万古霉素应用与其它抗阳性球菌药物比较万古霉素临床

万古霉素应用与其它

抗阳性球菌药物比较

(北京2010年5月讲稿)黄仲义E-mail：Huangzhongyi0715@黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

万古霉素临床地位评估

万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。年前，发现并提取了万古霉素1958年礼来科学家Kornfeld历尽艰辛……在印尼婆罗洲热带丛林的土壤中……找到一种“放线菌”发酵后提取了万古霉素50+所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果JonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.敏感率%国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率(%)汪复,朱德妹,胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2009,9(5):321-329.国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王进，赵彩云等，2006—2007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056稳可信上市年全球仅出现株耐药91997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)12002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道50+1,ChemotherJA,HiramatsuK,JanakiH.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility.1997,40:135-1362,FinksJ,WellsE,DykeTL,etal.Vancomycin–ResistantStaphylococcusaureus,MichiganUSA,2007.EmergingInfectiuosDiseases2009,15(6):943-945.稳可信独特三重杀菌机制重杀菌机制3相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1.

影响细菌细胞膜的通透性2.

抑制细菌细胞壁的合成3.

抑制细菌浆内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编，第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.重杀菌机制赋赋予万古霉素素持久不变的的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin––ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治治疗学第一版版》汪复、张婴元元主编,第九章多肽肽类抗生素：：pp281,pp284.利奈唑胺目前前的MIC分布情况图22000400800120016002000124≥8利奈唑胺MIC(µg/ml)株数(N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监监测结果1万古霉素对于于金葡菌的MIC90仅为1mg/LJonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.作用于核糖体体单一抑菌机制的利奈唑胺的耐耐药现状199年出现耐利奈奈唑胺肠球菌菌(LRE)2000年利奈唑胺上上市2001年利奈唑胺不不敏感的金葡葡菌2005年美国某ICU出现LRCNS爆发利奈唑胺惊人人的耐药现状状1、VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1010–52、Lancet.2001Jul21;358(9277):207-8.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.3、EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrainInfection2008;85–87利奈唑胺耐药药由核糖体靶靶位改变介导导利奈唑胺的耐耐药表现为23SrRNAVdomain的点突变，例例如以下点突突变导致肠球球菌、金葡菌菌以及凝固酶酶因阴性葡萄萄球菌对利奈奈唑胺出现耐耐药的报道：：23SrRNAVdomain2576G→U2447G→U2512C→U2513G→U2610C→G2505G→AVenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004,39:1010––1015TsiodrasS,GoldHS,SakoulasGetal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001,358:207–208PotoskiBA.,AdamsJ.ClarkeL.etal.EpidemiologicalProfileofLinezolid-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci.ClinicalInfectiousDiseases2006,43:165–171重杀菌机制赋赋予万古霉素素持久不变的的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin––ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治治疗学第一版版》汪复、张婴元元主编,第九章多肽肽类抗生素：：pp281,pp284.