中药材生产质量管理规范

第五节中药材生产质量管理规范GoodAgriculturalPractice，GAP我国2002年6月1日起施行中药标准化是中药现代化和国际化的基础和先决条件中药标准化包括药材标准化，饮片标准化和中成药标准化。其中药材的标准化是基础，没有中药材的标准化就不可能有饮片及中成药的标准化，中药材的标准化有赖于中药材生产的规范化药材是通过一定的生产过程而形成的影响药材产量和质量的因素药用动植物的不同种质、不同生态环境、不同栽培和养殖技术、采收、加工方法我国中药材生产存在一些问题①种质不清②种植、加工技术不规范③农药残留量严重超标④中药材质量低劣，抽检不合格率高⑤野生资源破坏严重因此，通过规范化药材生产，提升整个中药材、中药饮片和中成药的质量，已成为一项十分重要而紧迫的任务

一、GAP基本概况（一）制订GAP意义1．企业的需要生产、经营企业为获得来源稳定、质量高、农药残留少的中药材，强烈要求在产地建立中药材基地，使中药材生产企业有章可循2．实现中药有效监督管理的需要实施GAP，把中药材生产正式纳入药品监管体系，为药品监管部门实现中药有效监管提供法律保证（二）GAP起草原则1．规范生产过程，保证药材质量稳定、可控是核心GAP内容广泛、复杂，涉及药学、生物学、农学及管理学等多种学科，是个复杂的系统工程。其内容紧紧围绕药材质量及可能影响药材质量的内（外）在因素的调控而制订。内在因素为种质；外在因素为环境、生产技术等2．GAP内涵大不仅涵盖栽培的药用植物，也包括药用动物；考虑我国野生药材占的比重较大，GAP还包括了药用野生植物和动物。而欧共体GAP仅包括药用植物和芳香植物3．国外经验与中国国情相结合注重汲取国外先进经验，如生产技术和管理方法，也注重地道药材和传统的栽培技术、加工方法；允许施用农家肥，但强调应充分腐熟达到无害化卫生标准。而欧共体禁用人的排泄物作肥料（三）GAP框架GAP内容涵盖中药材生产的全过程，是中药材生产和质量管理的基本准则。适用于中药材生产企业生产中药材(含植物药及动物药)的全过程二、GAP主要内容介绍1．产地生态环境要求中药材生产企业按中药材产地适宜性优化原则，因地制宜，合理布局中药材产地的环境如空气、土壤、灌溉水、动物饮用水应符合国家相应标准。药用动物养殖企业应满足动物种群对生态因子的需求及与生活、繁殖相适应的条件2．种质和繁殖材料对生产中药材采用的物种的种名、亚种、变种或品种应准确鉴定和审核对种子、菌种和繁殖材料在生产、储运过程中应实行检验和检疫制度；对动物应按习性进行药用动物的引种及驯化。加强中药材良种选育、配种工作，建立良种繁殖基地，保护药用动植物种质资源3．药用植物栽培根据药用植物生产发育要求确定栽培区域，制定种植规程根据营养特点及土壤供肥能力，确定施肥种类、时间和数量，施用肥料的种类以有机肥为主，允许施用经充分腐熟达到无害化卫生标准的农家肥根据药用植物不同生长发育时期需水规律及气候条件、土壤水分状况，适时合理灌溉和排水根据生长发育特性和不同药用部位加强田间管理，及时打顶、摘蕾、整枝、修剪、覆盖遮荫，调控植株生长发育药用植物病虫害防治，采取综合措施，必须施用农药时，采用最小有效剂量并选高效、低毒、低残留农药，以降低其残留和重金属污染4．药用动物养殖管理根据生存环境、食性、行为特点及对环境适应能力，确定养殖方式和方法科学配制饲料料，定时定量量投喂，适时时适量补充精精料、维生素素、矿物质及及必需的添加加剂。