风险管理报告

RM-C015-01第第页第一章综述1产品简介1.1产品描述：1.1.1通用名：？1.1.2规格：1g：50mg1.1.3适应症：本品适用于。1.1.4不良反应：临床试验中不良反应发生率为3.8％(284/7526例)。其中消化系不良反应如暧气、恶心、口渴、胃部不适、腹泻、软便等；精神神经系统如头痛、困倦等；皮肤如皮疹、荨麻疹、手指肿胀、瘙痒等。此外，临床检查值异常如白细胞数减少、嗜酸性细胞数增多；AST、LDH、γ-GT、ALP升高；蛋白尿、尿潜血阳性。1.1.5注意事项：本品与支气管扩张剂、类固醇、抗组织胺类药物不同，对已发生的发作及症状不能迅速减轻，必须对患者充分说明。应用本品过程中，若出现支气管哮喘大发作应给予支气管扩张剂或类固醇药物。长期应用类固醇疗法的患者改用本品时，类固醇减量过程应密切观察，缓慢进行。应用本品而减少类固醇维持量的患者，停用本品时，可能引起原疾病的复发。使用本品无效的患者不可长期继续使用。1.1.6禁忌：妊娠期应用本品的安全性尚未确定，只有治疗上的有益性大于危险性才可应用。动物使用证实，本品向乳汁分布，哺乳期妇女应停止授乳。产品工艺流程图如下：粉筛缓冲原粉筛缓冲原辅料干燥制粒配料干燥制粒配料内包装总混整粒内包装总混整粒一般生产区外包装外包装D级洁净区2风险管理计划和实施情况简述该风险管理计划确定了风险可接受准则，对产品设计开发阶段（包括试生产阶段）的风险管理活动、风险管理活动有关人员的职责和权限以及生产和生产后信息的获得方法的评审要求进行了安排。公司组成了风险管理小组，确定了该项目的风险管理负责人。确保该项目的风险管理活动按照风险管理计划有效的执行。在产品的设计和项目开发阶段至产品上市前，风险管理小组共进行了一次风险管理评审，形成了相关的风险管理文档。3此次风险管理评审目的本次风险管理的评审目的是通过对产品在上市前各阶段风险管理活动进行总体评价，确保风险管理计划已经圆满地完成，并且通过对该产品的风险分析、风险控制，以及综合剩余风险的可接受性评价，和对生产和生产后信息获得方法的评审，证实对产品的风险已进行了有效管理，并且控制在可接受范围内。4风险管理评审小组成员评审人员部门职务质量管理部组长研发部组员生产部组员质量保证部组员设备保障部组员质量检验部组员采购部组员物流部组员

第二章产品风险评审1风险可接受准则由于本品为公司新获得生产批件产品，未进行正式生产。故风险管理小组按失败模式效果分析（FMEA），对产品生产工艺的失败模式及其对结果或产品性能可能产生的潜在影响进行评估。1.1风险的严重度水平(S)风险的严重性赋分出现偏差但不影响产品质量1质量不合格造成返工或再加工2质量缺陷至顾客不满意导致投诉3质量缺陷造成严重不良反应至产品召回4质量事故造成违法或伤害顾客或员工51.2风险发生的概率(P)发生的可能性赋分几年一次或几乎不可能发生1每年一次或几次2每月一次3每周一次4每天一次/或大于一次51.3风险可被发现性(D)可被发现性赋分自动监控或缺陷明显且不会影响顾客1使用系统监控方法能监控整个过程2手工检验、检查，并有防错修正3有系统方法进行取样检测4不能发现或偶然能发现51.3风险评价准则将以上每项得分相乘得到风险的优先度RPN：低风险：(1~8),中等风险：(9~36)，高风险：(37~125)。2相关文件和记录2.1公司管理规程：《质量风险控制管理规程》。2.2产品设计、申报文档（主要包括临床申报资料、生产申报资料、生产申报补充资料）。2.3相关法规：《药品生产质量管理规范》、《药品管理法》、《药品注册管理办法》等。2.4相关标准：甲磺司特颗粒质量标准及其原辅料、包装材料质量标准、中间产品质量标准。2.5相关标准操作规程。3风险分析3.1概述本次风险分析就是对该产品从质量管理体系、人员、文件系统、物料、设施设备、车间清场、生产过程等方面进行的已知和可预见的危害事件序列的一种初始危害分析，另外运用风险分析工具对甲磺司特颗粒在生产阶段进行了分析，包括危害分析和风险控制方案分析。3.2风险分析人员按照风险管理计划的安排，此次风险分析的部门包括生产部、质量管理部、研发部、设备保障部。研发部主要分析设计开发阶段已知和可预见的危害事件序列，生产部主要分析产品生产阶段的已知和可预见的危害事件序列，质量管理部负责收集各部门分析的结果并对危害事件序列进行分类，组织各部门进行风险评价和风险控制措施的分析与实施并编制成相应的表格。