下呼吸道感染的抗菌药物选择下呼吸道感染的抗菌

下呼吸道感染的抗菌药物选择社区获得性肺炎

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CAP社区获得性肺炎(CAP)的定义：

社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。CAP的临床诊断依据：1.新近出现的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出现脓性痰；伴或不伴胸痛2.发热3.肺实变体征和(或)湿性罗音4.WBC>10109/L或<4109/L，伴或不伴核左移5.胸部X线检查显示片状，斑片状浸润阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液以上1-4项中任何一款加第5项，并除外肺结核，肺部肿瘤，非感染性肺间质性疾病，肺水肿，肺不涨，肺栓塞，肺嗜酸性粒细胞润浸症，肺血管炎等，可建立临床诊断。CAP病情严重程度的评价具备下列情形之一，尤其是两种情形并存时，若条件允许建议住院治疗:1.年龄>65岁。2.存在基础疾病或相关因素：1)慢性阻塞性肺疾病；2)糖尿病；3)慢性心、肾功能不全；4)吸入或易致吸入因素；5)近1年内因CAP住院史；6)精神状态改变；7)脾切除术后状态；8)慢性酗酒或营养不良;9)药隐（吸毒）。1)呼吸频率>30次/min2)脉搏120次/min3)血压<90/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)4)体温40C或<35C5)意识障碍6)存在肺外感染病灶如败血症、脑膜炎3.体征异常4.实验室和影像学异常1)WBC>20109/L，或<4109/L，或中性粒细胞计数<1109/L2)呼吸空气时PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，或PaCO2>50mmHg3)血肌酐(Scr)>106mol/L或血尿素氮(BUN)>7.1mmol/L4)Hb<90g/L或红细胞压积(HCT)<30%5)血浆白蛋白<2.5g/L6)败血症或弥漫性血管内凝血(DIC)的证据，如血培养阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)延长、血小板减少7)X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶迅速扩散或出现胸腔积液重症肺炎的表现：1.意识障碍2.呼吸频率>30次/min3.PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗4.血压<90/60mmHg5.胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大50%6.少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗一、重症肺炎的新界定和病源菌多重耐药的危险因素

SCAP 1.呼吸频率30次/min2.呼吸衰竭，需要MVPaO2/FIO2

2503.入院48h内病变扩大50%4.休克：BP<90/60mmHg,需要血管加压素>4h5.少尿,<80ml/4h或需要透析ATS关于重症肺炎的界定(1993)ATS关于重症肺炎的新界定(2001)

SCAP主要标准1.需要机械通气2.入院48h病变扩大50%3.少尿，<80ml/4h或非慢性肾衰患者血清肌酐>2mg/dl次要标准1.呼吸频率30次/min2.PaO2/FIO2

≤2503.病变累及双肺或多肺叶4.收缩压<90mmHg5.舒张压<60mmHg诊断：符合2条次要标准或1条主要标准入住ICU的指征次要标准呼吸频率30次/分分PaO2/FIO2<250双肺或多叶叶肺炎收缩压90mmHg舒张压<60mmHg主要标准需要机械通通气在48小时时内肺浸润润增多>50%败血性休克克急性肾衰。。(或4小小时尿量<80ml，血Cr>2mg/dl)CAP感染染的细菌主主要是：肺炎链球菌菌、流感嗜嗜血杆菌、、副流感嗜嗜血杆菌、、卡地莫拉拉氏球菌、、支原体、、衣原体和和其他病原原菌社区呼吸道道感染(CARTI)常见致致病菌1其他卡他10%流感25%肺链40%1.RussellW.Steel.InfectionsinMedicine.Vol.14(suppl.)PP9-1119972.ClydeThornsberryInfectionsinMedicineVo1.14(suppl.)pp.13-1919973.ZhanelGGetalJournalofAntimicrbialandChemotherapy,2000May;45(5):655-62社区获得性性感染常见见病原菌社区获得性性肺炎（CAP）的的病因学流感嗜血杆杆菌卡它莫拉菌菌3%肺炎链球菌菌40%其他15%病毒支原体18％AmJMed1999;106:385肺炎链球菌菌是不明原因CAP的首要致病病菌?