测测总蒽蒽醌，，应同同时检检测游游离蒽蒽醌或或结合合蒽醌醌才能能确实实反映映其成成分的的变化化。于常温下进进行考察，，开始考察察的时间应应在样品制制备后一个个月内，以以开始考察察的结果为为0月结果，以以后每月考考察一次，，不得少于于三个月。。如预测药药品远期稳稳定性，也也可在37～40℃和相对湿度度75％条件下保保存，以开开始考察的的结果为0月结果，以以后每月考考察一次，，连续三个个月，如稳稳定，相当当于样品保保存二年内内质量稳定定。但稳定定性试验结结果，仍以以常温下考考察为准。。考察样品应应在三批以以上，各批批样品应达达中试以上上规模，不不得将同一一批样品分分成三份代代表三批样样品，每批批样品均应应留有足够够在稳定性性试验中各各次考核所所需的数量量。报送的初步步稳定性试试验资料应应说明各项项检测项目目的试验方方法。各次次试验数据据及原标准准规定值均均应列表写写明，实验验报告应写写明实验者者或负责人人的姓名、、单位，并并附上有关关的文献资资料。制剂初步稳稳定性试验验报告格式式见表7.1。表7.1制剂初步稳稳定性试验验报告二、药品的稳定定性试验和和该药品使使用期限的的有关研究究资料及文文献资料在申请生产产时需报稳稳定性试验验