循证医学与临床试验透明化GapsandStrategy

循证医学与临床试验透明化中国循证医学中心ChiCTR,ChineseCochraneCentre,INCLENChina1一、临床试验透明化二、临床试验注册三、临床试验透明化的进展四、随机对照试验报告规范内容2一、临床试验透明化31、什么是临床试验透明化公众能够通过公共媒介方便地了解临床试验的研究目的设计方案实施过程结果研究发现证据强度应用范围和条件谁在做这个试验谁是这个试验的支持者等

------4临床试验透明化包括两方面临床试验注册（Trialregistration)临床试验报告标准化(GoodPublicationPractice,GPP)52、为什么要临床试验透明化案例一：隐瞒不利资料发表GlaxoSmithKline

（GSK）隐瞒抗抑郁药Paroxetine其抗抑郁作用增加青少年自杀危险性的重要安全和疗效信息所有抗抑郁药中关于选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs）的资料都被隐瞒报告作者建议GSK“为了尽量减少潜在的对商业的任何负面影响，需有效地管理这些资料的传播”2003年Paroxetine全球销售额近49.7亿美元---CMAJ/6案例二：隐瞒上报相关研究资料2006年，2篇观察性临床研究指出抑肽酶（Aprotinin）可能存在严重安全性问题FDA从Bayer公司获得一些以前未上报的观察性研究结果资料（30000/37000例）接受抑肽酶治疗者增加死亡、肾衰、充血性心衰和卒中的危险性与上报资料（RCT）完全不同

（1）（2）HiattWR.Observationalstudiesofdrugsafety-aprotininandtheabsenceoftransparency.NEnglJMed2006,355:2171-3.7案例三：选择性发表在FDA注册的74个包括12种抗抑郁药的临床试验31%没有发表37个阳性结果的试验发表，仅1个为阳性结果的试验没有发表FDA认为有问题的试验中,22个没有发表11个被改成阳性结果发表发表的试验中94%为阳性结果

-----TurnerEH,MatthewsAM,LinardatosE,etal.SelectivepublicationofantidepressanttrialsanditsinfluenceonapparentefficacyNEnglJMed,2008,358(3):252-260.8案例四：知识缺陷、错误理解研究方法，甚至编造子虚乌有的资料电话访问1995年1月～2005年5月中国发表的3137个标称“随机对照试验”文章的主要作者采用正确随机方法的RCT仅207个,占总数的6.8%大多数作者不清楚正确的随机序列产生方法,也不具备实施随机对照试验的条件绝大多数没有经过伦理审查临床经验总结少数作者知道正确的随机方法,但在试验实施过程中并不严格按正确的方法实施

----WuTaixiang,etc:InvestigationforrandomisationprocedureofChineseoriginalstudies.14thCochraneColloquium9严重后果大大提高证据级别干扰对干预措施疗效的评价误导医师和患者导致浪费医疗卫生资源危害人民健康、安全和生命10丧失公众信任最近研究显示，仅1/4美国人说医药工业干得好，与对烟草工业的评价差不多当你产品的消费者将你看成“窜改者、黑手、胁迫者”时，你可能已经丧失了道德底线药物公司的价值观越来越多地屈从于金钱的压力，他们追求比药物疗效更多的“价值”----FionaGodlee:BMJ

2005;330

(28

May)

doi:10.1136/bmj.330.7502.0-g

113、临床试验是公众事件在公众中开展研究试验结果可能被用于公众因此任何一个临床试验都不是某个人、药物生产厂家的私事和个人行为公众应有对临床试验包括设计、实施过程、试验结果所有细节的知晓权12临床研究论文都是证据可能成为他人临床决策或科研选题的依据错误分类、写不清楚可造成误导和难以估量的损失133、受试者必须受到尊重由于受试者的奉献，才有可能获得保护公众健康的新知识、新方法临床试验对受试者存在不同程度损害的风险受试者一旦决定接受试验，就应当受到全社会的尊敬和保护最好的尊敬和保护就是让公众了解试验的全部信息公众监督公正性、准确性14二、临床试验注册15（一）临床试验注册概况1、定义在公共注册机构注册并将一些必要信息公之于众

