耐药菌感染背景下的抗菌药物合理应用策略

卫生部38号令解读(一)卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知

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卫办医政发〔2009〕38号

各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》（卫办医发〔2008〕48号）下发以来，各级卫生行政部门和医疗机构认真组织学习、贯彻落实，取得了一定的成效，部分地区医疗机构抗菌药物应用比例有所下降，围手术期抗菌药物预防应用进一步规范。为继续推进抗菌药物临床合理应用，根据2008年度全国抗菌药物临床应用监测与细菌耐药监测结果，现就抗菌药物临床应用管理有关问题通知如下：第一页，共六十五页。1一、以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理

医疗机构要严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定：加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理，改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。有预防使用指征的，参照《常见手术预防用抗菌药物表》（见附件）选用抗菌药物。也可以根据临床实际需要，合理使用其他抗菌药物。

第二页，共六十五页。2常见手术预防用抗菌药物表手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）常见手术预防用抗菌药物表第三页，共六十五页。3注意事项1.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1-2g；头孢拉定1-2g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。3.对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。第四页，共六十五页。4加强Ⅰ类切口手术

预防使用抗菌药物的管理和控制医疗机构要重点加强Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。Ⅰ类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。第五页，共六十五页。5二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性泌尿系统感染其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下逐步实现参照致病菌药敏试验结果本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。第六页，共六十五页。6三、严格执行抗菌药物分级管理制度医疗机构要按照《抗菌药物临床应用指导原则》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。第七页，共六十五页。7“特殊使用”类别抗菌药物根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物作为“特殊使用”类别管理。医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种。（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；（二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他隆、比阿培南等；（三）多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；（四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。

第八页，共六十五页。8“特殊使用”抗菌药物的使用“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证药师要严格审核处方紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量做好相关病历记录。第九页，共六十五页。9四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制

医疗机构要按照《抗菌药物临床应用指导原则》要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。三级医院要建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本机构细菌耐药情况；要根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施。第十页，共六十五页。10细菌耐药预警机制与干预措施（一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。（二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。（三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。（四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。第十一页，共六十五页。11卫生部的要求全国：将根据全国抗菌药物临床应用和细菌耐药监测结果，适时对全国抗菌药物临床应用管理进行调整。各地：卫生行政部门要继续加强对抗菌药物临床应用工作的管理，逐步建立、健全本辖区抗菌药物临床应用与细菌耐药监测管理体系，开展对医疗机构抗菌药物临床应用的评价和指导。医疗机构：要建立、健全各项规章制度，切实采取措施推进合理用药工作，保证《抗菌药物临床应用指导原则》的落实。

第十二页，共六十五页。12耐药菌感染背景下的抗菌药物合理应用策略

细菌耐药性与多重耐药菌感染

革兰阴性杆菌耐药现状控制细菌耐药与抗菌药物合理应用策略第十三页，共六十五页。13细菌的耐药性目前已成为全球性日益严峻问题，耐药细菌所致感染已构成人类新世纪抗感染治疗的巨大挑战。

细菌耐药性第十四页，共六十五页。14＊细菌耐药已成为全球性问题

——耐药细菌在世界范围内广泛散布、

从医院内向医院外扩散；细菌耐药性＊耐药菌散布速度极快——导致新抗生素寿命缩短；——难治性医院感染增多。第十五页，共六十五页。15多重耐药(MDR),是指某种细菌对多种作用机制不同的抗菌药物产生的耐药性。既一种细菌对两类或两类以上抗菌药物产生耐药。什么是MDR？第十六页，共六十五页。16MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。第十七页，共六十五页。17＊细菌产生耐药性，可一代代的下传，形成耐药菌株

多重耐药泛耐药——带来严重后果，对人类的健康造成威胁；＊各类革兰阴性杆菌多重耐药菌株（MDRO）感染发生率逐年上升，因缺乏有效抗菌药物，致患者死亡的报道正在逐渐增多。细菌耐药带来严重后果第十八页，共六十五页。18MDRO感染已成为临床治疗的难点▲近年来，MDRO已经逐渐成为医院感染的重要病原菌，MDRO的构成比呈明显的上升趋势；▲医院MDR0感染是导致死亡率增加和医疗费用增长的主要因素；▲MDRO引起的医院感染是评价医院预防控制措施和合理应用抗生素的一项重要的卫生学指标。第十九页，共六十五页。19耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA),耐万古霉素肠球菌(VRE)，产ESBLｓ肠杆菌科菌产AmPC酶的G-杆菌,产金属酶的非发酵菌等.尤以Ｇ-杆菌最易成为多重耐药菌,并可引起暴发流行。引起医院感染的多重耐药菌（MDRO）MDRO第二十页，共六十五页。20全球关注的多重耐药菌株（MDRO）●

MRSA●

PRSP●ESBLs株●

MDR的非发酵糖菌－绿脓杆菌－鲍曼不动杆菌－嗜麦芽窄食单胞菌第二十一页，共六十五页。21●抗菌药物压力是细菌耐药性发生的主要源动力；●抗菌药物可起到筛选耐药优势菌的作用，如长期使用三代头孢可选择出G-杆菌产ESBLs；肠杆菌属细菌易被三代头孢选择产生AmpC酶的高表达。导致多重耐药菌产生的主要原因抗菌药物长期、广泛、滥用第二十二页，共六十五页。22多重耐药菌传播MDRO医务人员手患者医疗器械医院环境患者第二十三页，共六十五页。23革兰阴性杆菌耐药现状第二十四页，共六十五页。24大肠杆菌克雷伯菌属肠杆菌属（阴沟、产气等）铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌洋葱伯克霍德尔菌等

