药理治疗中枢神经系统退行性疾病药

关于药理治疗中枢神经系统退行性疾病药21.掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。2.熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森

病药的临床应用。3.了解治疗阿尔茨海默病药物的种类。本章要求第2页,共45页，2024年2月25日，星期天3

指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病的总称。包括：

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症

(amyotrophiclateralsclerosis中枢退行性疾病第3页,共45页，2024年2月25日，星期天4我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我有话要说，只是说不出来我很想吃东西，但是不能吞咽我很想抓痒，但是手不能动我很想活动，但是脚站不起我头脑清楚，但是只有眼睛会动请让我安宁地活着、尊严地死去。在我的梦里，我能爬上高高的山峰

在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我与渐冻人毫不相干但是，我就要走远，因为在现实中，我就是一个渐冻人。台湾作家沈心慧StephenWilliamHawking

第4页,共45页，2024年2月25日，星期天5第5页,共45页，2024年2月25日，星期天6治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。第6页,共45页，2024年2月25日，星期天第一节抗帕金森病药

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又称震颤麻痹(paralysisagitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。第7页,共45页，2024年2月25日，星期天8如Mn+，CO，某些药物（利血平，部分抗精神病药）等临床分四种类型：原发性动脉硬化性脑炎后遗症性化学药物中毒性第8页,共45页，2024年2月25日，星期天9PD的四组征候群PD主要病变部位：基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）变性或减少，甚至完全消失

4、共济失调2、肌肉可逆性强直或僵硬1、静止震颤3、运动迟缓第9页,共45页，2024年2月25日，星期天10RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility第10页,共45页，2024年2月25日，星期天11发病机理多巴胺学说黑质纹状体多巴胺能神经—胆碱能神经功能失衡多巴胺能神经以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用胆碱能神经以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用正常情况下二者处于平衡状态第11页,共45页，2024年2月25日，星期天12兴奋性递质抑制性递质生理状态下：PD时：DAAch抑制性递质兴奋性递质AchDA药物作用：第12页,共45页，2024年2月25日，星期天13治疗PD的药物：增强DA功能：多巴胺的前体药-左旋多巴氨基酸脱羧酶抑制药-卡比多巴MAO-B抑制药-司来吉兰COMT抑制药-硝替卡朋多巴胺受体激动药-溴隐亭促多巴胺释放药-金刚烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等第13页,共45页，2024年2月25日，星期天14按作用机制分为中枢拟DA药物——左旋多巴中枢DA受体激动药——溴隐亭左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰

拟多巴胺类药影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺COMT抑制药——硝替卡朋第14页,共45页，2024年2月25日，星期天左旋多巴（levodopa，L-dopa）：DA的前体

酪氨酸→L-dopa→DA第15页,共45页，2024年2月25日，星期天16（一）多巴胺前体药

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

L-dopa

DA脱羧酶

外周DA→不良反应

中枢DA→治疗作用

[体内过程]

问题：为什么不能直接补充DA？

本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5~2h达血浆高峰浓度，t1/2为1~3h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。第16页,共45页，2024年2月25日，星期天17WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心宁美第17页,共45页，2024年2月25日，星期天18L-dopa临床应用治疗PD

对各型病人均可用1）轻、中度疗效好，重症或年老体弱者疗效差

2）对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤差3）起效慢，2-3周体征改善，1-6个月后疗效最强4）用药早期，80%症状改善，20%恢复正常运动状态5）先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善震颤，对痴呆症状不明显6）3-5年后疗效已不显著，COMT抑制剂有预防作用7）服用L-DOPA的PD患者寿命明显延长、生活质量提高不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征？第18页,共45页，2024年2月25日，星期天192.治疗肝昏迷肝脏功能受损→苯乙胺、酪胺↑→脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺↑→CNS功能紊乱-肝昏迷L-dopa在中枢转化为DA、NA，对抗伪递质的作用第19页,共45页，2024年2月25日，星期天20L-dopa不良反应

1、胃肠道反应：

外周DA刺激胃肠道；DA刺激延髓催吐化学感受区D2受体2、心血管反应：体位性低血压：外周DA抑制NA释放；舒张血管。心律失常：DA作用于心脏受体。一、早期反应第20页,共45页，2024年2月25日，星期天21

1、运动过多症：DA受体过度兴奋，2年达90%。2、症状波动：开-关反应防治：AADC抑制药、DA受体激动药、MAO抑制药，改变用药方法。3、精神症状：精神错乱、幻觉、抑郁等，可用氯氮平治疗。二、长期反应第21页,共45页，2024年2月25日，星期天22L-dopa药物相互作用：1．维生素B6