----WHOICTRP162、必要性注册临床试验是科学、伦理和道德的责任----WHOICTRP17增加观察对象

提高研究经费的效能改进获得研究信息加快获得研究结果增加研究过程的效能

增强公平性和知识产权

推动政策制订利于系统评价

----WHOICTRP183、全球临床试验注册协作网由WHO领导（InternationalClinicalTrialRegistrationPlatform,ICTRP）目前包括6个一级注册机构ANCTR、ChiCTR、CTRI、ISRCTRN、NTR、SLCTR和其它注册机构ClinicalT、JPCTR19WHOICTRP目的：为各注册机构提供一个交流信息和协作工作的平台以建立最佳临床试验注册实践模式政策：只纳入实行预注册(prospectiveregistration)的临床试验注册机构预注册：纳入第1个观察对象前完成注册20中国临床试验注册中心ChineseClinicalTrialRegister(ChiCTR)成立于2005年10月2007年7月25日成为WHO一级注册机构21中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台中央政府门户网站2007年07月25日来源：新华社【字体：大

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新华社日内瓦７月２５日电（记者杨伶）世界卫生组织２５日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临床试验注册平台，以促进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。

世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于２００５年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。这些注册机构将向世卫组织国际临床试验注册平台数据库输送信息，以供全球检索。22WHO总干事陈冯富珍贺信我很荣幸地祝贺中国临床试验注册中心(ChiCTR)成为WHO国际临床试验注册平台一级注册机构。这是中国临床研究史上的一个重要里程碑，标志着临床试验注册制度在中国的有效实施。ChiCTR的认证成功充分展现了中国卫生部努力与临床试验透明化和伦理行为规范化国际标准接轨的决心和实力，这将最终改善中国临床研究的质量并提升公众对临床研究的信任。同时祝贺您们促成了中国多家医学杂志之间的合作，协作网的建立将对中国当前及未来临床试验的报告质量产生重大而深远的影响。23ChiCTR政策2008年12月31日前为过渡阶段，同时接受预注册(prospectiveregistration)和补注册（retrospectiveregistration)2009年1月1日起只接受预注册244、医学期刊的相应政策25（1）国际期刊编辑委员会从2005年7月1日起，所有临床试验必须在公共临床试验注册机构注册才能在成员期刊上发表论文对此前已经纳入观察对象的试验，则延长至2005年9月13日

----26（2）中国临床试验注册与发表协作网(ChiCTRPC)2006年4月由中国循证医学中心与48家医学核心期刊发起并发布《成都宣言》我们宣布：从2007年1月1日起，ChiCTRPC成员期刊根据各自情况分步实施优先发表、直到只发表具有全球唯一注册号的临床试验报告

--《成都宣言》，中国循证医学杂志2006；6(6):393-427（3）印度生物医学期刊我们促使所有正在进行和/或计划进行的纳入人体的临床试验在印度临床试验注册机构或任何其他一级注册机构注册。从2010年1月开始，对2008年6月以后开始的临床试验，只有预注册者才能发表；2008年6月以前开始的试验，必须进行补注册。”28（二）如何注册临床试验291、ChiCTR实行免费注册302、注册指南在线注册，操作简便请在ChiCTR网站查询31（三）我国临床试验注册现状至2008年7月20日已注册127个临床试验32*根据中国临床试验注册中心注册试验数推算的理论值，据估计实际值大于理论值。至2008年4月28日在WHO一级注册中心注册的中国临床试验统计33三、临床试验透明化进展341、修订《赫尔辛基宣言》临床试验注册和报告规范均已纳入赫尔辛基宣言，成为国际公约Everyclinicaltrialshouldberegisteredinapubliclyaccessibledatabasebeforerecruitmentofthefirstsubject.

每个临床试验均需在纳入第1个受试者前在供公众检索的公共注册机构注册----赫尔辛基宣言(2008修订版)352、中国循证医学中心在全国推动GPP（GoodPublicationPractice)2006年4月发起成立中国临床试验注册与发表协作网、提出从临床试验入口（注册）和出口（GPP）控制临床试验质量2007年1月发表推动中医现代化的四大策略2008年5月发起成立中国替代医学协作网（CNCAM）依托循证医学教育部网上合作研究中心推动提高我国临床研究能力和研究质量363、EQUATORNetworkEnhancingtheQUAlityandTransparencyOfhealthResearch于2008年6月26日在英国皇家学会启动宗旨：通过推行临床试验报告规范提高卫生研究质量和透明度37四、临床试验选题和随机对照试验报告规范381.临床选题临床医学研究选题一定要有创新性吗？39赫尔辛基宣言（08版第7条）Theprimarypurposeofmedicalresearchinvolvinghumansistounderstandtheaetiologyandpathogenesisofdiseaseandimprovepreventive,diagnosticandtherapeuticmethods.Eventhebestcurrentmethodsshouldcontinuallybeevaluatedthroughresearchfortheirsafety,effectiveness,efficiency,accessibilityandquality.人体医学研究的主要目的是弄清疾病的病因和发病机理，改善预防、诊断和治疗方法。即使当前最好的方法都应通过研究持续不断地评价其安全性、效果、效能、可行性和质量40重复、重复、再重复临床医学研究选题应处理好创新与重复的关系重复是必需的质量第一请不要枪毙重复研究!!!412、临床试验报告规范DavidMoher和DougAltman为首的CONSORT工作组CONSORTfamily