3.3与产品预期用途和与安全性有关风险3.3.1风险分析风险分析人员按照计划的要求，根据各自有关的专业和经验对预期用途和与安全性有关的特征进行了判断，同时对已知和可预见的危害进行了分析，记录如下表：表1：（质量管理体系）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平1质量管理管理体系公司质量管理体系针对新增品种进行新增或修订GMP质量管理体系中未涵盖新增品种，发生质量事故或日常管理中无章可循相关人员未执行变更手续或为其制定文件4128低表2：（人员培训）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平1人员管理培训管理培训不到位，操作不规范（包括生产操作、检验操作及维护保养等）产品质量不稳定，可追溯性差培训未严格考核、评估51210中培训内容未考虑齐全人员入职未进行培训2健康管理直接接触药品的操作人员未进行健康体检或体检项目不满足要求因人员身体因素造成产品污染、混淆医生体检时不认真履行其职责或体检漏项51210中人员入职未进行体检人员未按规定期限进行复查3直接接触药品的操作人员身体异常情况（有伤口、感冒等传染病）未及时报告人员故意隐瞒或报告不及时51210中表3：(人流与物流)编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平5人流进入车间未经批准的人员进入车间未进行正确更衣厂房使用不当产品污染来自于外部环境的活粒子及非活性粒子污染厂房进入控制设计不当OP缺乏培训32212中6物流进入车间非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导致厂房与产品污染进入控制设计不当OP缺乏培训43224中表4：（配料、粉筛生产工艺）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平7称量原辅料原料称量操作不规范未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境捕尘设备操作不当未按SOP操作42324中错误发料产品的预定用途与注册申报不一致或产品质量不合格未严格执行复核制度51210中8粉筛原辅料回收物料粉筛目数不符合工艺规程要求产品质量不合格人员未按工艺规程和设备标准操作规程执行22312中9设备原因引入其他杂质设备维护保养不到位或未按标准操作规程执行22312中10暂存原辅料回收物料物料储存地点、条件不符合要求物料混淆或储存条件不符合要求（如超温、超湿等）。物料标识不清，人员对物料定置要求不清楚42216中11配料原辅料回收物料未按工艺规程要求的处方量进行投料产品质量不合格人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行。22312中12回收物料的使用量超过规定产品在有效期内有不可预测的质量风险人员对相关文件规定不熟悉或未按相关文件规定执行52220中13回收物料超期使用52220中14原辅料按原料药含量折算投料量时计算错误产品质量不合格原料药检验报告错误，相关人员计算错误52220中表5：（制粒、干燥生产工艺）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平15制粒配制黏合剂未按工艺规程要求配制羟丙甲纤维素—乙醇溶液产品不合格，造成生产损失人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行23212中配制时间过久，乙醇挥发造成浓度变化23212中16混合原料、辅料混合时间不足人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行23212中17干燥干燥时间干燥时间不足干燥温度过低：中间产品水分不合格干燥温度过高：产品有关物质不合格干燥时间不足：中间产品水分不合格未进行预干燥：颗粒起块，收率低人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行23212中18干燥温度干燥温度过高或过低人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行设备仪表显示错误或未经校验设备性能不当23212中19整粒整粒整粒目数错误产品不合格人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行23212中表6：（总混生产工艺）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平20总混总混时间辅料与中间产品混合时间不足含量不均匀人员对工艺规程不熟悉，未按工艺规程执行23212中表7：（内包装生产工艺）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平21内包装装量装量不足或装量过多产品超出规格设备参数设置不当转盘、料斗性能不当在线控制不当23212中22封口封口不严或外观不合格造成微生物污染或在贮藏期内质量不合格外观质量不合格设计缺陷设备参数设置、调整不当未按规程操作23212中23打印批号打印不清晰或漏打不符合相关法规要求设备故障残次品未挑选完全23212中