：L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应2．某些抗精神病药和降压药：吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁药能加重L-dopa的直立性低血压第22页,共45页，2024年2月25日，星期天231、AADC抑制药不易透过BBB。选择性抑制外周AADC。与L-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。卡比多巴*左旋多巴的增效药卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%。但卡比多巴单独应用无效。第23页,共45页，2024年2月25日，星期天242、MAO-B抑制药司来吉兰选择性抑制MAO-B，增加L-dopa疗效，减少副作用，消除“开-关反应”。大剂量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血压危象。MAO：A：肠道，代谢外周单胺类物质B：黑质-纹状体，代谢DA。左旋多巴的增效药第24页,共45页，2024年2月25日，星期天253、COMT抑制药降低L-dopa的降解、又减少其代谢L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通过BBB，不影响脑内COMT。托卡朋：同时抑制外周和中枢的COMT。有肝损害。左旋多巴的增效药第25页,共45页，2024年2月25日，星期天26D2类受体强激动剂，对外周DA受体、α-R有弱激动作用。*多巴胺受体激动剂长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效激动黑质-纹状体D2受体，提高L-dopa疗效。激动结节漏斗处DA-R，减少催乳素和生长激素释放溴隐亭：第26页,共45页，2024年2月25日，星期天27溴隐亭临床应用1.治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2.用于产后停乳和催乳素分泌过多症3.治疗肢端肥大症。第27页,共45页，2024年2月25日，星期天28*促进DA释放药特点：显效快，作用持续时间短（6-8周）；对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。抗PD作用机理：促进L-dopa进入脑循环，增加DA合成、释放，抑制DA再摄取，对DA受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。金刚烷胺（amantadine)早期用于抗病毒第28页,共45页，2024年2月25日，星期天29作用机理阻断中枢胆碱R，减弱纹状体中Ach作用。外周作用弱。

二、中枢抗胆碱药苯海索（安坦）临床应用1、轻度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——协同4、治疗抗精神病药引起帕金森综合征第29页,共45页，2024年2月25日，星期天30治疗阿尔茨海默病药第30页,共45页，2024年2月25日，星期天31您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的路。案例第31页,共45页，2024年2月25日，星期天32AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。老年性痴呆症（AD）简介分为：阿尔茨海默病（又称老年性痴呆,AD）血管性痴呆（VD）混合型第32页,共45页，2024年2月25日，星期天33一、发病机制的研究进展

老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经原内纤维缠结（细胞交联）。第33页,共45页，2024年2月25日，星期天组织学变化特征:老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马的组织结构萎缩功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。

治疗以改善症状为主：①胆碱酯酶抑制药。②M胆碱受体激动药。③NMDA受体非竞争性拮抗药第34页,共45页，2024年2月25日，星期天35胆碱脂酶抑制药

1、

他克林体内过程：个体差异大；脂溶性高，易透过BBB，体内分布广泛；肝脏代谢。药理作用：抑制胆碱脂酶；直接激动M和N受体，主要对M受体；促进Ach的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习记忆功能。FDA批准的第一个抗AD药物。第35页,共45页，2024年2月25日，星期天36胆碱脂酶抑制药

1、

他克林临床应用：多与卵磷脂合用治疗AD。不良反应：主要是肝毒性；

胃肠道反应

大剂量：胆碱综合征第36页,共45页，2024年2月25日，星期天37多奈哌齐药理作用：

对中枢的AchE有更高的选择性，半衰期较长；能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。

具有剂量小，毒性低和价廉等优点。第37页,共45页，2024年2月25日，星期天38石杉碱甲(哈伯因)：

为强效可逆AchE抑制剂，有很强的拟胆碱作用，增加神经递质传递。改善记忆和认知功能良好。第38页,共45页，2024年2月25日，星期天39NMDA受体非竞争性拮抗药

美金刚谷氨酸NMDA受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌啶结合位点结合。Glu病理量释放时，减少其神经毒性作用；Glu释放过少时，可改善记忆过程中所需Glu的传递。可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和社会行为。与AchE抑制药合用效果好。第39页,共45页，2024年2月25日，星期天40M胆碱受体激动剂：

占诺美林

为M1-R激动药，对其它M受体作用弱，易透过BBB，是目前发现的选择性最高的M1-R激动剂。口服剂量即可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。第40页,共45页，2024年2月25日，星期天41四、一些非特异性辅助药物1、扩张脑血管、改善脑循环的药物：↑脑循环药：扩张脑血管→↑血流→↑血、氧供应2、亲智能和改善脑功能药：亲智能药物可促进大脑皮层细胞的代谢,改善脑血流量