中国欧盟GM的异同药智论坛

中国/欧盟GMP的异同邓海根SDA培训中心兼职教授江苏无锡华瑞制药有限公司江都论坛/内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献背景说明中国药品出口占比例很小，主要是原料药。制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理原料药已执行ICH的Q7A-原料药GMP指南原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规本节提供一些基础资料欧盟及其成员国欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。去年5月1日，《欧盟》完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。欧盟成员国现有25个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。加入欧盟的条件根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益有一个运作良好的市场经济执行欧盟的规定、标准和政策简言之，就是政治民主化、经济市场化加入欧盟的条件-续加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准而欧盟的各种立法共有8万页之多GMP只是沧海一粟中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的GMP和产品注册技术要求与注册/GMP相关的机构-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency欧洲药品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用药品委员会与注册/GMP相关的机构-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse兽药委员会HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物药品委员会（2004年成立）这个委员会对传统植物药提供科学的见解PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention药品检查条约（国家组织）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme药品检查合作计划（技术权威）现这二个“精兵简政”，联合办公（统称PIC/S）是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具他们共同积极并建设性地推动在GMP领域中的合作。PIC/S历史PIC药品检查条约组织，1970年由10个国家创建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亚是1993年PIC药品检查条约的最后一个成员

PICScheme药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/SPIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家PIC/S现有有27个个成员国国CANADAAUSTRALIA主要成员AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANYPIC/S的基基本情况况始于1995年11月2日药事主管管部门之之间非官官方组织织建立网络络、建立立相互间间的信任任交流GMP方面的信信息及经经验为检查员员建立完完善质量量系统培训GMP检查员协调GMP国际标准准药品条约约组织成成员全部部加盟前前，二者者同步运运行MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)二者者的的区区别别与与联联系系ICH介介绍绍ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用用药药品品注注册册技技术术要要求求国国际际协协调调会会80年年代代，，欧欧共共体体（（现现欧欧盟盟））提提出出，，先先在在欧欧洲洲试试行行统统一一注注册册技技术术要要求求，，获获得得成成功功，，此此后后与与日日本本及及美美国国讨讨论论。。