24环境控制未严格控制环境湿度中间产品吸湿，产品质量不合格人员未按规程操作、记录发现环境湿度不合格未及时采取控制措施23212中表8：（外包线生产工艺）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平25外包装打印信息（批号、生产日期、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性设备性能不当操作人员设置错误打印过程中发生变化，未及时发现42216中26包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息产品缺失使用错误说明书的人为失误4218低27外包装包装产品混批影响患者健康清场不彻底42324中表9：（物料管理）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平28物料供应供应商资质不符合规定原辅料和包装材料质量不符合规定物料来源不合法存在于原辅料和包装材料中的微生物可能进入产品生产过程违反GMP规定未进行供应商评估或评估流于形式4128低29发运过程不符合要求原辅料和包装材料发运过程中破损原辅料和包装材料受到污染对发运方式未做要求32212中30检验物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量22416中31物料贮存贮存环境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产未按要求贮存42216中32贮存管理混批产品质量不能追溯产生劣药未按规程管理43224中33物料使用领用路线、环境、清洁消毒过程不符合规定物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格未按SOP进行操作43224中34称量或使用过程不符合规定微粒、微生物污染物料原材料和包装材料受到污染43224中表10：（生产管理）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平35生产管理环境控制清场不彻底或未清场即进行下一批生产。产品之间的交叉污染或批与批之间交叉污染未按SOP进行操作42216中36未按要求定期更换消毒剂。产生耐药菌株，不能达到消毒灭菌效果，生产环境不能达到相应洁净级别人为原因监控不到位1339中37操作人员不符合洁净区卫生要求。产品质量不合格、产品之间的交叉污染。人为原因监控不到位42324中表11：（设备管理）编号部位环节风险影响原因SPD起始RPN风险水平38设备管理维护保养设备维护保养不到位。因设备因素，使关键工艺参数不能有效的控制在工艺规程中规定的参数要求范围内。影响生产进度、产品质量的稳定性对产品产生潜在的质量影响。未按SOP进行操作42216中39校验仪器、仪表校验不及时。工艺参数不可控，对产品质量造成影响。人为原因监控不到位4218中40共线生产多品种共线生产未经验证。产品之间交叉污染、混淆。风险评估不充分，未进行充分考虑41312中4风险控制4.1概述风险控制是对经过风险评价判断为不可接受的采取措施以降至可为接受风险的过程。4.2步骤4.2.1风险控制方案分析按照风险管理计划的的要求从以下三方面识别风险控制措施：1）用设计的方法取得固有安全性；2）在产品制造过程中的防范措施；3)通过文件规定、加强培训、加强监督等方式；4）产品的安全信息。4.2.2经分析，对上一步找出的风险点采取初步风险控制措施，并对风险控制措施是否有效做出判定，其记录如下：表12：（质量管理体系）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性1质量管理管理体系公司质量管理体系针对新增品种进行新增或修订GMP质量管理体系中未涵盖新增品种，发生质量事故或日常管理中无章可循对公司质量管理体系进行检查，如需新增或修订，及时按变更程序进行，并按照人员风险控制措施进行表13：（人员培训）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性2人员管理培训管理培训不到位，操作不规范（包括生产操作、检验操作及维护保养等）产品质量不稳定，可追溯性差对各级人员进行相关培训，并进行考核，合格后方可进行操作3健康管理直接接触药品的操作人员未进行健康体检或体检项目不满足要求因人员身体因素造成产品污染、混淆按公司相关规定，要求每年定期体检。体检项目满足生产需要。体检合格方能上岗。