XXXX抗MRS感染的药物及治疗年省医药剂科

抗MRS感染的药物分析及治疗中山大学附属第三医院MICU吴本权主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结青霉素耐药与甲氧西林耐药50年代后期耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高59年对青霉酶稳定的半合成青霉素问世甲氧西林,苯唑西林60年甲氧西林成为所有耐青霉素的金葡菌的克星61年英国Jevons首次发现了MRSA各国报道逐渐增多,相继发现了MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)

MethicillinResistantStaphylococcusAureus70-80年代MRSA在世界各地迅速增加成为重要的院内感染菌5000万人被感染,死亡人数多达50万MRSA如对甲氧西林/苯唑西林耐药,则对青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药,

不考虑其体外药敏结果美国实验室标准委员会(NCCLS)药敏指南院内感染面临的耐药G+菌MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐万古霉素肠球菌MDR-多重耐药菌(MultidrugResistance)MRSA

MRS-全球面对的公共卫生问题2001美国NNIS报道ICU内1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010中国CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS分离率NNIS：美国全国医院感染监测系统CHINET：中国细菌耐药监测网1.NNISSystemReport.Nationalnonsocomialinfectionssurveillancesystemreport,DataSummaryfromJan.1992-June2001.AmJInfectControl2000,29:

404-421.2.朱德妹,汪复,胡付品等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2011,11（5):

321-329.MRSA肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志201110(5):325-334.协和医院43.4%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广医一附院65.3%武汉同济医院62.5%重医一附院62.4%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSA各大医院检出率主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结G+菌的耐药机制抗生素的作用靶位青霉素结合蛋白(PBP1,2,3,3’,4…)与β-内酰胺类的活动位点共价结合阻断细菌细胞壁合成MRS菌株含有特殊的PBP2具有PBPs的功能,而与-内酰胺类亲和力低在其他PBPs失活的情况下,PBP2

发挥作用,细菌仍能合成完整的细胞壁MRSA是由mecA基因介导导产生葡萄球菌菌染色体体盒(SCCmec)Methicillinresistant-DeterminantmecA基因存在于SCCmec侧面DNA的特有片片断上通过编码码PBP2赋予甲氧氧西林耐耐药性SCCmec组分为5种不同的的类型亚洲SCCmecIII型和II型占优势势,分别为MRSA分离菌株株的60.2%和33.6%PVL毒素基因因能为金金黄色葡葡萄球菌菌株提供供SCCmec插入所必必需的适适应性结结构主要内容容一、MRS的发现史史及现状状二、MRSA的耐药机机理三、常用用的抗MRS药物分析析四、MRS感染的治治疗选择择五、小结结抗G+菌药物的的研究与与开发趋趋势总体处于于低谷；；方向:抗耐药菌菌为主、、抗阳性性菌为主主；甘酰胺环环素：抗抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯烯类：抗抗MRSA(cs-023)糖肽类：：dalbevancin,oritavancin,telavancin恶唑烷酮酮类：利利奈唑胺胺酯肽类：datomycin链阳霉素：：synercid酮内酯类：：telithromycin,cethromycin喹诺酮类：：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacinPMF抑制剂：化化合物我国研发可可供应用的的新药：Non美国FDA近24年来批准的的新抗菌药药物万古霉素替考拉宁分子量：1486分子量：1891糖肽类药物物的对比17稳可信与替替考拉宁稳可信替考拉宁

首次上市时间1958年1988年

所属抗生素类别糖肽类抗生素

抗菌谱革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）

产品注册获得美国FDA批准未获美国FDA批准糖肽类抗菌菌机制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的的细菌细胞胞壁小肽为为糖肽类抗抗生素的特特异性作用用靶，糖肽肽类抗生素素通过抑制制细菌细胞胞壁生物合合成中的2步酶促反应应或其中之之一，即转转糖基作用用和转肽作作用，阻遏细胞壁壁的合成，最终导致致细菌细胞胞死亡。糖肽类抗生生素七肽骨骨架的立体体结构形成成了一个羰羰基化的““受体袋””，主要由由疏水性结结构组成，，与作用靶靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端端相匹配。。在某些情情况下，糖糖肽类抗生生素的活性性与抗生素素和靶分子子肽聚糖前前体的亲和和力直接相相关，但也也与糖肽类类抗生素-肽聚糖二聚聚体的稳定定性有关。有些糖肽类类抗生素（（如万古霉霉素）还可可改变细菌细细胞膜的渗渗透性，并选择性性地抑制细菌RNA的合成，具有三重重抗菌机制制，不易产产生耐药。。19稳可信与替替考拉宁主主要药代动动力学参数数稳可信替考拉宁

