肝硬化主要并发症的诊治

肝硬化定义肝硬化（cirrhosis）是在肝细胞广泛变性坏死基础上产生的以肝组织弥漫性纤维组织增生、再生结节和假小叶形成为特征的慢性、进行性肝病。临床上以肝功能损害和门脉高压为主要表现。第一页，共八十三页。主要并发症一、上消化道出血二、腹水三、肝性脑病四、肝肾综合征五、肝肺综合征六、原发性肝癌等第二页，共八十三页。上消化道出血食管胃底静脉曲张门脉高压性胃病其它原因（晚期肝硬化患者最常见的并发症和致死原因。）第三页，共八十三页。诊断内镜检查仍然是消化道静脉曲张及其出血诊断的金标准。上消化道造影、增强CT检查也能显示胃食管静脉曲张的存在，但这些检查方法都不能替代上消化道内镜检查。第四页，共八十三页。将近50％的肝硬化患者会出现胃食管静脉曲张，其出现与肝病的严重度相关；ChildA级患者只有40％有静脉曲张，而ChildC级患者则为85％原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在没有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血第五页，共八十三页。静脉曲张出血每年发生率5％-15％静脉曲张小的患者每年以8％的速度发展成大的静脉曲张虽然40％的食管静脉曲张出血可自行停止且近年来治疗方面也取得了进展，但急性出血后6周内死亡率仍至少达20％

第六页，共八十三页。胃内酸性反流物侵蚀粗硬食物饮酒诱发因素第七页，共八十三页。控制急性出血与早期再出血

第八页，共八十三页。一般措施收入ICU复苏

评估患者的气道开放周围静脉通路

维持血液动力稳定、血红蛋白接近8g/dL

避免过于积极的用盐水复苏第九页，共八十三页。需要强调的是，血容量的恢复要谨慎，过度输血或输液可能导致继续或重新出血。同时应避免仅用氯化钠溶液补足液体，以免加重或加速腹水或其他血管外液体的蓄积。有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板血红蛋白接近8g/dL

(肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（中华医学会2008，杭州）)第十页，共八十三页。1、收缩压90-120mmHg；2、脉搏＜100次/min；3、尿量＞40ml/h、血Na+＜140mmol/L4、神志清楚或好转、无明显脱水貌。血容量充足的指征第十一页，共八十三页。针对性治疗药物治疗三腔两囊管压迫治疗内镜下治疗介入治疗外科手术治疗第十二页，共八十三页。药物治疗生长抑素及其类似物血管加压素及其类似物H2受体拮抗剂及PPI抗生素的应用第十三页，共八十三页。生长抑素及其类似物奥曲肽（善宁）

首次静脉推注50ug，继以25~50ug/h持续输注。（0.1mg/1ml）生长抑素（思他宁）

250ug静脉推注继以250ug/h输注。首剂予250g入壶，3mg+NS48ml/iv泵入，4ml/h（250g/h）第十四页，共八十三页。多中心RCT资料生长抑素双倍剂量优于单倍剂量第十五页，共八十三页。垂体后叶素持续静脉输注0.2-0.4U/min。按最低要求0.2U/min计算，每小时需要12单位垂体后叶素，24小时至少要达到288单位。不良反应较多：如心脏和外周器官缺血、心律失常、高血压、肠缺血等，需要联合静脉应用硝酸甘油。

第十六页，共八十三页。H2受体拮抗剂及PPIH2受体拮抗剂及PPI能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血。常用药物：法莫替丁、奥美拉唑、泮托拉唑等第十七页，共八十三页。有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（SBP和其它感染）的风险高。大约20％的肝硬化上消化道出血的入院患者存在感染。入院后形成感染的增加到50％,在入院14天内感染的发生率为35％～66％。在入院的7天内，感染与出血控制失败、早期再出血及早期死亡存在相关性。抗生素的应用第十八页，共八十三页。出血后短期预防性应用抗生素能有效控制感染和提高生存率