1989年年，，WHO开开始始准准备备1990年年创创建建ICHICH成成员员EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU)欧盟盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)欧洲洲制制药药工工业业联联合合会会MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日日本本卫卫生生、、劳劳动动和和福福利利部部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日日本本制制药药企企业业协协会会USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美美国国药药品品研研究究和和生生产产企企业业协协会会ICH观观察察员员Observers观观察察员员：：TheWorldHealthOrganisation(WHO)WHOhomepageTheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),欧洲洲自自由由贸贸易易区区SwissmedichomepageCanada,加加拿拿大大HealthProductsandFoodBranch内容提要要背景药品生命命周期的的相关法法规欧盟GMP概述述我国GMP规范范与欧盟盟GMP的异同同参考文献献药品生命命周期的的相关法法规临床前阶段:化学药学毒理学一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究,50-100病例)三期(对照试验500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床产品许可证临床阶段:商业化生产GLP经商销GCPGMPGSP批准/转正新药申请(报临床)/INDA报送药政批准新药申请(报生产)/NDA报送药政医院/消费者GUPGMP/GCP药政检查生产许可证药品注册册与GMP检查查的关系系在欧洲，，给制剂剂厂发MarketingAuthorization，相相当于我我国的制制剂生产产批文原料药不不发注册册证，只只有EDMF/ASMF的编编号/批批准书或或欧洲药药典适用用性COS/CEP证证书GMP跟跟注册走走，无制制剂品种种，没有有注册问问题可言言产品批准准注册前前，要审审核所用用原料的的资料，，此资料料按ICHCTD和和Guideline上上报现场检查查专家带带着注册册资料的的审核意意见和药药厂GMP检查查方面的的问题进进行现场场GMP检查制剂的注注册的3种形式集中审评评：高风风险药品品，如生生物制品品，报欧洲药品品局EMEA，，一旦批批准，全全欧认可可主审国审审评：如如先向德德国申请请，如产产品到瑞瑞典或芬芬兰等其其它国家家，材料料审核合合格后，，还应交交辅审国国审评；；独立审评评：是即即产品只只有在某某一个国国家销售售，只此此只报一一个国家家。这些均是是由制剂剂厂提出出申请，，原料药药厂不得得到批件件，只得得到EDMF/ASMF的编号或或COS/CEP证书，当当然这也也是一种种认可。。国际上制制药业遵遵循的法法规/指指南制剂：欧欧盟新版版GMP指南原料：原原料药GMP指南南（Q7A）原料药标标准互认认，欧、、美、日日一致，，也按这这一标准准上报材材料，并并按此标标准对其其它国家家进行检检查制剂：FDA对对欧盟国国家也需需要GMP检查查欧盟、FDA对对无菌药药品的检检查十分分严格欧盟GMP的依依据CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年10月8日日，委员员会指令令2003/94/EC，下下发了人人用药品品、人用用临床研研究药品品的GMP指南南，替代代1991的版版本******欧盟GMP-总总则BASICREQUIREMENTS基基本本要求（（通则））欧盟GMP-附附录ANNEXES欧盟GMP-附附录续注意：附附件16有资格格人员资资质的确确认和批批的放行行！！欧盟GMP-基基本要求求第一章质质量量管理第二章人人员员第三章厂厂房房和设备备第四章文文件件第五章生生产产（包括括物料管管理）第六章质质量量控制第七章委委托托加工和和检验第八章投投诉诉和产品品撤回第九章自自检检质量的概概念及责责任基本概念念：国际际上采用用《适用用性质量量》，我我国目前前正从《《符合性性质量》》--即即产品符符合注册册质量标标准的要要求向《《适用性性质量》》过渡欧盟GMP：制制药企业业必须对对所生产产药品的的质量负负责，确确保其适适用于预预定的用用途，符符合药品品注册证证的要求求，并不不使患者者承受安安全、质质量和疗疗效的风风险。实现这一一质量目目标是最最高管理理层的责责任，但但它要求求制药企企业内各各个部门门、不同同层次的的人员、、供应商商和承销销商共同同参与并并承担各各自的义义务。哲理和要素-方法欧盟的法规比比较原则。他他们有非法规规的法规，这这就是技术性性指南，欧盟盟GMP指南南有153页页。在WHO指南南中提到：应应当将下述《《指南》中内内容看作通用用性指导原则则，《指南》》的实施需因因地制宜，但但所用方法或或手段对质量量保证的有效效性及适用性性应予验证FDA无菌药药生产指南-2004-09指出：：企业可以采采用本指南以以外的其它方方法和手段，，只要所采用用的方法和手手段能满足法法规和条例的的要求。哲理和要素-方法续Q7A:InthisGuidetheterm"should"itentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.