CONSORTstatement:extensiontoclusterrandomisedtrials

CONSORTstatement

extensiontothenoninferiorityandequivalencerandomizedtrialsCONSORTforNon-PharmacologicTreatments

CONSORTstatement

elaboratedtoherbalinterventionsCONSORTstatement

extensionofharmsCONSORTforreportingrandomisedtrialsinjournalandconferenceabstractsCONSORTforTCM（中国循证医学中心和CONSORTGroup牵头制订）CONSORT-STRICTA（中国循证医学中心和英国STRICA和CONSORTGroup牵头制订）42（一）随机对照试验报告写作题目（Title）全文（Text）摘要（Abstract）43题目PICO观察对象（例数）、干预措施、对照措施、研究结果（疗效、安全性）研究类型随机、（模拟）盲法、平行（交叉）对照例前列素E1（与安慰剂对照）治疗（100例）糖尿病周围神经炎效果和安全性的（双模拟）随机对照试验44正文科学背景（ScientificBackground）方法（Methods）结果（Results）讨论（Discussion）结论（Conclusion）451、科学背景四部份（1）疾病概述疾病定义疾病负担流行病学（包括发病率、现患率、分布特点如年龄、性别、地域等）自然病史（包括疾病结局）卫生资源耗用（包括治疗费用、对工作能力的影响）46（2）治疗概述简述当前对该病的治疗措施各治疗措施的研究情况47（3）本研究干预措施描述阐述使用该干预措施进行试验的合理性名称成份药理作用概述前期研究结果批准药监部门名字（新药）生产厂商（新药和上市后药物）48（4）目的阐述进行该研究的必要性研究目的疗效安全性成本-效益通过什么类型的试验来达到目的例：本研究旨在通过随机、双盲、对照试验评估XX药物治疗XX疾病的疗效和安全性492、方法（Methods）观察对象（Participants）干预措施（Interventions）试验药物和对照药物（InterventionandComparison）测量指标（Outcomemeasures）质量控制（Qualityissues）资料分析（Dataanalysis）50（1）观察对象诊断标准人口学特征性别年龄疾病特征病名病情（分期）病程样本含量及其计算依据纳入受试者起止日期地点51（2）干预措施试验组使用方法剂量给药途径疗程对照组使用方法剂量给药途径疗程研究类型非劣效检验或优效检验52（3）测量指标主要测量指标终点指标（1~2项）次要测量指标中间指标安全性指标副作用毒性作用结果观测时间点和随访时间53（4）质量控制随机方法和隐藏分组由谁和什么方法产生的随机序列由谁和什么方法产生的分配序列分配序列怎样保管产生分配序列的人是否参加纳入观察对象盲法盲法有效性：单模拟或双模拟培训试验人员54（5）伦理和注册审查预先设计的研究方案伦理委员会名称日期批准文号受试者知情同意书临床试验注册注册机构名称注册号55（6）资料分析统计学方法按照测量指标顺序按照资料类型缺失资料的处理是否采用ITT分析谁负责资料分析563、结果57（1）纳入受试者情况符合纳入标准人数愿意参加试验人数按照随机分组方案各组纳入人数各组人口学和疾病特征退出/剔除/失访人数完成试验人数受试者纳入和数量变动流程图基线资料比较（表格）58（2）各项指标的数据资料原则不能有选择性地报告结果不能遗漏不能编造数据59文字描述按照方法学中所列指标顺序主要测量指标次要测量指标安全性指标统计学意义临床意义60资料列表三线表重点突出，简单明了；主次分明，层次清楚，符合逻辑，明确被说明部分与说明部分61图形圆图：饼图，表示各组份的比重直方图：表示连续变量频数分布的面积条图：表示按质量分组的资料散点图：表示各点密集程度和趋势间的关系箱式图：用于区间数据直观比较分析线图：表示连续性资料的变化624、讨论最体现作者水平的部份63（1）本研究的发现发现与结果的区别结果是指预先设定的测量指标所获得的观测数据发现是指在研究中出现的现象及其逻辑关系发现可以是结果的逻辑推演64（2）本研究的局限性内部真实性评估（Internalvalidityassessment）65集中性偏倚评估受试者的选择代表性如：是否纳入了轻、中、重全系列病例一致性如只观察某一类型疾病，诊断标准的掌握和受试者病情一致性66选择性偏倚评估随机方法估计采用错误的随机方法影响结果的可能性隐蔽分组估计未实施隐