Ref:FergusonJW.etal.AlimentPharmacolTher.2003;18:253第十九页，共八十三页。强调预防应用抗生素防治感染是治疗急性曲张静脉出血必不可少的步骤!!第二十页，共八十三页。荟萃分析表明，预防性抗生素可以通过减少再出血及感染提高存活率。所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程（最多7天）抗生素预防性应用（ClassI，LevelA)；推荐使用口服诺氟沙星（400mgBID）或静脉使用环丙沙星（不能口服服药者）。进展期肝硬化患者首选静脉使用头孢三嗪（1g/d）。抗生素的应用第二十一页，共八十三页。三腔两囊管压迫治疗气囊压迫可使出血得到有效控制（大于80%），但出血复发率高。当前只用于药物治疗无效的病例或作为内镜下治疗前的过渡疗法，以获得内镜止血的时机。第二十二页，共八十三页。注意事项1．使用前检查三腔管的性能，如气囊是否漏气、气囊膨胀是否均匀、管道是否通畅等。应检查三腔管上各段长度标记是否清晰，三个腔通道的标志是否正确和易于辨认。精确测量各囊最大注气量。2．胃囊注气量必须充足，以使胃囊充分膨胀，防止向外牵引时三腔管因胃囊过小而滑过贲门进入食道。3．食道囊注气不可太多，以免过度压迫食道粘膜引起坏死。4．压迫期间，密切观察，防止气囊脱出阻塞咽喉导致窒息，或气囊漏气压迫无效。预防食道分泌物或出血吸入等。第二十三页，共八十三页。注意事项5.定期抽吸胃液，确定压迫疗效。每次气囊放气前和再注气前均应抽吸。6.每隔8-12h将食道囊放气并缓解牵引1次，防止压迫性溃疡的发生。放气前先口服液体石蜡20-30ml，根据病情放气间隔从30min可酌情延长至24h。7．压迫无效者，应及时检查气囊内压力，偏低者须再注气，注气后压力不升者，提示囊壁已破裂。8．拔管时机应在血止后24h，一般先放气观察24h若仍无出血即可拔管第二十四页，共八十三页。内镜下介入治疗套扎治疗（EVL）内镜下硬化剂注射治疗（EVS）组织胶注射治疗内镜下联合治疗第二十五页，共八十三页。套扎治疗通过弹力皮圈的作用，使结扎局部产生缺血坏死、急性无菌性炎症、浅溃疡以及瘢痕，最终导致曲张静脉腔闭塞，以达到止血和再出血的目的。它具有安全有效、简单易行的特点。第二十六页，共八十三页。套扎治疗适应证：急性食管静脉曲张出血；外科手术后食管静脉曲张再发；中重度食管静脉曲张虽无出血史但存在出血危险倾向（一级预防）；既往有食管静脉曲张破裂出血史（二级预防）。第二十七页，共八十三页。急诊上消化道内镜检查与治疗应该在生命体征平稳的条件下尽快进行选用何种内镜治疗方法应结合医院具体条件、医生经验和患者病情综合考虑。食管静脉曲张出血的治疗方法选择EIS（硬化剂治疗）或EVL（套扎术）；胃静脉曲张出血的患者，首选内镜下组织粘合剂注射治疗。(消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案2009年)第二十八页，共八十三页。最合理的治疗方法内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法荟萃分析显示，与单独内镜下治疗（硬化疗法或EVL）相比，内镜治疗加用药物治疗（奥曲肽、生长抑素、伐普肽）会提高对出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或严重不良事件方面没有差异

第二十九页，共八十三页。经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）

能在短期内明显降低门静脉压，可以用于门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血的治疗。第三十页，共八十三页。TIPS与外科门-体分流术相比，TIPS具有创伤小、成功率高、降低门静脉压力效果可靠等优点，对急诊静脉曲张破裂出血者即刻止血成功率可达90~99%，但中、远期疗效尚不十分满意。第三十一页，共八十三页。TIPS与内镜治疗相比,TIPS显著减低再出血率（分别为47％VS.19％,P<0.001）,但死亡率两者无差别.也有研究提示TIPS组生存率低于内镜治疗组,并且在随访过程中TIPS组更易发生肝性脑病并发症第三十二页，共八十三页。TIPS因此,目前的推荐方案中TIPS不是一线措施,只是作为药物治疗和内镜治疗后仍有再出血者的一种挽救治疗方法