在原料药Q7A引言中提提到：本指南南用“should-应当”一一词来表示““只要遵循，，一定能符合合cGMP要要求”的各各种建议，但但也可采用其其它的方法及及手段，只要要它们能满足足实际情况的的具体要求。。科学态度和科科学管理是国国际GMP的的基本特征欧盟法规特殊殊要求药品生产必须须符合GMP的要求制药企业必须须向药事管理理机构至少申申报一名“资资质认定定人”--QualifiedPerson制药企业必须须接受药政机机构的检查注：欧盟的法法律规定，资资质认定人与与企业法人共共同承担质量量责任；只有有资质认定人人方可批准药药品上市。在WHOGMP中称authorizedperson被授授权人：系指指由国家药事事主管部门认认定、负责确确保每批药品品已经按照国国家相关法律律法规进行生生产、检验和和批准发放上上市的人员GMP内容：：每一章开始始有原则-principle。条条款……内容提要背景药品生命周期期的相关法规规欧盟GMP概概述我国GMP规规范与欧盟GMP的异同同参考文献我国GMP规规范与国际间间异同GMP规范（（98修订））篇幅比较短短有检查条款及及指南系统性不够强强，规范规定定过死，条款款缺乏广泛适适用性技术性指南少少，权威性不不强重视条款，忽忽视指南企业与检查人人员重检查条条款法规比较系统统、原则有技术性指南南另有技术性检检查指南与FDA及WHO的国际际标准间比较较一致规范中不列过过细的技术内内容指南是非法规规的法规企业和检查人人员比较实际际，重视效果果药品生产质量量管理规范GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS国家药品品监督督管理局局STATEDRUGADMINISTRATION中英对照版规规范通则（88条条）附录总则二、无菌药品品三、非无菌药药品四、原料药五、生物制品品六、放射性药药品七、中药制剂剂中国GMP（（98修订））第一章总则则第二章机构构与人员第三章厂房房与设施第四章设备备第五章物料料第六章卫生生第七章验证证第八章文件件第九章生产产管理第十章质量量管理第十一章产产品销售与收收回第十二章投投诉与不良反反应报告第十三章自自检第十四章附附则（术语））总则为依据和和范围将卫生、验证证单独列一章章其它章节框架架相似附录一、总则二、无菌药品品三、非无菌药药品四、原料药五、生物制品品六、放射性药药品七、中药制剂剂有几种印刷版版形式正式版及供学学习用药品生产质量量管理规范GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS国家药品品监督督管理局局STATEDRUGADMINISTRATION中英对照版规规范通则（88条条）附录一、总则二、无菌药品品三、非无菌药药品四、原料药五、生物制品品六、放射性药药品七、中药制剂剂我国有关指南南药品生产质量量管理规范实实施指南药药品生产验证证指南

中药药生产验证指指南（2003）国家食品药品监督管理局组织编写药品安全监管司药品认证管理中心化学工业出版社现代生物技术与医药科技出版中心药品生产验证指南学习国际标准准，努力提高高水平我国GMP规规范（98））第三十四条条纯化水、、注射用水的的制备、储存存和分配应能能防止微生物物的滋生和污污染。贮罐和输送管管道所用材料料应无毒、耐耐腐蚀。管道道的设计和安安装应避免死死管和盲管。。贮罐和管道道要规定清洗洗、灭菌周期期。贮罐的通通气口应安装装不脱落纤维维的疏水性除除菌滤器。注射用水的储储存可在80C以上保温、、65C以上保温循循环或4℃以以下存放。此条款参考了了WHOGMP-1992指南和和欧盟GMP学习国际标准准，努力提高高水平-续1欧盟GMP2003无无菌药品附附录第35款款有类似提法法水处理设施及及其分配系统统的设计、安安装和维护应应能确保供水水达到适当的的质量标准。。水系统的运运行不应超越越其设计能力力。注射用水水的生产、贮贮存和分配方方式应能防止止微生物生长长，例如，在70℃以上保持持循环。学习国际标准准，努力提高高水平-续2WHOGMP1992无菌药品品附录17.24款与2002版第第10.6款款对水系统的的提法完全一一致，即：注注射用水的生生产、贮存和和输送方式，，应能防止微微生物生长，，例如如在70℃℃以以上上或或4℃℃以以下下连连续续循循环环。。原文文：：Watershouldbeproduced,stored,anddistributedinamannerthatpreventsmicrobialgrowth-forexample,byconstantcirculationat80℃℃ornotmorethan4℃℃.学习习国国际际标标准准，，努努力力提提高高水水平平-续续3美国国药药典典28版版在在1231章章制制药药用用水水通通则则中中，，技技术术要要求求更更为为明明确确：：水的的分分配配系系统统有有二二种种方方式式，，循环环方方式式（回回流流））或或定期期冲冲洗洗，经经验验证证明明，，采采用用循循环环方方式式比比较较容容易易保保持持，，…………Distributionconfigurationshouldallowforthecontinuousflowofwaterinthepipingbymeansofrecirculationorshouldprovidefortheperiodicflushingofthesystem.