不得添添加激素等添添加剂确定适宜给水水时间及次数数；养殖环境境应保持清洁洁卫生，建立立消毒制度对药用动物的的疫病防治，，应以预防为为主，定期接接种疫苗。禁禁止将中毒感感染疫病的药药用动物加工工成中药材5．采收与初初加工野生或半野生生药用动植物物采集，应坚坚持“最大持持续产量”原原则，即不危危害生态环境境，可持续生生产（采收））的最大产量量。有计划进进行野生抚育育、轮采与封封育，确定适适宜采收期、、采收年限和和采收方法采收机械、器器具应保持清清洁，无污染染药用部分采收收后，应经拣拣选、清洗切切制或修整等等加工，需干干燥的应采用用适宜办法和和技术迅速干干燥鲜用药材采用用冷藏、砂藏藏、罐贮生物物保鲜等适宜宜保鲜方法，，尽可能不用用保鲜剂和防防腐剂。对地地道药材应按按传统方法加加工。如有改改动，应提供供充分试验数数据6．包装、运运输与贮藏GAP对包装操作、、包装材料、、包装记录的的内容作了明明确规定；对对药材批量运运输、药材仓仓库应具备的的设施和条件件也提出了要要求7．质量管理理生产企业应设设质量管理部部门，并对其其主要职责做做出明确规定定药材包装前，，质量检验部部门应对每批批药材按国家家规定或常规规标准检验。。项目至少包括括药材性状与与鉴别杂质、、水分、灰分分与酸不溶性性灰分、浸出出物、指标性性成分或有效效成分含量农药残留量、、重金属及微微生物限度应应符合国家标标准和有关规规定。不合格格的中药材不不得出场和销销售8．人员和设设备生产企业、质质量管理部门门的技术负责责人应有相关关专业的大专专以上学历和和药材生产实实践经验从事加工包装装、检验的人人员应定期健健康检查，患患传染病、皮皮肤病、外伤伤等疾病不得得从事直接接接触药材工作作。从事中药药材生产的有有关人员应定定期培训与考考核生产企业的环环境卫生、生生产和检验用用的仪器、仪仪表、量具衡衡器等，其适适用范围和精精密度应符合合生产和检验验的要求，有有明显状态标标志，并定期期校验9．．文文件件管管理理生产产企企业业应应有有生生产产管管理理、、质质量量管管理理等等标标准准操操作作规规程程。。对对每每种种中中药药材材的的生生产产全全过过程程均均应应详详细细记记录录，，必必要要时时可可附附图图片片、、图图像像要求求原原始始记记录录、、生生产产计计划划及及执执行行情情况况合合同同及及协协议议书书均均应应存存档档，，至至少少保保存存5年年10．．规规范范用用语语解解释释GAP对中中药药材材、、中中药药材材生生产产企企业业、、最最大大持持续续产产量量、、地地道道药药材材、、种种子子、、菌菌种种和和繁繁殖殖材材料料、、病病虫虫害害综综合合防防治治、、半半野野生生药药用用动动植植物物等等所所用用术术语语均均进进行行了了解解释释中药药质质量量管管理理中药药是是天天然然药药物物。。种种养养、、采采集集、、加加工工炮炮制制、、制制剂剂方方法法不不同同，，质质量量差差异异甚甚大大中药药、、中中成成药药质质量量低低、、标标准准落落后后，，最最根根本本原原因因是是缺缺乏乏手手段段近百百年年来来，，我我国国在在自自然然科科学学方方面面远远远远落落后后于于西西方方，，如如光光学学落落后后，，就就无无法法进进行行组组织织学学的的检检测测；；化化学学落落后后，，就就无无法法测测定定有有效效成成份份；；电电子子学学落落后后，，就就谈谈不不上上仪仪器器分分析析长期期以以来来，，中中药药材材鉴鉴别别和和质质量量控控制制只只能能靠靠感感官官检检查查，，中中成成药药质质量量控控制制只只能能