国家青青霉素I+R红霉素r法国%R92(n=169) 7.7 25.4%R01(n=165)35.8* 56.4*德国%R92(n=104) 01%R01(n=147) 2.4 7.7意大利%R92(n=70)24.9 1.4%R01(n=103) 30.235.9*英国 %R92(n=166)5.62.4%R01(n=87)20.7*11.5*美国 %R92(n=125)5.66.4%R01(n=87)20.7*28.8*1992～～2001年青霉素素、红霉霉素耐药的的肺炎链球球菌的发展展趋势:Alexander监测测42thICAAC,2002,9.27,SanDiego中国PNSP的发生生率作者 地区区98年(株数)2000年年,IR2001年年,IR王辉北京,上海,广州14.3％％(244)13.1%,2.3%(214)6.5%,11.8%(93)成都、沈沈阳12.1%,1.7%(471)张秀珍4地区11%,8.4%(155)汪复 上海海11%(300)26.9%,1.6%(186)杨永弘北北京9％(190)12.7%,1.9%(103)40.4%,1.9%(104)(儿童中) 上海34.7%,1.0%(10049%,6%(130)广州54.4%,5.3%(57)40%,10%(100)肺链的敏感感性CAP特殊病原感感染的危险险因素PRSP（（PDRP）1.>65岁2.最近3月内接受受β－lact治疗疗3.免疫抑抑制（包括括激素治疗疗）4.多种疾疾病并存5.日夜护护理中心完完善肠道GNB护理之家居居住基础心肺疾疾病多种疾病并并存最近抗生素素治疗铜绿假单胞胞菌1.结构性性肺病（支支扩）2.激素治治疗(强的的松>10mg/d）3.近一月月广谱抗生生素治疗>7d4.营养不不良CAP4重症患者成人CAP患患者分类CAP3需住院(不需需ICU)治治疗CAP2老年人有/无基础疾疾病CAP1青壮年无基础疾病CAP1的初初始经验性抗抗菌治疗抗菌药物选择择大环内酯类青霉素复方磺胺多西环素一代头孢新喹诺酮类（如左氧氟沙沙星、司帕沙沙星、莫西沙沙星等）常见病原体肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体流感嗜血杆菌菌等抗菌药物选择择二代头孢-内酰胺类类/抑制剂或联合大环内酯类新喹诺酮类常见病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌菌需氧革兰阴性性杆菌金黄色葡萄球球菌卡他莫拉菌等CAP2的初初始经验性抗抗菌治疗抗菌药物选择择二代头孢单用用，或联合大环内酯类头孢噻肟或头头孢曲松单用，或联合大大环内酯类新喹诺酮类或或新大环内酯类青霉素或一代代头孢联合喹诺酮类或氨氨基糖甙类常见病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌菌复合菌(包括括厌氧菌)需氧革兰阴性性杆菌金黄色葡萄球球菌肺炎衣原体呼吸道病毒等等CAP3的初初始经验性抗抗菌治疗抗菌药物选择择头孢噻肟或头头孢曲松联合大环内酯类类具有抗假单胞胞菌活性的广谱青霉素/酶抑制剂或或头孢菌素类，，或二者之一联合大环环内酯类碳青霉烯类新喹诺酮联合合氨基糖甙类(青霉素过过敏)常见病原体肺炎链球菌需氧革兰阴性性杆菌嗜肺军团菌肺炎支原体呼吸道病毒流感嗜血杆菌菌等CAP4的初初始经验性抗抗菌治疗IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)2003年指指南门诊治疗1.无合并症症最近未用AB：大环内酯类类；多西环素素最近用过AB：呼吸氟喹诺酮(Moxifloxacin,gatifloxacin,levofloxacin,orgemifloxacin);新大环内酯＋＋高剂量阿莫莫西林/阿莫莫西林－克拉拉维酸2.有合并症症（COPD、糖尿病、、肾衰、心衰衰、肿瘤）最近未用AB：新大环内酯酯，呼吸氟喹诺酮最近用过AB：呼吸氟喹诺酮，新新大环内酯＋＋-内酰胺3.疑有吸入入：阿莫西林林-克拉维酸酸，克林霉素素4.