万古霉素三重重杀菌机制作用机制的不同MSSHMRSH替考拉宁单纯纯作用于细胞胞壁汪复，张婴元元，实用抗感感染治疗学，，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重杀菌机制制赋予万古霉素素持久不变的的敏感率葡萄球菌对同同属糖肽类抗抗生素的耐药药率有显著不不同万古霉素药效效学特征糖肽类抗生素素临床应用严重阳性球菌菌感染对其它抗生素素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐耐药肠球菌对青霉素过敏敏患者敏感阳阳性球菌感染染药效学特征杀菌剂作用于于细菌细胞壁壁合成时间依赖性对部分肠球菌菌MIC值较高,表现为抑菌作作用万古霉素PK与PD（一）PK/PD分类：兼具时时间依赖性与与浓度依赖性性双重特微万古霉素血药药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应应为MIC3-5倍单次给药间隔隔T>MIC或T>3MIC以上时间应>40%万古霉素PK与PD（二）以t1/2ß6hr1g滴注1hr滴注结束即刻刻峰浓60ug/ml2hr后峰浓25ug/ml计1.0gq12hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古霉素PK与PD（三）以t1/2ß6hr0.5g滴注30分滴注结束即即刻峰浓33ug/ml6hr后峰浓2.8ug/ml计0.5gq8hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉霉素可采用0.5gq8h或1.0gq12h给药完全可以以达到治疗学学要求临床推荐：1.0gq12h争议：是否应应常规进行TDM？适用于接受大大剂量治疗以以持续维持谷谷浓度在15-20mg/L具有发生肾毒毒性危险(如低灌注或合合用药物）的的患者对于肾功能不不稳定（肾功功能恶化或显显著改善）的的患者和接受受长期治疗（（＞7-14天）的患者，，推荐TDM老年患者可酌酌情监测短期治疗或低低强度治疗（（目标谷浓度度＜15mg/L）的患者，无无需监测如何看待“组组织浓度高””与“临床疗疗效”的关系系？从药物的药代代动力学特点点看组织浓度度从临床疗效看看组织浓度决定抗生素疗疗效最重要的的因素是抗菌菌活性1、从药物的药药代动力学特特点看组织浓浓度时间依赖性的的抗生素（短短抗生素后效效应）时间依赖性的的抗生素（长长抗生素后效效应）浓度依赖性的的抗生素1、从药物的药药代动力学特特点看组织浓浓度利奈唑胺以及及万古霉素均均属于时间依赖性的的药物1。对于时间依赖赖性的药物而而言，维持在有效浓浓度上的时间间长短是决定时间依依赖性药物临临床疗效的关键因素，而不是决定定于浓度的高高峰。浓度越高临床床疗效越好，这是浓度依赖性性药物的特点点，但很可惜利利奈唑胺是一一个时间依赖赖的抗生素，，而非浓度依依赖性的抗生生素，包括万万古霉素也是是如此。因此采用浓度度指标去衡量量时间依赖性性药物的优劣劣是十分不科科学的。2、从临床疗效效看组织浓度度组织浓度必须须为其带来临临床疗效的优优势才能显现现其价值。评价抗生素临临床疗效的指指标包括：临床有效率细菌清除率（（包括MRSA以及肠球菌等等细菌的清除除率）起效时间从上述任何一一项疗效判断断指标来看，，利奈唑胺并并没有超越万万古霉素，其其组织浓度并并未为其带来来任何价值和和优势。荟萃分析显示斯沃治疗肺炎的疗效并没有超越糖肽类，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。FalagasME,SiemposII,VardakasKZ.Linezolidversusglycopeptideorbeta-lactamfortreatmentofGram-positivebacterialinfections:meta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].LancetInfectDis,2008,8(1):53-66有利于于利奈奈唑胺胺有利于于糖肽肽类2、从临临床疗疗效看看组织织浓度度荟萃分析显示利奈唑胺对于MRSA以及肠球菌的细菌清除率并未超越万古霉素，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Vancocinpro20100226万古霉霉素治治疗MRSA起效时时间未未被超超越万古霉霉素1gq12h，7-21天(n=61),利奈唑唑胺600mgq12h，7-21天(n=57),*退热热定义义为体体温完完全恢恢复正正常时间(天)P=0.2057P=0.1760P=0.6149Vancocinpro201002262、从临临床疗疗效看看组织织浓度度3、决定定抗生生素疗疗效最最重要要的因因素－－抗菌菌活性性该研究究按照照万古古霉素素(1gq12h)以及利利奈唑唑胺(600mgq12h)的推荐荐剂量量下所所能达达到的的药代代动力力学制制作感感染模模型来来比较较二者者的抗抗菌活活性。。3、决定定抗生生素疗疗效最最重要要的因因素－－抗菌菌活性性结果显显示对对于MSSA感染，，万古古霉素素的杀杀菌作作用能能维持持长达达32小时，，而利利奈唑唑胺始始终只只能起起到抑抑菌细细菌的的作用用。细菌数数量变变化log10CFU/mlMSSA感染模模型－－不不同抗抗生素素治疗疗后细细菌菌菌落数数量变变化对对照空白对对照两者细菌数量减少幅度差异显著结果显显示对对于MRSA感染，，万古古霉素素的杀杀菌作作用能能维持持长达达32小时，，而利利奈唑唑胺始始终只只能起起到抑抑菌细细菌的的作用用。3、决定定抗生生素疗疗效最最重要要的因因素－－抗菌菌活性性细菌数量变化log10CFU/mlMRSA感染模模型－－不不同抗抗生素素治疗疗后细细菌数数量变变化对对照空白对对照两者细菌数量减少幅度差异显著为什么么在重重症或或复杂杂性感感染中中推荐荐的都都是杀杀菌剂剂？