第三十三页，共八十三页。五、外科手术治疗外科分流手术在降低再出血率方面非常有效，但可增加肝性脑病风险，且与内镜及药物治疗相比并未改善生存率，亦不做为一线治疗方案。第三十四页，共八十三页。一级预防第三十五页，共八十三页。内镜复查的频率一旦肝硬化诊断得以确立，就应该进行EGD筛检性内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者，应该2-3年复查一次EGD有小的静脉曲张的患者，应该1-2年复查EGD出现失代偿的肝硬化，应该每年复查EGD

第三十六页，共八十三页。出血的预测出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小，有大的静脉曲张的患者首次出血（每年15％）风险最高。出血的其它预测因子是肝硬化失代偿（ChildB/C）和内镜下红色条纹征。第三十七页，共八十三页。没有静脉曲张的肝硬化患者不推荐用非选择性β阻断剂预防静脉曲张的出现(ClassIII,LevelB).第三十八页，共八十三页。有静脉曲张但没有出过血的患者11个试验结果显示β阻断剂明显降低首次静脉曲张出血的风险，同时β阻断剂组的死亡率也较低就非选择性β阻断剂、硬化疗法和分流术进行的成本效益研究显示β阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性治疗

第三十九页，共八十三页。非选择性β阻断剂作用机理

选择性β阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择降低心输出量（β1效应）通过产生内脏血管收缩（β2效应）非选择性β阻断剂减少门脉血流量降低门脉压力

第四十页，共八十三页。非选择性β阻断剂用量非选择性β阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。要求将心率从基线水平降低25％，但不低于60次/分。普萘洛尔剂量通常开始时为20mg，2/日。纳多洛尔则通常为40mg，1/日有资料显示当β阻断剂治疗停止时出血的风险会复发，因此预防性治疗应该无限期持续下去第四十一页，共八十三页。非选择性β阻断剂的副作用

大约15％的患者对使用β阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病肝硬化中与β阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有15％的患者停药第四十二页，共八十三页。内镜下治疗当存在β阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL(ClassI，LevelA)有高危出血风险者也可进行内镜下硬化剂注射治疗。第四十三页，共八十三页。病因治疗病毒是我国肝硬化的主要病原，抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用。其他原因所致肝病也应针对病因进行治疗，以阻止肝硬化的进展，从而延缓门静脉高压等并发症的出现。第四十四页，共八十三页。二级预防第四十五页，共八十三页。二级预防急性静脉曲张出血发作后存活的患者再出血和死亡的风险很高。未行治疗者在1-2年内的再出血率为60％左右，死亡率33％，所以急性静脉曲张出血的二级预防显得非常重要。第四十六页，共八十三页。二级预防非选择性β阻断剂与ISMN（单硝酸异山梨酯）联合使用有协同降低门脉压力作用，理论上应较单药有效。不过，与单独应用β阻断剂相比，联合疗法并不优于单独应用β阻断剂，且观察到更多的副作用，故不推荐联合用药。第四十七页，共八十三页。二级预防关于内镜下治疗，EVL是预防静脉曲张再出血最佳的内镜下治疗方法，已有研究显示较硬化疗法更优越。EVL需7-14天的间隔重复进行直到静脉曲张消除，通常需要2-4次一旦根除之后，通常每3-6个月重复EGD以评估静脉曲张的复发并需要重复EVL最常见的并发症是短暂的吞咽困难和胸部不适支持在EVL治疗的患者使用PPI第四十八页，共八十三页。二级预防非选择性β阻断剂理论上会避免静脉曲张消除前的再出血并预防静脉曲张复发，故推荐同EVL联用应用两个随机化试验证明了联合疗法相对单独EVL的优势

第四十九页，共八十三页。二级预防分流手术和TIPS在预防再出血中都非常有效，但明显增加肝性脑病的风险且对生存率没有影响。理论上肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法。第五十页，共八十三页。小结内镜检查是消化道静脉曲张及其出血诊断的金标准。药物治疗可以有效降低门静脉压力、提高胃内PH值，从而控制急性出血。抗生素的应用必不可少。三腔两囊管可用于药物治疗无效的病例或作为内镜下治疗前的过渡疗法。第五十一页，共八十三页。小结内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法。β阻断剂可以明显降低首次静脉曲张出血的风险。推荐EVL联合非选择性β阻断剂用于预防再出血。肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法。第五十二页，共八十三页。肝硬化腹水第五十三页，共八十三页。肝硬化腹水腹水是肝硬化的主要并发症之一，它的出现是肝硬化自然病程中的重要标志。代偿期肝硬化患者约50%在10年内发生腹水，而一旦出现腹水，1年内患者的死亡率为15%，2~5年内的死亡率为50%。多数出现腹水的患者建议进行肝移植。