流感伴细细菌性二重感感染：-内酰胺类类(高剂量阿阿莫西林或联联合克拉维酸酸、头孢泊肟肟、头孢丙稀稀、头孢呋辛辛)或呼吸氟喹诺酮住院治疗普通内科病房房最近未用AB：呼吸氟喹诺酮酮，新大环内内酯＋-内酰胺最近用过AB：新大环内酯类类＋-内内酰胺，呼呼吸吸氟喹诺酮ICU1.不考虑PA：：-内酰胺＋＋新大环/呼呼吸喹诺酮不考虑PA，，但对-内内酰胺过敏：：呼吸氟喹诺酮±克林霉素2.考虑PA：①抗假单胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP②抗假单胞AB＋AG＋＋呼吸氟喹诺酮/大环环内酯3.考虑PA，但但对-内酰酰胺过敏：①氨曲南＋LEV②氨曲南＋莫莫西沙星/加加替沙星±AG护理之家在护理家治疗疗：呼吸氟喹诺酮，阿阿莫西林/克克拉维酸＋新新大环住院：同内科病房或或ICU方案案(CID.2003;37:1045)治疗发病8小时内内开始治疗减减少30天内内的死亡率根据指南合理理使用抗生素素足疗程使用抗抗生素阿奇霉素7~10天、抗抗肺炎链球菌菌的氟喹诺酮酮类7天；肺炎链球菌感感染治疗7~10天，肺肺炎支原体/肺炎衣原体体治疗10~14天；长期使用激素素者疗程要大大于14天。。（2004开开始美国ATS强调CAP在就诊4小时内必须须开始应用抗抗生素治疗）疗效评价发病24~72小时，疾疾病是否稳定定。发病第三天，，有无临床好好转。异常指标恢复复时间。临床病程高龄、基础病病、酗酒、多多叶肺炎在3天内恶化。。健康人发热可可持续2~4天，WBC升高可持续续达4天。20~40%的患者在第第七天仍闻及及罗音。50岁以下健健康人感染肺肺炎链球菌时时，仅有60%的患者在在4周时X线线表现可吸收收。肺炎支原原体吸收快，，军团菌更慢慢。治疗初期，即即使临床好转转，X线也可可有进展，在在72小时内内不要更换抗抗生素。重症症肺炎，如X线进展则预预后差，死亡亡率高。口服抗生素在临床病情稳稳定时，可更更改为口服抗抗生素。序贯治疗静脉治疗和口口服治疗血药药浓度相似多西环素、多多数氟喹诺酮酮类降级治疗静脉治疗改口口服治疗后血血药浓度降低低-内酰胺类大大环内酯类选择标准类型一致，副副作用小，一一天用药1~2次。避免药物间的的相互作用。。初始治疗无效效的处理在初始治疗3天患者的病病情无改善或或恶化，如果果与宿主基础础条件有关应应继续用药；；如果7天内还还无反应或病病情在24小小时内恶化应考虑以下4种原因：抗菌药物选择择不当非通常细菌感感染肺外并发症非感染性疾病病医院获获得性性肺炎炎HospitalAcquirePneumonia(HAP)医院获获得性性肺炎炎定义HAP定义义患者住住院48小时或或以上上出现现肺的的浸润润，符符合细细菌性性肺炎炎的表表现,并排除除非感感染性性原因因如肺肺栓塞塞、心心力衰衰竭、、肺水水肿、、肺癌癌等。。发热、、白细细胞增增高，，伴有有或不不伴有有核左左移——并不不是诊诊断所所必需需临床诊诊断各各项指指标均均无特特异性性依临床床标准准诊断断HAP的符合合率约约2/3左左右CunhaBA..MedClinNortAm,2001美国NP(HAP)概况2%住院患患者并并发NP，，67.2万/1997年机械通通气者者20%发生NP粗死亡亡率40~70%，，归因死死亡率率33~50%致病性性强的的病原原体感感染70%患者死死亡使住院院时间间延长长7.9天，年年费用用增加加20.5亿美元元导致威威胁生生命的的感染染，如如院内内菌血血症Hospitalstatistics,1999;AmRespirCritCareMed,1996,153:1711-25InfectDisClinPract,1998,7:211HAP和严严重全全身性性感染染的高高病死死率HAP和严严重全全身性性感染染是加加强医医疗病病房(ICU)中两两种最最常见见、最最严重重的疾疾病HAP和严严重全全身性性感染染病死死率很很高HAP和严严重全全身性性感染染的抗抗生素素治疗疗如不不充分分，可可以增增加病病死率率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectiousDiseases2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.HAP的病病原学学发病时时间医院获获得性性肺炎炎发病病时间间的早早晚，，对可可能的的致病病菌有有一定定影响响:早发性性HAP指入院院后<5d发生生肺炎炎，致致病菌菌可能能部分分与社社区获获得性性肺炎炎相仿仿;迟发性性HAP指入院院后>5d发生生肺炎炎，致致病菌菌以各各种革革兰阴阴性杆杆菌多多见，，且耐耐药菌菌感染染机会会增多多。接受机机械通通气治治疗7d以以内发发生呼呼吸机机相关关肺炎炎为“早发VAP”;7d以上上发病病者作作为“迟发发VAP”。