抗高血压药 本硕课件

《药理学》抗高血压药

AntihypertensiveagentsDepartementdePharmacologie2009.11.12本章内容高血压的分类，发病原因抗高血压药的分类及常用药物其他类型抗高血压药抗高血压药物的应用原则高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病的重要发病因素，我国于1991年调查15岁以上的人群患病率达11.26%。估计我国目前有高血压患者有9000万至1.1亿，高血压已是当前最大的流行病。外周阻力心脏射血(CO)足够的血液充盈(循环血量)血压形成的基本因素Reninangiotensin儿茶酚胺类

AVP、ADHETEDRFANPBKPGE＞调节失衡高血压心脏的神经支配压力感受反射化学感受反射调节神经调节体液调节肾-血容量调控系统肾脏调节(长期调节)调节Antihypertensiveagents高血压的定义1978年，WHO规定成人正常血压<120mmHg/80mmHgBp≥149／90mmHg定位高血压。轻度高血压140~159/90~99尚无器官损伤中度高血压160~179/100~109已有器官损≥伤重度高血压180/110损伤的器官功能

已失代偿(WHO,1999）血压：正常人血压应在140/90mmHg以下。成年人血压超过140/90mmHg者,即为高血压。高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度

1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已有器官损伤

（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能

（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）

心衰冠心病脑血管意外肾衰

二、高血压并发症，高危因素：高血压的高危害因素1.基因遗传2.环境因素(1)饮食(2)精神应激3.其它(1)体重(2)避孕药和吸烟(3)osas因此肾素、

AngⅡ、醛固酮系统在高血压的发生发展中起重要作用。

②促进醛固铜分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留血容量↑→Bp↑水解→内脏缺血(特别是肾缺血)近球旁器分泌肾素↑→作用于血管紧张素原血管紧张素Ⅰ转化酶形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)①促进CA释放(儿茶酚胺)→血管收缩→Bp↑④诱发心肌与血管增生、重构﹑肥厚。长期精神紧张→大脑皮层功能紊乱→皮层下交感神经兴奋→小A痉挛(收缩)→外周阻力↑→BP↑

③收缩血管→Bp↑Bp↑原因：遗传因素与高血压密切相关，高血压病具有明显的家族聚集倾向。最近相继有肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血压病的中可能的作用等研究报道.这些结果表明高血压病的研究已从生理、病理和生化水平进入了分子水平，也将为研究高血压的发病机制提供了理论基础和方法手段。并为高血压病的防治提供了新的观念和原则。

治疗

强调综合治疗!药物治疗(降压药为主,终身治疗)非药物治疗(改良患者生活方式,控制危险因素)

一非药物治疗:1戒烟:是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施.2减轻体重:肥胖的高血压患者,其体重减轻5kg即能降低血压3节制饮酒:HBP患者,摄入乙醇量<50g/d4限制钠盐:HBP患者应低于6g/d5增加体力活动:轻度运动可降低收缩压4~6mmHg药物治疗应合理应用，原则上应该降致病人耐受的最大水平,一般至少<140/90mmhg。二药物治疗抗高血压药物治疗新观念1.安全有效地降低血压2.有利于改善代谢障碍3.保护靶器官不受损害，有效降低高血压的并发症4.适用于配合全身其它疾病的治疗,减少不良反应

降低外周阻力抑制交感活性抑制RAS扩血管1)中枢性抗高血压药——可乐定2)神经节阻断药3)抗NA能神经末梢药——利血平4)肾上腺素受体阻断药β-R阻断药α-R阻断药α.β-R阻断药1)ACEI——卡托普利等2)AT1阻断药——氯沙坦、纈沙坦等1)直接舒张血管药——硝普钠等2)钙通道阻断药——硝苯地平等3)钾通道开放药——米诺地尔等抑制心脏射血(↓心输出量)③↓循环血量利尿药①②

第一节抗高血压药的分类

（一）利尿药：噻嗪类（氢氯噻嗪）

（二）交感神经抑制药1.中枢性抗高血压药：可乐定，莫索尼定2.神经节阻断药：樟磺咪芬等。3.抗去甲肾上腺素神经末梢药：胍乙啶，利血平4.肾上腺素受体阻断药：

（1）受体阻断药：普萘洛尔，美托洛尔。

（2）1受体阻断药：哌唑嗪等。

（3）和β受体阻断药：卡维地洛，拉贝洛尔。（六）新型抗高血压药

钾通道开放药：米诺地尔

前列环素合成促进药：沙克太宁

肾素抑制药：雷米克林

5-HT受体阻断药：酮色林

内皮素受体阻断药：波生坦一线降压药（首选药）利尿剂β受体阻滞剂ACEIARB(new)钙拮抗剂α1受体阻滞剂(new)一线抗高血压药(掌握)一.中枢性抗高血压药(熟悉)