第五十四页，共八十三页。评估与诊断多数腹水患者有肝硬化（大约85%）（美国）约15％的腹水患者，由非肝源性原因所致病史：对腹水患者应该询问引起肝脏疾病的危险因素(肝炎、酗酒史等)，询问肿瘤病史、心衰病史、肾脏疾病、结核病史、发热病史（淋巴瘤或白血病患者，可以出现发热，黄疸和肝脾肿大）、对利尿剂的疗效（利尿剂治疗对腹膜恶性肿瘤没有效果）等。第五十五页，共八十三页。肝病的评估肝功能和凝血功能检查其他血液检查腹部超声或CT上消化道内镜第五十六页，共八十三页。肾功能和循环功能的评估血清BUN、肌酐和电解质尿钠的测定（24小时尿钠排泄量）尿蛋白测定血压（动脉血压可独立预测肝硬化患者的生存情况）第五十七页，共八十三页。血压可预测生存期平均动脉压（MAP）>82mmHg的患者1年生存率达70%，而≤82mmHg的患者1年生存率仅为40%。抑制血管收缩因子的药物可能会降低血压，使生存状况恶化。肝硬化的患者应避免或慎用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。第五十八页，共八十三页。血压可预测生存期关于普荼洛尔：一项前瞻性的研究显示：普荼洛尔（心得安）可缩短顽固性腹水患者的生存期。关于米多君：随机试验显示，口服米多君7.5mg，TID，可增加尿量和尿钠的排泄、提升MAP及改善生存率。临床上我们对严重低血压的患者给予利尿剂可能会非常担心，在应用利尿剂时加用米多君，可以提升血压，恢复顽固性腹水对利尿剂的敏感性。第五十九页，共八十三页。腹水检查细胞计数和分类白蛋白、总蛋白测定细菌培养（怀疑腹水感染时）其它检查（葡萄糖、LDH、淀粉酶、甘油三酯、抗酸涂片、细胞学检查等）第六十页，共八十三页。腹水检查不可忽视腹水分析可能是诊断腹水病因最快最有效的方法，可以很容易的鉴别门静脉高压引起的腹水和其他原因引起的腹水，此外，鉴于入院时常有较高的腹水感染发生率，进行入院检查可能会检测出意外的感染。住院或门诊有临床新出现明显腹水患者需要进行腹腔穿刺术获取腹水(ClassI,LevelC)

第六十一页，共八十三页。腹水细胞计数和分类

大多数腹水WBC<500/mm3，主要为单核细胞（>75%），（中性粒细胞）PMN极少。约10%~30%发生自发性细菌性腹膜炎（腹水PMN>250/mm3即0.25x109/L）。2%的肝硬化为血性腹水（>50000/mm3），其中30%患肝细胞癌，50%无明确病因。第六十二页，共八十三页。血清腹水白蛋白梯度SAAG=血清白蛋白浓度－腹水白蛋白浓度同一天获取的标本SAAG≥11g/L，提示腹水为门静脉高压性，大多数为肝硬化。（准确性为97%）SAAG<11g/L，提示腹水为其它原因，如恶性肿瘤、胰腺炎、结核性等。第六十三页，共八十三页。总蛋白、乳酸脱氢酶和葡萄糖在鉴别自发性和继发性细菌性腹膜炎时有意义，腹水癌胚抗原>5ng/ml或碱性磷酸酶>240U/L可确诊为消化道穿孔形成腹水腹水患者并不需要检测CA125。（所有的患者包括任何原因引起的男性胸腹水有升高的CA125，当胸腹水被控制后CA125又有显著的下降。其升高没有特异性。）第六十四页，共八十三页。肝硬化腹水治疗