医院内内肺炎炎病原原早期中期晚期135101520肺炎链链球菌菌流感嗜嗜血杆杆菌金黄色色葡萄萄球菌菌MRSA肠杆菌菌肺克，，大肠肠杆菌菌铜绿假假单胞胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食食单胞菌入院天数中国NPRS(NosocomialPathogenResistanceSurveillance医医院内病原原菌耐药性性监测)系统年份城市数医院数19943419957819965919986151999713200071320017141994～～2001年共有32家教学医院院进行64次监测。G-致病菌标本本来源分布布1994～2001年共监测10,279株菌呼吸道58%泌尿道12%伤口6%血液5%胆汁4%各种脓液3%其他12%7年间最常常见的革兰兰氏阴性菌菌（株数））铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属时间：1994年～～2001年医院：4～～14家菌株：554～1949株呼吸道常见见G-致病菌广州地区常常见病原菌菌分离比率率大肠杆菌928（（18.4%）不不动杆菌菌304（6.0%））绿脓杆菌729（（14.4%）嗜嗜麦芽135（2.6%）克雷伯菌614（（12.2%）其其他肠180（3.6%）金葡569（（11.3%）肠球菌506（10.0%）凝固阴葡422（（8.4%）肠杆菌属421（（8.4%）大肠埃希菌菌及肺炎克克雷伯病菌菌产ESBL酶情况况产ESBL酶菌株％％对产ESBL和头孢孢菌素酶的的肠杆菌科科致病菌高高度稳定定的抗菌素素敏感率研研究对肠杆菌科科敏感菌的的比例%广州地区MRS发生生率(%)MRSAMRSCN1998448119995386200051792001657420037182常见病原菌菌的分布(%)2001年年2002年2003年年金黄色葡萄萄球菌20.013.815.7凝固酶阴性性葡萄球菌菌12.813.714.4铜绿假单胞胞菌14.312.511.0真菌12.014.4大肠埃希氏氏菌10.910.710.4肠球菌属10.910.29.6克雷伯菌属属不动杆菌嗜血杆菌1.43.02.2痰标本常见见病原菌(%)2002年年2003年铜绿假单胞胞菌17.815.2金黄色葡萄萄球菌17.816.7真菌15.814.7凝固酶阴性性葡萄球菌菌10.312.2克雷伯菌属属6.85.7嗜血杆菌属属5.93.5嗜麦芽窄食食单胞菌1.72.4大肠杆菌耐耐药率（%）亚胺培南阿米卡星头孢他啶头孢西丁特治星头孢吡肟舒普深氨曲南头孢曲松环丙沙星氨灭菌头孢呋辛克雷伯菌属属耐药率（（%）亚胺培南头孢吡肟头孢西丁头孢他啶阿米卡星环丙沙星舒普深特治星氨曲南头孢噻肟头孢呋辛氨灭菌不动杆菌属属耐药率（（%）亚胺培南舒普深阿米卡星头孢吡肟头孢他啶环丙沙星哌拉西林特治星头孢噻肟氨曲南铜绿假单胞胞菌耐药率率（%）阿米卡星头孢吡肟头孢他啶哌拉西林特治星亚胺培南舒普深环丙沙星氨曲南细菌耐药的的主要机制制灭活酶产生生孔蛋白改变变，细胞壁壁/膜通通透性改改变抗生素靶位位点改变由质粒介导导的2be类-内酰胺胺酶除了能水解解青霉素类类和一二代代头孢菌素素外，还能能水解三代代头孢菌素素及单环-内酰胺胺类氨曲南南被-内酰酰胺酶抑制制剂如克拉拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是是院内感染染的主要致致病菌之一一超广谱-内酰胺胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLsESBLs编码基因在在质粒上，，易造成在在不同菌株株中的播散散。ESBLs主要要由肺炎克克雷伯菌和和大肠杆菌菌产生，也也可由其他他肠杆菌科科细菌如枸枸橼酸杆菌菌属、沙雷雷菌属、变变形杆菌属属、沙门菌菌属和肠杆杆菌属细菌菌产生产ESBLs细菌往往往多重耐耐药。其质质粒上不仅仅带有ESBLs编编码基因，，也常带有有氨基糖苷苷类、氯霉霉素或TMP-SMZ抗性基基因ESBLs的分类根据基因同同源性和水水解底物的的不同TEM系列列SHV系列列CTX-M系列OXA系列列其它亚型ESBL发发生率20022003大肠埃希氏氏菌3139克雷伯菌属属3641MRS定义：耐甲甲氧西林、、苯唑西林林、头孢西西丁且多重重耐药的葡葡萄球菌（（MRS））包括：MRSA、MRSCNMRSA的的发生率MRSA感感染的发生生率高，特特别在院内内感染、ICU病房房等检出率率高达50-70%，且国国内外报道道发生率在在增加。除院内感染染MRSA外，美国国也报道了了社区MRSA感染染的发生率率、死亡率率均在增加加。