体检医院至少为区级公立医院，以保证其可信度4直接接触药品的操作人员身体异常情况（有伤口、感冒等传染病）未及时报告向相关人员培训报告制度、程序，如员工出现健康异常情况，但未按规定及时上报或瞒报的，按公司员工纪律政策相关原则处理表14：(人流与物流)编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性5人流进入车间未经批准的人员进入车间未进行正确更衣厂房使用不当产品污染来自于外部环境的活粒子及非活性粒子污染厂房除生产操作人员以外，任何进入生产区域，必须经车间主任同意OP规定到位6物流进入车间非预期物料进入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导致厂房与产品污染物料进入控制OP规定到位表15：（配料、粉筛生产工艺）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性7称量原辅料原料称量操作不规范未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境OP规定到位相关SOP培训到位错误发料产品的预定用途与注册申报不一致或产品质量不合格8粉筛原辅料回收物料粉筛目数不符合工艺规程要求产品质量不合格OP、工艺规程规定到位相关SOP、工艺规程培训到位9设备原因引入其他杂质10暂存原辅料回收物料物料储存地点、条件不符合要求物料混淆或储存条件不符合要求（如超温、超湿等）。QA加强检查相关人员能正确履行其职责11配料原辅料回收物料未按工艺规程要求的处方量进行投料产品质量不合格OP规定到位相关SOP培训到位回收物料使用必须经QA审核后方可进行12回收物料的使用量超过规定产品在有效期内有不可预测的质量风险13回收物料超期使用14原辅料按原料药含量折算投料量时计算错误产品质量不合格有指定人员进行复核表16：（制粒、干燥生产工艺）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性15制粒配制黏合剂未按工艺规程要求配制羟丙甲纤维素—乙醇溶液产品不合格，造成生产损失规范人员的操作工艺规程培训到位QA人员加强监督16混合原料、辅料混合时间不足17干燥干燥时间干燥时间不足干燥温度过低：中间产品水分不合格干燥温度过高：产品有关物质不合格干燥时间不足：中间产品水分不合格未进行预干燥：颗粒起块，收率低规范人员的操作工艺规程培训到位QA人员加强监督18干燥温度干燥温度过高或过低19整粒整粒整粒目数错误产品不合格表17：（总混生产工艺）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性20总混总混时间辅料与中间产品混合时间不足含量不均匀规范人员的操作工艺规程培训到位QA人员加强监督表18：（内包装生产工艺）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性21内包装装量装量不足或装量过多产品超出规格QA、生产人员加强检查力度规范人员的操作严格按SOP执行22封口封口不严或外观不合格造成微生物污染或在贮藏期内质量不合格外观质量不合格密封性检查合格后方可正式生产生产过程中注意检查包装效果将密封性作为待包品的质量指标23打印批号打印不清晰或漏打不符合相关法规要求QA、生产人员加强检查力度规范人员的操作严格按SOP执行24环境控制未严格控制环境湿度中间产品吸湿，产品质量不合格表19：（外包线生产工艺）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性25外包装打印信息（批号、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性QA、生产人员加强检查力度规范人员的操作严格按SOP执行有指定人员进行复核，并定期检查打印效果26包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息产品缺失QA、生产人员加强检查力度规范人员的操作严格按SOP执行27外包装包装产品混批影响患者健康表20：（物料管理）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性28物料供应供应商资质不符合规定原辅料和包装材料质量不符合规定物料来源不合法存在于原辅料和包装材料中的微生物可能进入产品生产过程违反GMP规定进行严格的供应商评估重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制29发运过程不符合要求原辅料和包装材料发运过程中破损原辅料和包装材料受到污染签订采购合同时将发运方式和包装作为一项重要内容写入合同30检验物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量制定详细的取样SOP按规定取样检验31物料贮存贮存环境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等32贮存管理混批产品质量不能追溯产生劣药严格按物料管理规程码放、贮存、发放、使用检查到位33物料使用领用路线、环境、清洁消毒过程不符合规定物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格严格规定物流路线和外清、进入洁净区的操作34称量或使用过程不符合规定微粒、微生物污染物料原材料和包装材料受到污染加强培训检查监控表21：（生产管理）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性35生产管理环境控制清场不彻底或未清场即进行下一批生产。