血清蛋白结合率34%-55%90%-95%

血清半衰期4–6小时70–100小时万古霉素(稳可信®)发展史1956年 礼来来公司首先先发现印度尼西那那婆罗洲丛丛林土壤标标本中发现现一种经发发酵可产生生万古霉素素的放线菌菌(东方链霉菌菌)万古霉素取取自英文““vanquish””，意思是““征服、战战胜”1958年FDA于批准万古古霉素临床床使用1960-1970年万万古霉霉素并未受受到重视由于抗葡萄萄球菌的青青霉素类的的上市1970年代万万古霉素成成了临床中中不可缺少少的武器由于甲氧西西林耐药的的葡萄球菌菌在全球流流行1980年代万万古古霉素在全全球的应用用快速发展展1990年代至今万万古霉素素一直是临临床治疗MRS感染的一线线用药MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素从从1958年上市至今今，全球仅仅有9株耐万古的的VRSA万古霉素的的作用机制制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)[细菌细胞]30×××替考拉宁的的作用机制制：抑制细细菌细胞壁壁合成万古霉素的的吸收、分分布、代谢谢、消除过过程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢

[M]体内基本不代谢分布

[D]蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除

[E]肾清除率为1.09~1.37mL/(kg•min)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药药动学类型浓度(µg/mL)血药浓度变化1g滴注1h，多次给药

平均63

结束后2h23

结束后11h80.5g滴注30min，多次给药

平均49

结束后2h19

结束后11h6葡萄球菌：：万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株0.5-2ug/ml

≤8ug/ml

耐药菌株

≥16ug/ml

≥32ug/ml

低敏菌株

4-8ug/ml

万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥32ug/ml≥32ug/ml万古霉素与与同为糖肽肽类替考拉拉宁相比:万古霉素对对葡萄球菌菌和肠球菌菌的MIC值比较中，，万古霉素素仍然有明明显的优势势肠球菌：万古霉素与与替考拉宁宁抗菌活性性比较2009年CLSI（美国临床床与实验室室标准委会会）最新指指南：万古霉素与与替考拉宁宁比较CharactersVancomycin

TeicoplaninInvitroactivityCNS活性梢强链球菌活性梢强ResistanceVanA、VanBVanAPK静脉给药、半衰期短、蛋白结合率中等、AUC/MIC静脉、肌肉给药、半衰期长、蛋白结合率高安全性与氨基糖甘类联合使用时，发生肾功能损害率稍高血小板减少稍多研究与应用经验多有限万古霉素的的安全性不良反应发生情况肾功能损害发生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别常规用药剂量(15~20mg•kg-1)导致肾功能损害少见耳毒性近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见单药治疗患者不推荐监测耳毒性红人综合症与药物纯度和输液速度有关由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60min，一般不会发生这种反应其他胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等发生率都很低万古霉素的的肾脏安全全性万古霉素肾肾毒性的定定义——摘自《美国感染病病学会、美美国药师学学会、感染染病药师学学会共同推推荐的万古古霉素专家家共识》经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增幅>50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时，患者应被视为万古霉素导致的肾毒性

证据水平：II，推荐分级：B1.刘小丽.美国感染病病学会、美美国药师学学会、感染染病药师学学共同推荐荐的万古霉霉素治疗指指南.中国感染控控制杂志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.随着万古霉霉素的纯度度提高，肾肾毒性发生生率大大减减少01020304019551975198519952005年份总量(kg×1000)肾毒性发生率(%)发表的论文数量(×10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林东东昉等.利利奈唑胺胺与万古霉霉素治疗革革兰阳性菌菌感染的随随机、双盲盲、对照、、多中心临临床试验.中国感感染与化疗疗杂志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:65-71.5.DownsNJ,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.6.SorrellTC,etal.PJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother1985;16(2):235-41.7.FarberBF,etal.RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981.Antimicrobialagentsandchemotherapy1983;23(1):138-141.8.LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素至今今仍是已知MRSA/MRSE感染一线用药药HazlewoodKA,BrouseSD,PitcherWD,etal.Vancomycin-AssociatedNephrotoxicity:GraveConcernorDeathbyCharacterAssassination?AmJMed2010;123(2):182.e1.doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.031.现有研究数据的局限：本质上为观察性的，缺乏前瞻性随机对照临床研究支持大多患者因合并使用具有肾脏毒性的药物而致使肾毒性1980’s万古霉素引起的肾毒性报道仅为0-5%联用潜在肾毒性的药物会增加肾毒性发生率至35%2目前万古霉素肾毒性数据存在很大局限1无法明确万古古霉素浓度是是肾毒性的原原因之一或仅是因为肾毒毒性而升高，，感染疾病本身身也会引起肾肾功能不全3糖肽类药物总总体评价优势不足