只对极极少数抗生生素有效。。MRSA的的耐药机制制金黄色葡萄萄球菌有4种青霉素素结合蛋白白（PBP）PBP1，PBP2，，PBP3，PBP4MRSA的的产生是因为为除上述4种种PBP外产产生了变异的的PBP2’’（PBP2a），PBP2’与与青霉素等ßß-内酰胺类类亲和力低，，不能与之有有效结合PBP2’的的编码的基基因称mecA基因，包包括mecA基因的mec序列是大大约52Kb的巨大基因因群，该基因因不是金葡菌菌本身携带的的而是外部传传入的。mec基因序序列全部都是是可移动的基基因，以基因因盒的方式从从染色体向染染色体转移，，因此被称为为StaphylococcalcassettChromosome(SCCmec)解释性的报告告MRS对所有β-内内酰胺类不不管体外实实验MIC值或抑菌圈圈的大小均报报告为耐药。。通常对氨基糖糖甙类、大环环内酯类、克克林霉素和四四环素多重耐耐药，在报告告中加以提示示。MRSA的治治疗对MRSA感感染公认的治治疗是使用万万古霉素，临临床上长期、、大量使用万万古霉素，会会造成敏感性性下降和耐药药：MRSA↑→VAN使用↑→→VRE↑，，甚至出现VISA/VRSA。壁霉素（替考考拉宁)、夫夫西地酸（立立思丁）耳肾肾毒性低虽然在长期以以来并未发现现真正的耐万万古霉素的MRSA，我我国经全国调调查也未发现现耐万古霉素素的MRSA，但已发现现了对万古霉霉素耐药的肠肠球菌，其耐耐药基因有可可能转至MRSA这是人们一直直担心的问题题。对碳青霉烯类类抗生素耐药药机制外膜孔蛋白减减少或丢失碳青霉烯酶的的产生主动泵出系统统过度表达青霉素结合蛋蛋白的改变耐药机制:假单胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.外排泵系统(MexB)亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，，而亚胺培南未被排出外排泵系统排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜膜孔蛋白对ＨＡＰ，如如何进行恰当当的治疗？选择何种抗生生素进行经验验性治疗?广谱抗生素碳青霉烯:亚亚胺培南,美罗培南南(不包括厄厄他培南)抗菌谱:GPC,GNB,铜铜绿假单胞菌菌,厌氧菌菌缺点:MRSA,李李斯特氏菌,肠球菌,军团菌头孢他啶:抗菌谱:GPC,GNB,铜铜绿假单胞菌菌,肠杆菌菌,缺点:MRSA,李李斯特氏菌菌,肠球菌菌,军团菌菌,拟杆菌菌,ESBL哌拉西林/他他唑巴坦抗菌谱:GPC,GNB,铜铜绿假单胞菌菌,厌氧菌菌,肠球菌菌(?)缺点:MRSA,李李斯特氏菌,军团菌头孢哌酮/舒舒巴坦抗菌谱:GPC,GNB,铜铜绿假单胞菌菌,厌氧菌菌缺点:MRSA,李李斯特氏菌,肠球菌,军团菌评论:因出出血副作用在在美国很少使使用(维生生素K介导)广谱抗生素喹诺酮:环环丙沙星,左左旋氧氟沙沙星,加替替沙星,莫莫西沙星抗菌谱:金金黄色葡萄球球菌,GNB,铜绿绿假单胞菌缺点(环丙沙沙星):肺肺炎链球菌,李斯特氏氏菌,肠球球菌,厌氧氧菌,MRSA(很很多菌株)缺点(左旋氧氧氟沙星,加加替沙星,莫西沙星星):李斯斯特氏菌,肠肠球菌,MRSA(很多菌株株),厌氧氧菌第四代头孢菌菌素抗菌谱:GPC,GNB,铜铜绿假单胞菌菌,肠杆菌菌,ESBL(?)缺点:MRSA,李李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌重症肺炎(VAP)最初经验性治治疗必须到位位最初经验性抗抗菌治疗不足足(覆盖面不不够)组病死死率明显高于于治疗足够组组如果最初经验验性抗菌治疗疗不足，即即使后来根据据培养和药敏敏调整抗生素素，其病死死率仍有增加加的危险选择起始适当当抗生素治疗疗的原则参考当地的抗抗菌谱以及关关于起始适当当治疗方案选选择的大规模模研究结果某类抗生素可可能促进对其其他种类抗生生素的耐药:选择减少耐药药发生的抗生生素注意门诊抗生生素治疗对于于院内抗生素素耐药的影响响在适当情况下下选择联合治治疗.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.最初经验性抗抗菌治疗不足足VAP/NP的病原体金黄色葡萄球球菌(MRSA10%-63%)绿脓杆菌(55%-？)不动杆菌(50%-？？)适当抗生素治治疗的重要问问题药物动力学/药效学药物穿透性联合治疗的作作用当地耐药模式式的重要性关于抗生素剂剂量PK/PD相相互关系剂量方案血清药物浓度度vs.时时间吸收分布清除-代代谢-排排泄感染部部位的的药物物浓度度vs.时时间组织和和其他他体液液中的的药物物浓度度vs.