碳青霉烯类临床应用地位正大天晴

临床 治 的细菌耐药监测网（Mohnarin)2006~2007结果产酶仍然是革 (G-)细菌的主要耐药问大肠埃希菌ESBL产生率为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌成为最重要的导 患菌血症的病原铜绿假单胞菌检出率达鲍曼不动杆菌达10.2006-2007年 不同地区，大肠埃希菌 克雷伯菌的产酶率差别不大肠埃希菌产ESBL率华北地区最低（24%），中南地区最高克雷伯菌产ESBL率华北和东北地区最低（16%），东北和中南区最高（约60%产ESBL产ESBL比率（%）

大肠埃希菌克雷伯菌40%30%20%10%0%华 东 华 中 西 西南 监测结论本次监测以大肠埃希菌 克雷伯菌为代表的革 肠杆科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%），耐药现象严重 高度耐药细菌：大肠埃希菌、肠杆菌属和枸橼酸菌属，对大多药物的耐药率在40%以监测结论 在0.4%和监测结论铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革%铜绿假单胞菌目前临床常用的抗生素耐药率为30-40均在45%以上，碳青霉稀类保持敏多重耐药致病菌增加病死两种因素与耐药菌 密切相关既往机械通气时间>7既往使用过抗生耐药菌会增加最初经验性治疗错误的几率,使病死率增。最易导致治疗错误的3种细菌分别为铜绿假单胞菌、金黄色萄球菌和不动杆菌如果医生能够及时发现这些耐药菌,并采用恰当的经验性抗素治疗覆盖它们,就可改 预后细菌耐药问题越来越严重,遏制其快速发展需要通过范抗生素使用以及采取新的抗生素干预策略来实现 制定适当的治疗方案,需要考虑的微生物学资料（包括缺乏预测临床疗效一致性的体外敏感性资料）单药治疗与联合治药物剂量和用药组织渗透用药时毒产生耐药 既往使用的抗生KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.中重 需及时降阶梯治中重 (包括HAP、重症社区获 染和脓毒血症)要尽快选择广谱抗生素进行早期经验性治疗为了避免抗生素过度应用导致细菌耐药，根据细菌培养结果和控制情况及时进入降阶梯治, 才能降低病死率并减少耐药的产生。适时的广谱抗生素经验治疗的目在于改善预（降 率，防 功 ，缩短住院时间*：2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswith选择经验性广谱抗生素治疗的受益严重败血症（包括细菌和真菌病原体严重社区获得粒减伴发热患碳青霉烯类药物在中重 治疗中的优1、超广β内酰胺类抗生素，对G+菌、G厌氧菌研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细 时,用碳青霉烯作为初始治疗最有保中重 起始治疗选用碳青霉烯的益快速杀灭多种致病 缩短疗程，早日治更有把握赢得时 提高首次治疗成功率， 减少耐药菌的产 避免ESBL及AmpC酶的广泛产节约费 减少不必要的其他抗菌药物的费，住院时间减少，总费用减少碳青霉烯对不同-内酰胺酶依然保持最敏EffectonSusceptibilityofDifferent- RRRRSRR3rdSRR4thSSRSRRSSSRAmpicillin3rdG.C.4thG.C.比阿培亚胺培头孢他 CAZ- >比阿培亚胺培头孢他 CAZ- >SHV-2SHV->SHV->SHV->TEM->TEM->TEM->Ia>CARB-22CARB-12OXA-112Beta- MIC阴沟肠杆铜绿假单胞Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.Vol.12,铜绿假单胞菌的问院内获得呼吸机相关 目前临床常用的广谱抗菌素对其耐药已升高至碳青霉烯耐绿脓的主要机 rbaLossof （蛋白孔道的丢失 Efflux （外排泵 Intrinsiccarbapenemases（碳氢霉烯酶）Modelofcell细菌外膜模

Omp通外胞浆间内

Membrane 抗生

Effluxpump外排ThepermeablitycoefficientofcarbapenemsinP.aeruginosaisconsideredtobethevaluewhichwouldbeinfluencedbydeficiencyoftheporinprotein,OprD,oroveproductionMexAB-OprMeffluxpumpproteins.JInfectChemother(1999)5:168-MolMolNo.of比阿2.03+3帕尼0.81+3美罗培0.85+3亚胺培2.33+4JInfectChemother(1999)5:168-膜孔蛋白(OprD)丢失碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐主动泵出系流出通