短程预预防用用药感染性性心内内膜炎炎免疫缺缺陷者者或粒粒细胞胞减少少者的的各种种严重重感染染老年患患者中枢神神经系系统的的感染染急性肾肾盂肾肾炎合合并以以下情情况者者：老老年患患者、、合并并血流流感染染、全全身中中毒症症状明明显的的患者者汪复，，张婴婴元，，实用用抗感感染治治疗学学，第第一版版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788推荐杀杀菌剂剂理由由是……感染性性心内内膜炎炎的病病原菌菌深藏藏赘生生物内内，血血中必必须有有较高高的药药物浓浓度才才能渗渗入赘赘生物物而发发挥作作用，，因此此宜采采用杀杀菌剂剂。应应用青青霉素素和氨氨基糖糖苷类类联合合如疗疗效不不理想想，宜宜改用用万古古霉素素。老年人人由于于免疫疫功能能低下下和组组织器器官功功能退退化，，病灶灶内细细菌的的清除除更有有赖于于抗菌菌药物物的杀杀菌作作用。。中枢神神经系系统为为人体体防御御功能能的薄薄弱区区域，，白细细胞数数少，，体液液免疫疫和细细胞免免疫功功能显显著低低下，，切缺缺乏特特异抗抗体，，因此此脑膜膜炎等等中枢枢神经经系统统的感感染需需要采采用杀杀菌剂剂治疗疗。汪复，，张婴婴元，，实用用抗感感染治治疗学学，第第一版版，P135，P170，P613如何客客观看看待万万古的的肾毒毒性万古霉霉素的的肾毒毒性单用很很少发发生，，一般般发生生于与与具肾肾毒性性药物物合用用时，，或患患者原原有肾肾脏疾疾病或或是剂剂量过过大，，血药药谷浓浓度增增高症状：：蛋白白尿、、血尿尿以及及血尿尿素氮氮增高高中断治治疗后后、可可恢复复，故故损害害是可可逆的的发生率率与年年龄有有关，，随年年龄增增大，，发生生率增增高1998年Elting报导726例癌症症患者者应用用本品品后17%（127例）产产生肾肾毒性性，其其发生生与是是否应应用其其它肾肾毒性性药物物及年年龄有有关药物性性肾损损害的的常见见临床床类型型及其其引发发药物物临床综综合征征主要药药物急性肾肾小管管坏死死氨基糖糖甙类类,头孢菌菌素类类,NSAID和止痛剂剂,过期四四环素素,万古,二性霉霉素B,利福平平,海洛因因,甘氨苯苯喹,顺铂,甘露醇醇急性间间质性性肾炎炎青霉素素及头头孢菌菌素类类,磺胺类类,多肽类类,万古霉霉素,利福平平,NSAID等肾前性性急性性肾衰衰二二性霉霉素B,ACEI,NSAID肾后性性急性性肾衰衰(尿路梗梗阻)磺胺类类,吡醇羟羟一酯酯,抗肿瘤瘤化疗疗药血栓性性微血血管病病变环环孢孢素、、丝裂裂霉素素C慢性间间质性性肾炎炎NSAID,青霉素素类,头孢菌菌素类类,马兜铃铃酸等等慢性肾肾衰二二性性霉素素B,顺氯氨氨铂,环孢素素等药药万古霉霉素引引起的的肾毒毒性的定义义万古霉霉素治治疗数数天后后，至至少连连续2-3次测定定血清清肌酐酐浓度度都升升高：：与基线线值相相比升升高0.5mg/dL或与基基线值值相比比增加加≥50%以幅度度大者者为准准汪复，，张婴婴元等等，实实用抗抗感染染治疗疗学，，第一一版，，P379万古霉素为何给人留下肾毒性的印象？早年万古霉素的制剂含有较多杂质，不良反应发生率较高既往研究及临床用药常常合并使用氨基糖苷类、速尿等肾毒性药物临床研究常合并使用肾毒性药物、文章研究方法本身存在很多缺陷还万古霉素真实的面貌！目前使用的制剂纯度高达95%，不良反应尤其肾毒性轻微单药治疗肾毒性的发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药(0-7%)所有动物试验从未报道肾毒性，人体酶学试验也从未显示万古霉素对肾有任何影响万古霉霉素纯纯度提提高，，肾毒毒性发发生率率大大大减少少RybakM,LomaestoB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoryofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheASHP,IDSAandtheSIDP.AmJHealth-SystPharm2009,66:82-98.林东昉、、吴菊芳芳、张婴婴元等。。利奈唑唑胺与万万古霉素素治疗革革兰阳性性菌感染染的随机机、双盲盲、对照照、多中中心临床床试验。。中国感感染与化化疗杂志志2009,9(1):10-17StevensD.L.HerrD,LampirisH,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002,34:1481–90AbadF,CalboF,ZapaterP,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,15:65–71DownsNJ,RobertE.Neihart,MD,JeanetteM.Dolezal,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.SorrellTC,CollignonPJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother.1985Aug,16(2):235-41.FarbertBF,MoelleringRC,RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981,Antimicrobialagentsandchemotherapy.1983,23(1):138-141LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006,42:S5-12如何用好好万古霉霉素？肾功能正正常的患患者的推推荐剂量量肾功能不不全时万万古霉素素如何调调整剂量量？透析患者者万古霉霉素如何何调整剂剂量？肾功能正正常的患患者推荐用药药剂量初始剂量量应根据据患者实实际体重重计算（（15~20mg/kg，1次/8~12小时）与间断给给药方案案万古霉素素静脉输输注液配配置溶媒:糖水、、糖盐水水均可配置：取灭菌蒸蒸馏水10ml溶解500mg本品，再再经稀释释至100ml以上取灭菌蒸蒸馏水20ml溶解1000mg本品再经经稀释至至200ml以上肾功能不不全时万万古霉素素如何调调整剂量量？45剂量调整整例子某男性病病人65岁，体重重为70kg,血肌酐值值为160mol/L该病人每每日稳可可信的给给药总量量为9.370=651mg()6.0