产品之间的交叉污染或批与批之间交叉污染加强培训检查监控36未按要求定期更换消毒剂。产生耐药菌株，不能达到消毒灭菌效果，生产环境不能达到相应洁净级别37操作人员不符合洁净区卫生要求。产品质量不合格、产品之间的交叉污染。加强培训检查监控表22：（设备管理）编号部位环节风险影响控制措施控制措施有效性38设备管理维护保养设备维护保养不到位。因设备因素，使关键工艺参数不能有效的控制在工艺规程中规定的参数要求范围内。影响生产进度、产品质量的稳定性对产品产生潜在的质量影响。加强培训检查监控39校验仪器、仪表校验不及时。工艺参数不可控，对产品质量造成影响。40共线生产多品种共线生产未经验证。产品之间交叉污染、混淆。对共线生产线进行清洁验证，考察其活性物质残留、微生物限度从药理作用、特殊用药人群要求、药物相互作用、配伍禁忌等多方面考虑其共线生产的风险详见本风险评估报告第三章“共线风险评审”由上述表格可以看出，生产过程应做为检查监控的重点，QA现场质量检查员应熟悉本产品所有的质量控制点，在每批的生产中记录检查。对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。由于本品未正式生产，以上风险控制措施仅为预计，其风险控制是否有效、是否产生新的风险项暂无充分数据支撑。风险管理小组将会严格按《质量风险控制管理规程》要求，继续评价、监测本品生产过程中的风险，及时更新风险报告。

5综合剩余风险评价5.1概述综合剩余风险评价是以药品使用安全、有效为宗旨在所有风险控制措施已实施并验证的情况下对产品所有剩余风险可接受性的判断。5.2综合剩余风险评价由上一步验证记录看，在所有风险控制措施实施之后没有带来新的风险，但是产品总的综合剩余风险可能存在如下几条：产品在临床使用中，未能按产品说明书的注意事项、禁忌等要求使用。产品使用后产生的新增或严重不良反应未能及时收集、上报。这样的剩余风险概率无法估计，但经风险/受益分析，该产品带来的受益远远大于风险，另外，公司还是采取了一定的措施（如在产品使用说明书中标识其用途和用后妥善处理的信息；按国家相关规定及时收集、上报药品不良反应和事件）保证剩余风险及时控制。由此，决定该产品的综合剩余风险可接受。5.3需公开的剩余风险信息现该产品还未上市销售，经生产部、质量管理部、采购部、物流部、研发部、设备保障部、销售部等商讨，暂无资料、数据支持需公开的剩余风险信息。

第三章共线风险评审1共线风险概述：目前与颗粒共线的产品包括：尼扎替丁片、盐酸多奈哌齐片、盐酸克林霉素胶囊、奥利司他胶囊。本次风险分析主要从以下方面分析：1、共线生产药物之间可能产生的药物相互作用；2、共线产品生产过程中涉及的共用设备的清洁效果验证。2共线风险评估：2.1药物相互作用：2.1.1共线生产品种适应症：2.1.1.1尼扎替丁片：本品适用于预防和缓解因膳食引发的发作性烧心和胃食管反流性疾病（GERD）以及因GERD出现的烧心（灼热感，heartburn）等症状；治疗内镜诊断的食道炎（包括糜烂和溃疡性食道炎）、良性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡以及十二指肠溃疡愈合后的维持治疗。2.1.1.2盐酸多奈哌齐片：本品适用于轻度、中度老年性痴呆症状的治疗。2.1.1.3甲磺司特颗粒：本品为治疗支气管哮喘，特异反应性皮肤炎，过敏性鼻炎药物。2.1.1.4盐酸克林霉素胶囊：本品适用于由链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌等敏感菌株所致的下述感染：中耳炎、鼻窦炎、化脓性扁桃体炎、肺炎；皮肤软组织感染；在治疗骨和关节感染、腹腔感染、盆腔感染、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、败血症等，可根据情况单用或与其他抗菌药联合应用。2.1.1.5奥利司他胶囊：用于肥胖或体重超重患者（体重指数≥24）的治疗。2.1.2共线生产品种药理作用：2.1.2.1尼扎替丁片：尼扎替丁为组胺H2受体拮抗剂。尼扎替丁竞争性与组胺H2受体结合，可逆性抑制受体功能的发挥，特别是作用于分泌胃酸的胃壁细胞上的H2受体，阻断胃酸形成并使基础胃酸降低，亦可抑制食物和化学刺激所致的胃酸分泌。