靠靠传传统统工工艺艺，，这这是是残残酷酷的的历历史史现现实实近年年来来，，通通过过我我国国药药学学工工作作者者的的努努力力，，现现代代科科学学手手段段不不断断引引进进，，在在中中药药材材方方面面有有5000种种左左右右的的中中药药材材有有了了学学名名；；约约500种种以以上上的的天天然然药药物物有有了了化化学学成成份份和和药药理理作作用用的的基基础础资资料料在中中成成药药方方面面，，以以定定性性为为基基础础的的化化学学检检测测和和薄薄层层分分析析较较多多应应用用于于新新品品种种标标准准的的制制定定。。红红外外、、紫紫外外、、质质谱谱、、原原子子光光谱谱等等仪仪器器已已逐逐渐渐用用于于中中成成药药的的研研制制和和质质量量检检验验对中中成成药药的的检检测测不不仅仅能能定定性性，，而而且且能能定定量量。。中中成成药药薄薄层层扫扫描描具具有有良良好好的的规规律律性性和和特特异异性性，，被被称称为为中中成成药药的的指指纹纹经经纬纬度度谱谱中药药质质量量管管理理是开开展展中中药药临临床床药药学学的的重重要要内内容容中药药质质量量管管理理主主要要是是鉴鉴别别药药材材品品种种、、加加强强贮贮存存管管理理和和健健全全炮炮制制制制度度我国中中药种种植面面广，，物种种繁多多，同同物异异名、、同名名异物物现象象较多多。如如以透透界草草和白白头翁翁之名名入药药者各各有20多多个品品种，，虽同同名而而为异异物，，性状状有别别，功功效大大异。。因此此，严严格鉴鉴别药药材品品种是是把好好药品品质量量之一一关中药临临床应应用多多数进进行加加工炮炮制，，其炮炮制质质量直直接关关系到到药物物治疗疗效果果现阶段段应在在继承承传统统方法法的基基础上上充分分利用用现代代科技技手段段研究究其炮炮制原原理，，进行行比较较实验验，制制定出出科学学的加加工炮炮制方方法，，为临临床提提供高高质量量药材材有研究究报道道蝉蜕蜕头足足部分分与身身有相相同的的化学学成份份和药药理作作用，，改变变其传传统的的将头头足除除去的的炮制制方法法，不不仅省省工省省时，，且节节约药药源加强质质控和和质控控研究究刻不不容缓缓1.重重视视中药药成分分中氨氨基酸酸的研研究一些常常用滋滋补药药，如如党参参、当当归、、鹿茸茸、冬冬虫夏夏草、、草苁苁、九九节菖菖蒲、、六味味地黄黄丸都都含丰丰富氨氨基酸酸，其其中必必需氨氨基酸酸含量量颇高高，提提示开开发中中药生生产时时应重重视氨氨基酸酸的作作用，，特别别是对对地道道药材材，古古方、、经典典方氨氨基酸酸的分分析研研究。。亦可可借氨氨基酸酸分析析来鉴鉴别这这些药药材和和制剂剂的真真伪2.加加强中中药中中微量量元素素的研研究，，绘制制地道道药材材的微微量元元素图图谱随着现代科科学技术的的发展，微微量元素对对中药药剂剂的影响已已逐步深入入人心。研研究证实，，中药的药药效确与微微量元素有有关。不同同产地、不不同品种、、不同药用用部位，不不同栽培年年限，微量量元素种类类及含量均均有差异。。炮制加工工方法，制制剂工艺等等对微量元元素含量影影响均较大大，尤其水水煎醇沉处处理会使微微量元素含含量大部丢丢失标准TE图图谱为现代中药药鉴定法之之一，系将将每一地道道药材的几几种特征元元素含量，，按比例绘绘成图谱，，以作为直直观鉴定药药材的依据据用它和要鉴鉴别的未知知药材的TE图谱比比较，可确确定未知药药材的种名名是否地道道，甚至药药材的产地地也可确定定。它克服服了传统鉴鉴定法的弊弊端，对切切碎的药材材磨成粉甚甚至烧成灰灰的药材亦亦同样可鉴鉴别3.