病因治疗

卧床休息

限钠

限水

利尿剂的使用

治疗性腹穿

经颈静脉肝内门体分流（TIPS）

第六十五页，共八十三页。病因的治疗酒精性肝硬化乙肝肝硬化自身免疫性肝炎肝硬化…….，研究表明由酗酒引起的Child-PughC肝硬化的患者停止饮酒后大约有75％的3年存活率，而所有未戒酒的患者3年之内均死亡，戒酒一段时间后肝硬化常常可以通过药物治疗得到治愈或者好转。失代偿乙肝后肝硬化在抗病毒治疗后亦可有显著的应答，除酒精，乙型肝炎和自身免疫性肝炎之外的肝脏疾病很少可逆，到出现腹水时，这些患者最好转送行肝移植评估而不是长时间药物治疗。

第六十六页，共八十三页。卧床休息直立位可激活RAAS系统和交感神经系统，减少肾小球滤过率和钠的排泄，使患者对利尿剂的反应降低。中等量体力活动时这些变化更加显著。但是没有临床研究显示卧床休息能增加利尿剂的效果或减少住院天数。卧床会导致肌肉萎缩以及其他并发症，使住院时间延长。通常并不推荐用于无并发症的腹水。第六十七页，共八十三页。限钠限钠：88mmol/d，（2000mg/d，5克盐）。限钠可以减少利尿剂用量，更快缓解腹水。注意含钠药物的应用，尤其是泡腾片，钠含量较高。静脉应用的抗生素通常每克含2.1-3.6mmol钠。原则上应避免输入含钠盐的液体，除非肝肾综合征和肾功能不全伴严重低钠血症时，应当输入晶体液和胶体液进行扩容。第六十八页，共八十三页。限钠不推荐非常严格的限钠，即便非常严格的限钠可以增加腹水动员的速度，但由于食欲下降可能进一步加重该类患者的营养失调。如果允许的话，多数患者宁愿服用利尿剂而不是更严格的钠的限制。第六十九页，共八十三页。限水没有研究证实限制水的摄入对腹水的缓解有害或有益无并发症的腹水，不需要限水只有当腹水伴严重低钠血症（<120-125mmol/L）时才需要应限制水的摄入。血管加压素受体拮抗剂（普坦类药）可能改善此类病人的血钠水平，但其价格昂贵，具有潜在风险，临床应用需慎重。第七十页，共八十三页。利尿剂单用螺内酯：半衰期长，起效慢，高钾血症。仅用于少量腹水。单用呋塞米：疗效不如螺内酯。口服生物利用度高，静脉应用可能引起GFR的急性降低。螺内酯与呋塞米联合治疗可以快速利尿，维持血钾正常。第七十一页，共八十三页。利尿剂常用治疗方案：螺内酯100mg+呋塞米40mg，早晨1次顿服。每3~5天按以上比例增加利尿剂的剂量，直到理想疗效。根据血钾水平调整2种药物比例，最大剂量：螺内酯400mg+呋塞米160mg。第七十二页，共八十三页。监测指标严重水肿，每天体重下降不必限制水肿缓解后，每天体重减轻≤0.5Kg可能是合理的第七十三页，共八十三页。24小时尿钠排泄量如果体重下降不理想，可测24小时尿钠排泄量。目标：24小时尿钠排泄量>78mmol/L每日进食钠（88mmol/L）—每日非尿排钠（10mmol/L）第七十四页，共八十三页。如果体重无减轻24小时尿钠排泄量24小时尿钠排泄量>78mmol/L：进一步限制钠的摄入量24小时尿钠排泄量<78mmol/L：应加大利尿剂的剂量。第七十五页，共八十三页。低钠血症<135mmol/L血钠>125mmol/L，血肌酐正常，继续利尿剂治疗，不必限水。血钠仍≤120-125mmol/L，血肌酐正常，慎用或暂停利尿剂，限水。限水后血钠仍<120mmol/L或血肌酐>2.0mg/dL(180umol/L)、难以控制或复发的肝性脑病，应该终止利尿剂，评估现状，并考虑二线治疗方案。第七十六页，共八十三页。治疗性腹腔穿刺低钠饮食联