口服本品300mg，能显著抑制夜间（约12小时）胃酸分泌，抑制率为90%；显著抑制由食物、咖啡因、氨乙吡唑和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌，抑制率分别为97%、96%、99%和67%。口服本品75-300mg不影响胃分泌液中胃蛋白酶的活性，但总的胃蛋白酶分泌量随着胃分泌量的减少而相应地减少；口服本品75-300mg增强由氨乙吡唑刺激的内因子分泌；本品不影响基础胃泌素分泌，在口服本品12小时后，进食未见胃泌素分泌量增加。本品不影响血清中促性腺激素、泌乳素、生长激素、抗利尿激素、皮质醇、三碘甲状腺氨酸、甲状腺素、睾酮、5α-二氢睾酮、雄甾烯二酮或雌二醇的浓度。本品未显示有抗男性激素的作用。2.1.2.2盐酸多奈哌齐片：盐酸多奈哌齐为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对乙酰胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选择性，本品对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对存在于中枢神经系统外的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍。本品通过抑制乙酰胆碱酯酶，使直接参与神经传递的突触间中的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果。2.1.2.3甲磺司特颗粒：甲磺司特为Th2细胞因子剂，抑制T细胞生成IL-4和IL-5。本品抑制IL-4的产生，从而抑制淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞向血管外迁移，减轻气道嗜酸性粒细胞对气道的侵润性炎症；抑制特异性抗体IgE介导的肥大细胞脱颗粒和炎性介质的释放，从而减轻气道炎性反应。本品同时抑制IL-5的产生，从而抑制嗜酸性粒细胞增殖，减少IgE合成，改善气道的高反应性。2.1.2.4盐酸克林霉素胶囊：本品的抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍。本品对需氧革兰阳性球菌有较高抗菌活性，如葡萄球菌属（包括耐青霉素及甲氧西林敏感株）、溶血性链球菌、草绿链球菌、肺炎链球菌等。对厌氧菌亦有良好的抗菌作用，拟杆菌属、梭形杆菌属、放线菌属、消化球菌、消化链球菌等大多均对本品敏感。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，一般系抑菌剂，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。2.1.2.5奥利司他胶囊：奥利司他为长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃中的胃脂肪酶和小肠腔内的胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失活，而发挥治疗作用。失活的酶不能将食物中的脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。该药并不通过全身吸收发挥药效。2.1.3共线生产品种药物相互作用：2.1.3.1尼扎替丁片：本品与茶碱，利眠宁、氯羟去甲安定、利多卡因、苯妥英和华法令无药物间相互作用。由于本品不抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统，故不会发生肝药代谢抑制所产生的药物相互作用。患者每天服用大剂量阿斯匹林（3900mg），同时口服本品150mg，每日两次，则出现患者血清水杨酸盐浓度升高。2.1.3.2盐酸多奈哌齐片：1．CYP3A4和CYP2D6同功酶的诱导剂苯妥英钠、卡马西平、地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高本品的清除率。2.CYP3A4和CYP2D6同功酶的抑制剂酮康唑和奎尼丁抑制本品的代谢。3.本品未发现对茶碱、西米替丁、华法林、地高辛的代谢有干扰。4.本品可能会影响有抗胆碱活性的药物。2.1.3.3甲磺司特颗粒：1.目前尚未发现药物间的相互作用，本品对肝药酶无抑制作用。2.本品应避免与其他颗粒剂合用，以免引起药物沉淀。2.1.3.4盐酸克林霉素胶囊：1.可增强吸入性麻醉药的神经肌肉阻断现象，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暂停），在手术中或术后同用时应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。2.