不受影

外膜孔蛋(MexA)胞浆流出泵系(MexAdaptedwithpermissionLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-比阿培南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影碳青霉烯EffluxMexAB-比阿美罗培亚胺培帕尼*YES：指耐药*NO：抗菌活性不受影Ref:TheJapaneseJournalofAntibiotics,55-与其他碳青霉烯类相比，比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感菌表亚胺培美罗培头孢他11（OprD缺失）4821泵出功能亢进rM过度表达）122MexEF-OprM表达，OprD1412注：OprD缺失株—外膜通透性降OprM过度表达—药物泵出功能亢 化学疗法学会杂志，JULY交叉耐药的机制：假单胞菌MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐：主动泵出是最常见的耐药机耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症 美罗培南自身也会激活外排泵系统,他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640. 总临床有细菌清除比阿亚胺培南西司美罗培帕尼培南倍他对铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用对待变异较快的铜绿假单胞菌的治疗应参照抗结核治疗方案，即联合用药，联合用药可以降低耐药率。选用药物联合药物碳青霉烯类氨基糖甙类头孢类喹喏酮类『1994～2001年中国重症监 非发酵糖细菌的耐药变迁』中华医学杂志四种碳青霉烯类比目 上市的碳青霉亚胺培南/西司他丁，1985年首次 开帕尼培南/倍他米隆，1994年首次 三共开美罗培南，1994年首次在意大利上市 住友开比阿培南，2002年首次 几种碳青霉烯类比碳青霉比阿亚胺培美罗培临床疗+对G-抗菌活对铜绿假单胞对不动杆中枢神经毒±±肾毒无有轻日治疗价格(元耐单方/复方使单复单四种碳青霉烯结构分亚胺亚胺培美罗培比阿培帕尼培第一代碳比阿培帕尼培无1-beta甲

第二代碳青霉增加1-beta甲新一代碳青霉烯--比阿培南的结构基，C2位上改成三唑阳离子C1C1位：1β甲 N

NC2位三唑阳离 独特的结构带来的优1β甲基[1C2位三唑阳离子[1增加对细菌的 对革兰 菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增降低肾毒由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全【1】 比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版作用[2]AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,2904~2909[3]MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994革兰阳 链球肠球菌属

革 菌铜绿假单胞不动杆菌大肠埃希氏肠杆菌克雷白氏菌流 杆卡他莫拉氏变形杆菌柠檬酸杆菌沙雷氏菌属

厌氧菌普氏菌属JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-G(-)致病亚胺培美罗培头孢他头孢曲铜绿假单胞4888不动杆菌18肠杆菌114大肠流 12Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol几种碳青霉烯对抗铜绿假单胞菌活性比Jinfect 标铜绿假单胞对各抗生素敏比阿培南敏感度THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,58—Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994起效更快，初始杀菌能力强于美罗培浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接效应影响更几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH- 应影响比A:接种量(LogCFU/lung):5.83 后2小时),比阿培南与对照组比较B:接种量(LogCFU/lung):6.84 JUNE2004,304-比阿培南靶组 能力更试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比比阿培南的血浆和胸膜液的更高Ref:RespiratoryMedicine(2006)100, 四种碳青霉烯 药病例临床有不良反比阿亚胺培美罗培帕尼Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia. TheJapaneseJournalof 100.00%90.00%80.00%70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%

天册泰能天册泰能痊愈 有效率 二期临床显示,天册（比阿培南）对各种GG-细菌清除率达80.00%天册泰天册泰40.00%20.00%0.00%

细菌清除率 比阿培南中枢动物实验 戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比I.P.Dayet

PTZ:戊四首选适应➓中重 经验性治疗首 、脓肿、腹 ➓抵抗力严重低下合 的患 、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂 ➓中 ，但病情可能迅 化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿反 在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎 其他抗生素治疗失败（头孢菌素或青霉素 ，往往已有耐药菌株形每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次30~60分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清50根据PK/PD研究，推荐以下用量重 ，如HAP、重度腹