时时间药物动动力学学(PK)抗微生生物效效应vs.时时间间药理学学或毒毒理学学作用用药效学学(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.这类抗抗生素素的剂剂量方方案目目标是是获得得药物物的最最大浓浓度AUC和Cmax与MIC的的比值值是主主要的的PK/PD参参数浓度越越高，，杀菌菌速度度越快快、杀杀菌效效果越越广泛泛疗效持持续允允许大大剂量量用药药、延延长给给药间间隔，，同时时保证证疗效效关于抗抗生素素剂量量浓度依依赖杀杀菌作作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.举例:氨基糖糖甙类类氟喹喏喏酮类类这类抗抗生素素的剂剂量方方案目目标是是优化化病原原体暴暴露于于抗生生素的的时间间在低倍倍MIC(4-5倍倍MIC)药物物浓度度下就就可达达到最最大杀杀菌率率高于MIC时间间是主主要的的PK/PD参参数血清药药物浓浓度低低于MIC后不不久，，大部部分微微生物物就会会再生生长关于抗抗生素素剂量量时间依依赖杀杀菌作作用举例:ß-内内酰胺胺(青青霉素素,头头孢孢菌素素,氨氨曲曲南,碳碳青霉霉烯)万古霉霉素CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.*所有有患者者机械械通气气时间间7天，，并在在研究究前接接受过过抗生生素治治疗。。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.重症VAP患者者的联联合治治疗明确当当地抗抗生素素敏感感性情情况对对于优优化治治疗是是至关关重要要的。。在下下面这这项单单中心心研究究中，，对亚亚胺培培南＋＋阿米米卡星星＋万万古霉霉素保保持敏敏感的的病原原体比比例最最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋万古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋万古霉素头孢他啶＋阿米卡星＋万古霉素亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素%敏感率90100抗生素素治疗疗与耐耐药发生耐药的比例(%)治疗24hAUC/MIC比值所有患者环丙沙星治疗-内酰胺治疗单药治疗<10014/17(82)12/14(86)2/3(67)单药治疗10017/84(20)4/44(9)13/40(31)联合治疗1001/27(4)0/16(0)1/27(4)ThomasJK,ForrestA,BhavnaniSM,etal.Pharmacodynamicevaluationoffactorsassociatedwiththedevelopmentofbacterialresistanceinacutelyillpatientsduringtherapy.AntimicrobAgentsChemother1998;42:521––7抗生素素联合合治疗疗vs.单单药治治疗单药治治疗早发VAP既往未未应用用抗生生素住院日日短较机械械通气气时间间更重重要免疫功功能近期长长期应应用糖糖皮质质激素素营养不不良COPD联合治治疗迟发VAPMV>7天天铜绿假假单胞胞菌不动杆杆菌肠杆菌菌克雷白白菌属属重症HAP患者者的治治疗建建议*MRSA所致致1.AmericanThoracicSociety.AJRCCM1996;153:1711-1725.2.WunderinkRGetal.Chest2003;1789-1797.HAP(重症症)1,2*氨基糖甙甙或环丙丙沙星+抗抗假单胞胞菌药物物±抗MRSA的万古古霉素或或linezolid(力奈唑烷烷)建议抗生素使使用原则则开始抗生生素治疗疗的决策策应当以以患者为为基础且且具有治治疗机构构的特异异性.起始抗抗生素素的选选择应应当避避免近近期使使用过过的药药物.RelloJetal.CritCareMed2003;31:2544-2551.SandiumengeAetal.IntensiveCareMed2003;29:876-83.