进行中中药中成药药有效期的的研究在长期留样样观察中成成药稳定性性的基础上上，引用化化学动力学学，借鉴合合成药品预预测有效期期的经验，，对中药制制剂也同样样探索一般将某药药物在常温温下（25℃分解10%所需需时间，称称该药有效效期t2.5℃0.9）对中成药以以其主要有有效成份为为分析指标标，确定刚刚生产批号号该成份的的含量为基基数，测该该成份在不不同温度多多个时间点点的含量，，对数据进进行数学处处理，从而而预测该药药品t2.5℃0.9，结结合留样观观察结果，，确定其有有效期4.60钴幅照在中中药中成药药生产在的的应用对提高产品品质量具有有现实意义义。5.加强中中药中成药药的养护保保管工作对药品质量量有关系密密切中医临床药药学发展方方向与设想想1.按祖国国医学理论论研究和发发展中药四气五五味，升降降浮沉，归归经的理论论是整理提提高中药临临床药学的的基本依据据中药用于临临床主要以以上述理论论说明其药药物作用机机理，以此此指导临床床实践，但但中药理论论由于受历历史及科学学技术发展展条件的限限制，难免免存在一些些缺点，因因此我们必必须用科学学的技术手手段去研究究、整理、、提高2.开展临临床制剂研研究近年中药新新剂型大量量涌现，品品种不断增增多同时中中药加西药药的成方制制剂日益增增多，中药药临床药学学工作者有有责任密切切关注其临临床效应，，进一步作作出正确评评价，为临临床提供最最佳中药剂剂型中药剂型与与疗效关系系探讨《神农本草草经》云，，“药性有有宜丸者，，有宜散者者，宜水煮煮者，宜膏膏煎者，并并随药性，，不得违越越”药物有不同同性能，据据各自特性性制成不同同剂型，为为的是扬其其长而避其其短，以获获取更佳疗疗效常见中药剂剂型有汤剂剂、丸剂、、散剂、片片剂、针剂剂、糖浆剂剂、膏药剂剂等。药物物制成不同同剂型最主主要、最根根本原因是是为让药物物在临床使使用中充分分发挥功用用，从而获获得最佳疗疗效（1）根据据药物特性性选制剂型型中药品种繁繁多，成分分复杂，性性质差别说说很大。因因此，在剂剂型制作上上惟有从实实际出发，，在充分把把握各种药药物特性的的基础上选选择制作不不同的药物物剂型，以以适应临床床治病的需需要按药物特性性选制剂型型包括扬长长、避短，，保效三类类情况1）扬长通过合理剂剂型的选制制，使药物物有效成份份得到最大大限度发挥挥如动物中的的骨、角、、皮、甲类类、质地坚坚实，短时时煎不易煎煎出其有效效成份，磨磨粉服用又又不易被机机体吸收，，若制成胶胶剂，便有有利吸收，，能使其药药效充分发发挥出来2）避短通过剂型选选择来消除除或缓解某某些药物的的毒性或副副作用如丸剂，古古人云：““丸者，缓缓也”。将将某些含毒毒性的药物物制成蜜丸丸，糊丸等等剂型，使使其缓效，，可避免中中毒，且减减少对胃肠肠道的刺激激。如用于于攻逐冷积积的三物备备急丸之所所以选择蜜蜜丸剂型，，就因其含含峻泻药巴巴豆霜。而而像水银之之类大毒药药物，则宜宜制成丹剂剂，以降低低其毒性而而增强其疗疗效3）保效保持药物固固有功效如中医“急急救三宝””的安宫牛牛黄丸，局局方至宝丹丹和紫雪丹丹，前二者者皆是蜜丸丸剂型，在在组方用药药上都以具具有浓厚香香气、开窍窍醒神作用用的药物为为主，如麝麝香、安息息香等。这这类药物多多易挥发散散失而使疗疗效降低，，惟有制成成蜜丸，才才宜于保存存以利救急急之用（2）根根据疾病病特点择择用剂型型剂型是药药物使用用的必要要形式，，它适应应多种多多样的临临床需要要。