与抗蠕动止泻药、含白陶土止泻药同用：克林霉素在疗程中，甚至在疗程后数周有引起伴严重水样腹泻的伪膜性肠炎可能。因可使结肠内毒素延迟排出，从而导致腹泻延长和加剧，故抗蠕动止泻药不宜同用。含白陶土止泻药和克林霉素同时口服，后者的吸收将显著减少，故两者不宜同时服用，须间隔一定时间（至少2小时）。3.本品具神经肌肉阻断作用，与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱。为控制重症肌无力的症状，在合用的疗程中抗肌无力药的剂量应予调整。4.氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑后者与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。5.与阿片类镇痛药合用，本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因累加现象而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对病人进行密切观察或监护。6.本品可增强神经肌肉阻断药的作用，两者应避免合用。2.1.3.5奥利司他胶囊：1.本品可使维生素A、D和E的吸收减少。使用本品同时可加以补充。如正在服用含有维生素A、D和E的制剂（如一些复方维生素类制剂）应在服用本品2小时后或在睡前服用。2.2型糖尿病患者可能需减少口服降糖药（如磺酰脲类药物）的剂量。3.本品与环孢素联合用药时可造成后者血浆浓度的降低。4.本品与胺碘酮合用时，可能导致后者吸收减少而降低疗效。2.1.4共线生产品种药物相互作用评价：本品系对甲苯磺酸类化学药品，由上述共线生产品种已公布的适应症、药理作用、药物相互作用的比较可以看出，现车间共线生产的品种之间没有交叉药物相互作用的可能性。产品之间不会产生相互干扰药效的作用。各产品公布的安全性信息中，也无交叉产生安全性危险的可能性。2.2共线设备清洁验证情况2.2.1概述：现制剂车间的主要生产品种有：尼扎替丁片，盐酸多奈哌齐片，奥利司他胶囊。其中多品种共用设备为：YK-160摇摆颗粒机、HZ-100湿法造粒机、LGL-60流化床制粒干燥机、GZL-210A整粒机、GHJ-180高效混合机。在进行清洁验证工作前，进行了对化学残留物回收率的验证，按照相关的指导原则，对其检验方法专属性、精密度、线性/范围、检出限、定量限、溶液稳定性均进行了查证，保证预定的验证方法能达到验证目标。经过化学残留物回收率的验证，确定甲磺司特颗粒的清洁验证回收率为60%。其中，尼扎替丁片为最难清洗品种，甲磺司特颗粒为新增品种。考察产品为目前在产品种中最难清洗的品种及新增产品的清洁情况。残留物限度计算均采用最终淋洗后棉签擦拭法取样。可接受标准的计算方法：棉签擦拭法残留量=EQ\F(10ppm×批量×取样回收率,设备内表面积)按标准操作规程要求的清洁方法进行清洁，选择最难清洁部位情形，即最差条件，设备上残留物量符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品。2.2.1.2具体清洁验证情况如下表：2.2.1.2.1针对新增品种的清洁验证情况：表23：共线设备名称采用清洁方法可接受标准（残留物含量）验证结果（残留物含量）结论YK-160摇摆颗粒机按相应设备的清洁标准操作规程要求进行清洁、消毒。≤0.01mg/cm20.0062mg/cm20.0052mg/cm20.0057mg/cm2有效HZ-100湿法造粒机≤0.007mg/cm20.00077mg/cm20.00058mg/cm20.00068mg/cm2有效LGL-60流化床制粒干燥机≤0.002mg/cm20.00009mg/cm20.00012mg/cm20.00007mg/cm2有效GZL-210A整粒机≤0.02mg/cm20.0047mg/cm20.0059mg/cm20.0032mg/cm2有效GHJ-180高效混合机≤0.005mg/cm20.00026mg/cm20.00021mg/cm20.00027mg/cm2有效2.2.1.2.2在产品种中最难清洗清洁验证情况：（尼扎替丁片）表24：共线设备名称采用清洁方法可接受标准（残留物含量）验证结果（残留物含量）结论YK-160摇摆颗粒机按相应设备的清洁标准操作规程要求进行清洁、消毒。≤0.05mg/cm20.0033mg/cm20.0042mg/cm2有效HZ-100湿法造粒机≤0.02mg/cm20.00077mg/cm20.00015mg/cm2有效LGL-60流化床制粒干燥机≤0.008mg/cm20.00019mg/cm20.00022mg/cm2有效GZL-210A整粒机≤0.06mg/cm20.0068mg/cm20.0059mg/cm2有效GHJ-180高效混合机≤0.016mg/cm20.0012m