α2、I1咪唑啉Rβ受体中枢神经系统抑制性神经元兴奋性神经元外周N活性↓激动外周N活性↑激动中枢性抗高血压药代表药可乐定、甲基多巴莫索尼定、利美尼定可乐定(clonidine)

作用特点：（1）降压，心率↓（2）抑制胃肠蠕动和分泌。（3）镇静（嗜睡作用)：与激动中枢α2受体关。（4）治疗阿片类（吗啡）引起的 戒断症状。（激动脑中阿片受体），

降压机制：1）选择性激动中枢α2受体→BP↓；激动咪唑啉I1受体→外周交感活性↓→BP↓；2）能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；具有镇静作用。3）还能激动外周的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈作用，NA↓。可乐定clonidine临床应用：

1．用于中度高血压。特别适用于高血压伴有胃溃疡的病人。2．也可用于吗啡类麻醉药品戒毒不良反应：

突然停药出现反跳现象久用引起水钠潴留等，可乐定能抑制蓝斑核放电，而吗啡成瘾时的戒断症状与蓝斑核肾上腺素能神经活性增强有关，因此成为控制吗啡戒断症状的药物。甲基多巴methyldopa作用相似可乐定，优以降低肾血管阻力作用明显。适用肾功能不良的高血压患者。莫索尼定（moxomidine）

第二代中枢性降压药。作用似可乐定，选择性激动Ⅰ1咪唑啉受体无显著镇静，心率减慢作用。长期用也有良好的降压效果,并逆转高血压患者的心肌肥厚。降压作用维持24h;用于治疗轻，中度高血压2，抗去甲肾上腺素能神经末梢药

利血平（Reserpine）[作用]

耗竭肾上腺素能神经递质[应用]轻、中度高血压，因不良反应多，由于利血平长期用引起抑郁症，常与其他药物组成复方制剂。

3，肾上腺素受体阻断药、

（1），β受体阻断药

常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、

阿替洛尔

[机制]

普萘洛尔作用机制：阻断-受体①阻断心肌β1受体，CO减少，血压降低。②阻断肾小球旁细胞的β1受体，肾素释放减少。③阻断交感神经突触前膜β2受体，NA释放减少，外周交感神经活性降低。④阻断中枢β1受体，从兴奋性神经元活性降低。增加PG合成。因此血压降低【临床应用】作为降压首选药单独或合用年轻高血压患者CO及肾素活性偏高的高血压高血压伴有心肌梗死、心绞痛患者疗效较好1.如阿替洛尔、美托洛尔2.伴糖尿病患者（血糖与β2有关）心脏选择性较强β1受体阻断剂临床应用：选择性β1受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全注意：长期大剂量应用致尿酸升高、高血脂等。

糖尿病、痛风、高血脂不宜应用由于β受体阻断抑制胰岛素释放（胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用）。（2），α1受体阻断药选择性阻断突触后膜α1受体→小A、V扩张→血压↓①能降低VLDL、LDL，增加HDL②松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状。【作用特点】哌唑嗪prazosin人工合成药。

1，主要：用于中度高血压的治疗，合并肾功能不全适用,与利尿药/β-受体阻断药合用可增强疗效。2、尤其适于有前列腺肥大的老年患者。【临床应用】哌唑嗪prazosin【不良反应】首次用药时可出现‘首剂现象’。特拉唑嗪Terazosin能选择性阻断α1受体。能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大/伴高血压的患者。

（3），α和β受体阻断药卡维地洛：α1、β受体阻断药，长效，不影响脂代谢，用于：轻、中度高血压及充血性心力衰竭。拉贝洛尔（labetalol）：阻断β１﹑β２和α1受体。阻断α1和β，↓外周阻力→BP↓；对２无效。适于：各型高血压及iv用于高血压危象；

（二）、扩张血管药直接舒张血管药

能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。

但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。常用药物有肼屈嗪、选择性扩张小动脉，口服降压药硝普钠等。短效的动静脉扩管药。用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。避光使用缺点：心率加快与β受体阻断药合用.

（三）.钙通道阻断药（CCB）[药理作用机制]阻断钙通道，抑制钙内流，血管平滑肌松弛，作用小动脉扩张总外周阻力↓，Bp↓。扩张冠脉，增加心血流量，抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力降低血液粘滞度，对缺血心肌有保护作用.