疾病病有虚实实，寒热热、表里里、缓急急、轻重重、上下下之分，，因而选选择不同同的药物物剂型以以争取临临床治病病的最佳佳效果。。一般说说来，急急性病宜宜用汤剂剂、散剂剂、注射射等速效效性剂型型；慢性性病宜用用蜜丸、、膏剂等等缓效而而带滋补补性剂型型，消化化不良则则以针剂剂收效更更好等按疾病选选用剂型型包括下下述3种种情况1）根据据临床症症状选用用剂型对一般能能吞咽、、病情允允许的患患者来说说，口服服汤剂等等治疗是是常见的的。但对对中暑昏昏迷患者者，可选选丹剂，，将药物物吹入病病人鼻腔腔，以收收芳香开开窍之功功；或以以痧药置置其舌下下，通过过舌下粘粘膜吸收收而使药药物迅速速生效2）根据据病势缓缓急选用用剂型病情急者者多用汤汤剂，反反之，则则常用丸丸剂。如如“理中中丸”以以蜜为丸丸，属缓缓调之剂剂，适于于病势较较轻、病病程较长长者，但但对病情情较急者者来说，，则宜改改丸剂为为汤剂，，以尽快快收效3）根据据病变部部位选择择剂型临床实践践证明病在肌肤肤宜汗当当用汤饮饮剂病在胸膈膈宜吐，，须用散散剂病在脏宜宜和，当当用丸、、膏剂病在腑宜宜下，须须用煎剂剂此外，对对体表的的痈疽疮疮疡，宜宜用散剂剂、油膏膏剂；对对深部肌肌肉形成成的瘘管管，则宜宜用线剂剂；局部部跌打、、风湿、、外用膏膏药可奏奏效；润润肠通便便，又常常采用栓栓剂（3）配配合临床床需要，，进行剂剂型改革革中药调剂剂人员应应根据临临床需要要，配制制适合的的膜剂、、冲剂、、气雾剂剂、袋泡泡剂或其其他剂型型，方便便患者，，提高疗疗效。汤剂距今今已有三三千多年年历史，，颇受患患者欢迎迎。因为为汤剂具具有吸收收快、疗疗效确切切并能根根据病人人病情因因时因地地随症加加减，适适应辨证证论治，，灵活用用药的特特点。但但也有不不足，如如调配煎煎煮费时时费力，，质量无无法保证证药材损损失大、、利用率率低等前人已对对汤剂做做了很多多改革尝尝试，但但无论单单煎备用用型，还还是干燥燥颗粒型型、代醇醇液体型型、袋泡泡剂型等等单味提提取加工工，都不不能反映映中医中中药“整整体观念念、复合合用药””的理论论实质近年来，，已有学学者对中中药材进进行颗粒粒化处理理，将中中药材粉粉碎成2.5mm左右右颗粒，，实验发发现能提提高煎出出率20%以上上，从而而提高疗疗效，缩缩短了浸浸泡煎煮煮时间，，而且一一煎即可可经微微粒粒化化处处理理的的中中药药提提高高了了卫卫生生洁洁净净度度，，降降低低了了含含菌菌量量，，省省时时省省力力，，便便于于机机械械化化分分包包，，为为电电子子化化抓抓药药开开辟辟了了途途径径3.指指导导临临床床合合理理用用药药，，使使药药物物发发挥挥最最佳佳疗疗效效医生生在在辨辨证证论论治治基基础础上上，，按按理理、、法法、、方方、、药药法法则则，，合合理理施施用用药药物物，，临临床床效效果果关关键键取取决决于于药药如多多种种不不同同工工艺艺制制备备的的方方剂剂，，特特别别是是共共煎煎与与单单煎煎的的相相比比，，在在对对动动物物的的心心血血管管实实验验研研究究中中，，甚甚至至出出现现相相反反结结果果。。因因此此改改进进制制剂剂工工艺艺，，讲讲求求炮炮制制及及煎煎服服方方法法的的科科学学性性对对中中药药毒毒副副反反应应进进行行监监督督与与调调查查是是中中药药临临床床药药学学研研究究的的重重要要任任务务。。4.中中西西医医结结合合研研究究中中药药临临床床药药学学西药药及及其其研研究究方方法法在在当当前前医医药药学学领领域域中中是是比比较较先先进进的的。。