G-杆菌肠杆菌科非发酵糖菌常见革兰阴性杆菌第二十五页，共六十五页。25常见的G-杆菌多重耐药菌株●产ESBLs（大肠、肺克、变形等）●产AmpC（不动、阴沟等）●MDR0s非发酵糖菌－铜绿假单胞菌－鲍曼不动杆菌－嗜麦芽窄食单胞菌第二十六页，共六十五页。26革兰阴性杆菌耐药现状近年来，革兰阴性杆菌是院内感染的主要病原菌，在临床上的分离率排位第一；由于新型广谱抗菌药物的大量应用，目前肠杆菌科和非发酵糖革兰阴性杆菌耐药性日趋严重，且多呈多重耐药，甚至泛耐药；第二十七页，共六十五页。27

特别是产超广谱β-内酰胺酶(ESBLｓ)、产AmPC酶及产碳青霉烯酶的G-杆菌感染发生率逐年增加，导致难治性医院感染增多；革兰阴性杆菌耐药现状在非发酵糖菌中,近年鲍曼不动杆菌的发生率增加，仅次于酮绿假单胞菌。嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌和洋葱假单胞菌等发生率也在逐年增加；第二十八页，共六十五页。28WangMG29Percentageofnon-fermentersinGram-negativebacilliinShanghaihospitals

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents)1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNoofstrains非发酵糖菌发生率增加第二十九页，共六十五页。29目前铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率,每年都在以较快的速度在增长,与亚胺培南大量使用有关。大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率上升速度很快，处于全球前列。卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（〔2009〕38号要求：严格控制氟喹诺酮类药物临床应用。革兰阴性杆菌耐药现状第三十页，共六十五页。302006-2007年度

卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果全国革兰阴性杆菌耐药情况报告管理部门：卫生部医政司医疗处全国84家医院与单位参与第三十一页，共六十五页。31临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%第三十二页，共六十五页。32革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布第三十三页，共六十五页。33常见临床分离革兰阴性菌耐药情况第三十四页，共六十五页。3420987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉55%第三十五页，共六十五页。3510533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉40%第三十六页，共六十五页。36275株志贺菌属对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉一、二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉30%第三十七页，共六十五页。37330株沙门菌属对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第三十八页，共六十五页。384157株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第三十九页，共六十五页。39912株产气肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第四十页，共六十五页。40853株弗劳地枸橼酸菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉50%第四十一页，共六十五页。41772株粘质沙雷菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉35%第四十二页，共六十五页。421362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉第四十三页，共六十五页。4313720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟第四十四页，共六十五页。447613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟二代头孢类抗生素耐药率〉50%第四十五页，共六十五页。453147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟二代头孢类抗生素耐药率〉35%第四十六页，共六十五页。46小结（1）细菌耐药率分级本次监测以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的革兰阴性肠杆菌科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%），耐药现象严重。耐药率低的细菌：沙门菌属和奇异变形菌，对多数药物的耐药率在30%以下中等耐药细菌：肺炎克雷伯菌、志贺菌属和粘质沙雷菌，对青霉素、一、二代头孢菌素耐药率在40-90%，对三代头孢耐药率在30%左右高度耐药细菌：大肠埃希菌、肠杆菌属和枸橼酸菌属，对大多数药物的耐药率在40%以上，甚至对碳青霉烯类也有耐药第四十七页，共六十五页。47小结（2）大肠和肺克大肠埃希菌对一、第二代头孢菌素的耐药率在65%左右，肺炎克雷伯菌在45%左右。两种细菌对头孢他啶的耐药率在20%左右，对其他三代头孢菌素的耐药率均在40-60%。肠杆菌科细菌对四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率为20%左右。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率在50%左右，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为8%和15%，而对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率仅为6%和9%。第四十八页，共六十五页。48小结（3）非发酵菌由于临床大量应用广谱抗菌药物，以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和环丙沙星的耐药率低于30%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐药率为30-40%。鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%，对其他抗菌药物，包括三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上。嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率普遍较高，其中耐药率低于50%的药物有：氟喹诺酮类、SMZ/TMP、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。第四十九页，共六十五页。49小结（4）头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦是卫生部耐药监测报告中唯一所有常见的G-菌对其耐药率均低于30%的抗生素绿脓杆菌/鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率是所有抗生素中最低的(包括亚胺培南)第五十页，共六十五页。50

07年广州地区耐药监测报告

第五十一页，共六十五页。51参加GSTAR的单位参加医院：广东省人民医院广州医学院第一附属医院中山大学附属第一医院中山大学附属第二医院中山大学附属第三医院广州市第一人民医院广州市第二人民医院广东省中医院广东省人民医院医院第一军医大南方医院第一军医大珠江医院广州军区总医院暨南大学第一附属医院广州医学院第二附属医院广州番禺人民医院第五十二页，共六十五页。52临床分离菌在各类标本中的分布第五十三页，共六十五页。53GSAR07年上半年7032株细菌分布情况92.1％7.9％70.6％29.4％47.2％42.0％11.8％7.8％2.0％20.0％51.0％26.0％第五十四页，