慢性支支气管管炎急急性发发作AECB病病原原学Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染20%非感染染细菌病病原体体40-50%病毒感感染30-40%非典型型致病病菌5-10%环境因因素服药的的依从从性差差BacterialEtiologyofAECOPDH.influenzae49%S.pneumoniae19%Southard.AmJManagCare.1999;5:S677;AdamsSG&AnzuetoA.SeminRespirInfect.2000;15:234-237;ReynoldsHY.InMandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases,5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:706.M.catarrhalis14%Other18%治疗参参考老老年人人CAP免疫功功能低低下患患者的的肺部部感染染正常人人具有有物理理的和和化学学的屏屏障、、非特特异性性免疫疫和特特异性性免疫疫功能能以防防御各各种病病原体体的入入侵。。任何何影响响和损损伤这这些免免疫功功能的的因素素，皆皆可使使人易易于发发生感感染，，称为免免疫缺缺陷者者感染染。免疫疫缺陷陷者有有原发发性(先天天性)和继继发性性(获获得性性)之之分，，获得得性免免疫缺缺陷者者感染染，即即由创创伤、、异物物、营营养不不良、、肿瘤瘤、脾脾切除除、药药物和和某些些病原原体等等所致致免疫疫缺陷陷而产产生的的感染染。免疫缺缺陷者者感染染的定定义免疫缺陷者感感染的类型皮肤粘膜的完完整性受损创伤、烧伤、、各种导管放放置、心瓣膜膜置换术等皆皆可引起局部部防御屏障损损害，导致其其邻近部位寄寄殖病原微生生物(如寄殖殖于皮肤的葡葡萄球菌属)或医院内耐耐药菌(如绿绿脓杆菌、大大肠杆菌)入入侵形成感染染。各种实体体瘤所致的空空腔器官阻塞塞也可损伤局局部防御功能能，使感染易易于发生，如如支气管肺癌癌患者易致肺肺部感染。（一）细胞免疫缺陷陷淋巴瘤患者、、肿瘤病人接接受放疗或化化疗者，器官官移植及应用用免疫抑制剂剂者等，亦包包括结核、获获得性免疫缺缺陷综合症(AIDS)。免疫缺陷者感感染的类型（三）体液免疫缺陷陷免疫缺陷者感感染的类型（四）主要为免疫球球蛋白和补体体缺乏。体液液免疫缺陷者者因而易发生生肺炎球菌、、流感杆菌、、脑膜菌等所所致肺炎、脑脑膜炎以及某某些病毒感染染。感染已成为免免疫力低下患患者的一个首首要问题1，2感染是癌症患患者最常见的的合并症和主主要死亡原因因。60%～75%的白血病病病人或淋巴巴瘤患者和40%～50%的实体瘤瘤患者死亡原原因是感染。。病人血中粒细细胞数低于500/mm3者，感染的危危险明显增高高。患有绿脓杆菌菌脓毒症中性性粒细胞低下下的病人能在在48小时内内死亡。参考文献：1.汤钊猷主编，，现代肿瘤学学.上海：上上海医科大学学出版社出版版.第一版.2003：：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.GNB是引起起免疫力低下下患者的主要要致病菌之一一1，2目前引起肿瘤瘤病人感染的的主要病原菌菌是革兰阴性性细菌，特别别是大肠杆菌菌、绿脓杆菌菌和克雷白杆杆菌，约占所所有病原微生生物的60%～80%。。在ICU病房房中，绿脓杆杆菌的发生率率可达29%，而患有败败血症新生儿儿中达25%。参考文献：1.汤钊猷主编，，现代肿瘤学学.上海：上上海医科大学学出版社出版版.第一版.2003：：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.免疫缺陷者出出现发热，应应首先考虑感感染的可能免疫力低下患患者抗生素治治疗的基本要要素3广谱高效安全性高参考文献：3.戴自英主编，，实用抗菌药药物学.上海：上海科科学技术出版版社.第三版2000：98-101肺部真菌感染染肺部真菌感染染发病高危因因素恶性肿瘤（尤尤其是血液恶恶性肿瘤）静脉插管放、化疗广谱抗生素的的长期应用迁延的粒细胞胞减少期爱滋病器官移植不明原因的精精神或神志障障碍。应用皮质类固固醇激素（>1mg/kg/dx21d）糖尿病免疫功能低下下组织损伤或坏坏死全胃肠外营养养入住ICU≥≥4天机械通气>48小时APACHE*II评评分>10腹部手术念珠菌定植≥≥2处念珠菌尿（>105/ml支气管肺部真真菌的诊断确诊：经活体组织检检查证实有真菌侵入性性感染的组织织学证据。临床诊断(1)原有肺肺部疾病,经经足量抗生素素或正规抗痨痨治疗无效,病情恶化,尤其是长期期应用激素、、广谱抗生素素或免疫功能能低下者;(2)X线检检查出现新的的病灶,尤其其是弥漫性斑斑片或网格状状阴影,不能能用细菌性或或病毒性肺炎炎解释;(3)经支气气管封闭毛刷刷或支气管肺肺泡灌洗培养养到真菌(1)+(3)或(2)+(3)可临床诊断（肺部真菌病病亦见于无基基础疾病的健健康人,如肺肺曲霉病）可能感染出现器官功能能障碍，并发现有真菌菌定殖的证据据（例如：在痰痰液、尿液、、胆汁等培养养时）医师需要根据据患者临床表表现对可能发发生的真菌感感染进行抗真真菌治疗。