如如借借鉴鉴现现代代医医学学知知识识设设备备，，结结合合中中医医药药特特点点，，研研究究中中药药治治病病原原理理、、体体内内动动力力学学，，将将对对中中药药发发展展提提高高一一步步中药的的“辨辨证用用药””要比比西药药的““辨病病用药药”灵灵活性性强，，效果果也好好。但但对治治疗某某种病病的复复方，，重现现性很很小，，很难难确定定为一一方一一药利用现现代医医学有有关生生理、、生化化、病病理及及药代代动力力学等等研究究，可可知中中药在在体内内吸收收、分分布、、代谢谢、排排泄等等体内内过程程，为为制定定用药药剂量量、给给药途途径、、提供供科学学依据据5.研研究中中西药药物合合用的的相互互影响响6.进进行中中药TDM由于中中药成成份复复杂，，药理理活性性部位位不明明确，，尚无无硬性性临床床可测测指标标，中中药的的TDM应应首先先从保保证中中医临临床用用药的的安全全有效效着手手，逐逐步向向人体体化给给药深深入中医认认为，，人为为阴阳阳之体体，调调整或或保持持人体体的阴阴阳平平衡是是中医医用药药之目目的中药TDM范围围主要要是失失阴亡亡阳的的虚证证急症症、重重症。。如中中风症症。药药物主主要是是毒、、剧、、峻方方药的的作用用，如如大承承气汤汤等中药的的TDM应应符合合中医医特点点，紧紧密结结合中中医临临床和和中医医药理理论，，以中中医的的“证证”为为基础础，在在辨证证基础础上，，拟定定给药药方案案进行行监护护，其其方法法辨证拟拟定给给药方方案辨证炮炮制辨证煎煎药服药监监护7.建建立中中药临临床药药理研研究实实验室室中医药药的临临床药药学发发展必必须与与临床床药理理研究究相结结合在科学学的实实验研研究中中使中中医药药学从从定性性向定定量，，从经经验宏宏观走走向宏宏观和和微观观相结结合，，通过过药理理研究究进一一步确确定药药物（（中药药）的的疗效效、体体内转转运和和转化化规律律、毒毒副反反应的的性质质和程程度，，根据据研究究结果果判定定合理理给药药方案案，指指导合合理用用药中药临临床药药理以以中西西医结结合为为主导导思想想，辨辨“证证”论论治与与辨““病””论治治相结结合，，药性性研究究与药药理研研究相相结合合，临临床研研究与与实验验研究究相结结合形形成临临床中中药药药理学学独特特的研研究方方法8.配合医医师开展中中药的临床床研究随着中医药药学的发展展和科学水水平的不断断提高，中中药临床研研究在思路路、方式、、方法等方方面都有很很大变化由单纯继承承、挖掘转转变为质疑疑、探求、、创新和发发展由回顾性研研究转变为为前瞻性研研究从经验型、、定性化研研究转变为为定量化，，客观化研研究从单纯临床床研究转变变为开发性性研究，使使理论、实实践、应用用研究紧密密结合起来来亟待加强和和深化研究究的问题（1）探讨讨每一种药药物在不同同组方中的的最佳用量量，选择最最佳服药时时间和服药药途径（2）寻找找合理的中中药配伍，，发挥复方方协同作用用通过中西药药配伍应用用，增加药药物溶解度度，改变用用药方法，，寻找增效效剂，通过过提取有效效成份筛选选科学炮制制方法，便便于有效成成份的析出出等提高药药物疗效（3）加强强中药毒理理研究采用现代科科技手段，，开展中药药经炮制能能减轻和消消除毒副作作用的研究究中药（特别别是）剧毒毒药应有最最低有效量量、极量、、中毒量、、致死量等等进行中药配配伍拮抗、、减毒的研研究；采用用现代科学学手段对中中药禁忌““十八反””、“十九九畏”；配配伍中的““相畏”、、“相杀””，“相恶恶”，复