2、钙拮抗药

第一代：硝苯地平（Nifedipine）第二代：尼群地平nitrendipine、尼卡地平第三代：剂型更新拉西地平，氨氯地平

维拉帕米(verapamil)地尔硫卓(diltiazem)。

二氢吡啶类种类非二氢吡啶类二氢吡啶类降压＞非二氢吡啶类类（verapamil、

diltiazem）二氢吡啶类对血管平滑肌的选择性高，非二氢吡啶类类对血管和心脏均有作用.肾素↑(细胞内钙增加→抑制肾素分泌)多数无水钠潴留【特点】临床应用：各型高血压。

⒈

轻、中度高血压——verapamil、diltiazem

重度高血压——二氢吡啶类（扩血管作用强肺循环阻力↓）2.对心率偏慢的高血压用二氢吡啶类；对心率快、有快速型心律失常的，如：无心功能障碍和传导阻滞的高血压可用地尔硫卓或维拉帕米3.对合并脑血管病的高血压多用尼莫地平。对合并心绞痛变异型二氢吡啶类稳定型——均可不稳定型——verapamil、diltiazem4.高血压合并肾脏疾病/糖尿病缺点：面部潮红、头痛、心率加快、踝部水肿。心动过缓、房室传导阻滞者、心力衰竭者不用钙拮抗剂；不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用二氢吡啶类。（四）、影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药

1，血管紧张素转化酶抑制剂

(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药:卡托普利(captopril),Captopril（甲巯丙脯酸）依那普利(enalpril)机制：抑制肾素-血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE):

—血管紧张素Ⅱ生成↓血压↓

药物基团显效时间hr血t1/2hr持续时间hr卡托普利captopril巯基0.526~12依那普利enalapril羧基2~44~1112~24福辛普利fosinopril磷酰基＜311.5＞24AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：

1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织

AT1-R（心、血管）

磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长血管紧张素原

肾素

A1受体阻断剂（氯沙坦）血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素受体

ACE

转化酶（—）

ACEI(卡托普利）AT1受体激肽原缓激肽降解

前列腺素

血管扩张血压↑

血压↓

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）卡托普利（captopril):

第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。（卡托普利）ACEI

降压作用表现抑制循环中的RAS（血浆与组织ACE），减少AngⅡ生成，舒张A/V，↓外周阻力→血压↓.②.保存缓激肽活性，促进NO和PGI2生成→扩血管③.保护血管内皮细胞功能，抑制心肌肥厚及血管重构.心，血管：抑制AngⅡ的生成，可防止和逆转AngⅡ致的肥厚，促生长及诱导相关基因表达作用.另外缓激肽含量增加，促进NO和PGI2生成，有利于逆转肥厚，保护血管内皮细胞功能.

肾脏：↓肾脏组织AngⅡ，↓其抗利尿作用及

↓醛固酮分泌→↓水钠潴留。

脑保护：减小脑卒中发性的危险.与↓血压，改善左心室及血管的“重构”，保护内皮细胞等作用有关.④对代谢的影响降低TG（三酰甘油）、TC（胆固醇），增加HDL，合并糖尿病时改善胰岛素抵抗延缓病情进展.ACEI降压机制:抑制肾素-血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE):

—血管紧张素Ⅱ生成↓→抑制缓激肽分解体内BK

↑→醛固铜分泌↓，血压降低→交感神经兴奋性↓，→促进NO和PGI2生成→扩血管→改善代谢异常降压特点：（1）降压时不伴有心率↑，不影响CO；（2）可防止和逆转心肌与血管重建；（3）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍（4）增加肾血流量，保护肾脏，脑，心，血管等。ACEI适应症：

各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病，肾病的高血压.目前为抗高血压治疗的一线药物之一.ACEI:1.改善高血压病患者的生活质量,2.可提高心力衰竭患者的生存率

3.作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿4.可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗5.ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率6.ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。；

不良反应低血压（2%）：应从小量开始；刺激性干咳（5～20%），因肺血管激肽、PGs↑所致；高血K+、血管神经性水肿、肾功能受损；影响胎儿发育；久用血Zn2+↓、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+。ACEI2，血管紧张素II-R(AT1-R）阻断药

AT1阻断药的特点：

1.选择性阻断AT1受体，作用强大:2.口服易吸收，与利尿剂有协同效应。

3.不良反应相较ACEI少，不引起咳嗽及血管神经性水肿。氯沙坦losartan,缬沙坦Valsartan【药理作用】对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍肾小球滤过率升高，表现出更好的肾脏保护作用。剂量大时促进尿酸排泄。适用于各型高血压

（五）.利尿药

氢氯噻嗪，hydrochlorothiazide

作为基础降压药用于各型高血压，

常用氢氯噻嗪与其它降压药合用，以增强疗效和减少不良反应（水钠潴留）。

（五）新型抗高血压药物

1,钾通道开放药

是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。1、钾通道开放药钾通道开放细胞膜超极化膜兴奋性Ca2+内流血管平滑肌舒张血压

降压时常伴有心率和心输出量与利尿药和受体阻断药合用有协同作用常用药物有米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