RobertK.CraigW.etal..Double-blindplacebo-controlledtrialoffluconazoletopreventcandidalinfectionsincriticallyillsurgicalpatients.ANNALSOFSURGERYVol233No.4.April2001.P:542-547.菌名株株数％％白念珠菌228 61热带念珠菌7921光滑念珠菌226近平滑念珠菌菌216季也蒙念珠菌菌 72克柔念珠菌51其它123Jul1998-May2000中国国前6位的酵酵母菌开始经验性治治疗的条件1、具备有发发生真菌感染染的危险因素素2、具备临床床表现、体征征3、具备真菌菌定殖的证据据4、达到早期期经验性治疗疗的标准经验性治疗的的合理性1、念珠菌在在高危病人中中发病率高2、定殖在预预测侵袭性感感染方面很重重要3、真菌菌感染的的诊断（（确诊））有一定定困难4、延迟迟治疗可可明显增增加死亡亡率5、经验验性应用用的抗真真菌药物物（氟康康唑）安全性相相对较高高ICU患患者开始始抗真菌菌治疗的的临床标标准抗细菌治治疗无反反应MOF或或DIC、发热热或低体体温或不不明原因因的持续续低血压压对容量量复苏无无反应高危病人人同时在在≥2个部位位、2次次以上找找到真菌菌、菌丝丝血、无菌菌体液培培养真菌菌阳性高危病人人发现眼眼内炎（（眼底有有白色毛毛状渗出出物白念念病人发发生率9-22%）（二）抗抗真菌药药物的应应用目前高效效且使用用安全的的抗真茵茵药仍缺缺乏。两性霉素素B仍为为最有效效药物，，然毒性性亦大；；氟胞嘧啶啶较其毒毒性低，，但抗真真菌谱较较窄，且且真菌易易对其产产生耐药药性，故故常需与与两性霉霉素B联联合治疗疗深部真真菌病。。吡咯类抗抗真菌药药近年来来进展较较为迅速速，除口口服制剂剂外，尚尚有注射射用药,如新新品种氟氟康唑等等具有较较广的抗抗菌谱，，临床应应用较沿沿用品种种酮康唑唑等安全全性提高高，但其其抗菌活活性较两两性霉素素B明明显为低低，因此此继续开开发高效效、低毒毒的抗真真菌药仍仍是今后后的努力力方向。。近年来制制成的两两性霉素素B脂脂质体既既保留了了高度抗抗菌活性性，又降降低了毒毒性，是是一类有有临床发发展前途途的抗真真菌药新新制剂。。两性霉素素B两性霉素素B（AmphotericinB））属多多烯类抗抗生素，，包括A和B两两组分分。B组组分有抗抗菌活性性，即即为目前前临床上上所用者者。两性性霉素B几乎对对所有有真菌均均有抗菌菌活性。。对本品呈呈现敏感感的真菌菌有新形隐球球菌、皮皮炎芽生生菌、组组织胞浆浆菌属、、球抱子子菌属、、孢子丝丝菌属、、念珠菌菌属等，部分分曲菌属属对本品品耐药；；皮肤和和毛发癣癣菌则大大多呈呈现耐药药；作用机制制为与真真菌细胞胞膜上的的甾醇结结合，损损伤膜的的通透性性。副作用:肾肾毒性明明显，其其他不良良应有低低血钾、、肝坏死死、心室室颤动和和寒战高高热、恶恶心呕吐吐等。。为提高两两性霉素素B的抗抗真菌作作用及减减少毒副副作用。。近年来来有了3种含脂脂类两性性霉素B供临床床使用：：①两性霉霉素B脂脂质体剂剂型，是是用脂质质体将两两性霉素素B包裹裹而成②两性霉霉素B含含脂复合合物，是是脂类与与两性霉霉素B交交织而成成；③两性霉霉素B胶胶体分散散剂，是是用硫酸酸胆固醇醇与等量量的两性性霉素B制备而而成。（三）吡吡咯类抗抗真菌药药包括咪唑组（（imidazoles）和三唑组（（trizoles））咪唑组常用的有有酮康唑唑（Ketoconazole）、、克霉唑唑（Clotrimazole）、、咪康唑唑（Miconazole））和益康康唑（Enconazole），后后三种口口服吸收收差，主主要作局局部用药药。三唑组有氟康唑唑（Fluconazole)和伊伊曲康唑唑（Itraconazole)。。吡咯类抗抗真菌药药具有有广谱抗抗真菌作作用，对对深、浅浅部真菌菌感染均均具有抗抗真菌活活性，其其作用机机制为直直接损伤伤真菌的的细胞膜膜，改变变其通透透性而使使真菌死死亡。伊曲康唑唑（Itraconazole)属广谱抗抗真菌药药，对浅浅部、深深部真菌菌感染的的病原菌菌均有抗抗菌作用用。伊曲康唑唑为高度度脂溶性性化合物物，与食食物同服服可增加加药物吸吸收。肾肾功能不不全时对对药物代代谢无明明显影响响，血液液和腹膜膜透析不不能清除除该药。。伊曲康唑唑治疗地地区流行行性真菌菌病，如如芽生菌菌病、组组织胞浆浆菌病、、球孢子子菌病等等（不包包括感染染重危危者及病病变累及及脑膜者者）具有有良好疗疗效，其其有效率率可达80％以以上。治治疗上述述感染的的剂量量为每日日200～400mg，疗程程需长至