研究全面深入

部分组织浓度较低

临床应用经验丰富

安全性高

耐药少且不易恶唑烷酮类——利奈唑胺OC3HHCNOONFON

利奈唑胺(PNU-100766)利奈唑胺抗菌谱Gram-positivemicroorganisms:屎肠球菌(包括VRE)金黄色葡萄球球菌(包括MRSA)肺炎链球菌(包括PRSP)无乳链球菌化脓性链球菌菌粪肠球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌菌草绿色链球菌菌Someanaerobicbacteria:恶唑烷酮类作作用机制细菌蛋白质合合成起始阶段段,阻止70S起始复合物形形成利奈唑胺适应应症/不良反应适应症:敏感革兰阳性性菌如下感染染社区获得性肺肺炎（CAP）皮肤和皮肤软软组织感染(不伴骨髓炎的的复杂与非复复杂SSSI)院内获得性肺肺炎（HAP）万古霉素耐药药屎肠球菌提示：利奈唑唑胺未获FDA批准用于导管管相关性血流流感染，其用用于治疗血管管内导管相关关性血流感染染时，患者死死亡率高于其其他抗生素组组（万古霉素素、苯唑西林林、双氯西林林）。不良反应:一般反应:胃肠道,念珠菌病,肝功能异常特殊反应:加压素样反应应:正常人使用高高酪胺食物同同时用利奈唑唑胺时,发生加压素样样反应,需要注意;患者发生骨髓髓抑制现象,血小板减少多多见,用药中需要观观察血象.外周神经病,周围神经病,乳酸性酸中毒毒利奈唑胺耐药药性报道ZAAPS计划2002年美国4名患者出现利利奈唑胺耐药药,全世界耐药率率为0.05%耐药菌为金葡葡,表葡,屎肠球和草绿绿色链球菌SENTRY计划2001年至2002年间美国0.08%分离株出现利利奈唑胺耐药药1999年至2006年间0.03%罕见分离的G+菌中出现耐药药耐药菌为屎肠肠球,粪肠球,口腔链球菌和和表葡美国LEADER监督计划2004年利奈唑胺在在20878个分离菌株中中的不敏感率率为0.14%2005年为0.24%;2006年为0.45%;2007年为0.44%2008年马德里医院院ICU耐利奈唑胺MRSA暴发12名患者分离菌菌株利奈唑胺胺MIC>8mg/L1.TsiodrasS,etal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001;358:207-208.2.PillaiSK,etal.LinezolidResistanceinStaphylococcusaureus:CharacterizationandStabilityofResistantPhenotype.JID2002;186:1603-1607.3.PeetersMJ,SarriaJC.Clinicalcharacteristicsoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinfections.AmJMedSci2005;330(2):102-4.4.RobertsSM,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusintwopediatricpatientsreceivinglow-doselinezolidtherapy.PediatrInfectDisJ2006;25(6):562-4.5.BrauersJ,etal.SurveillanceoflinezolidresistanceinGermany,2001-2002.ClinMicrobiolInfect2005;11(1):39-46.6.WongA,etal.PolyphyleticEmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococciintheUnitedStates.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2010;54(2):742-748.7.EndimianiA,BlackfordM,DasenbrookEC,etal.EmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusafterProlongedTreatmentofCysticFibrosisPatientsinCleveland,Ohio.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011;55(4):1684-16922.8.HentschkeM,etal.EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrain.Infection2008;36(1):85-87.9.GalesAC,etal.Emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusduringtreatmentofpulmonaryinfectioninapatientwithcysticfibrosis.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2006;27:300-302.10.Ikeda-DantsujiY,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusisolatedfrom2006through2008atsixhospitalsinJapan.

JInfectChemother2011;17:45-51.11.SanchezGarcíaM,etal.ClinicalOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusinanIntensiveCareUnit.JAMA2010;303(22):2260-2264.12.YoshidaK,etal.Linezolid-resistantmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedafterlong-term,repeateduseoflinezolid.JInfectChemother2009;15(6):417-9.13.HillRL,etal.Linezolid-resistantST36methicillin-resistantStaphylococcusaureusassociatedwithprolongedlinezolidtreatmentintwopaediatriccysticfibrosispatients.JAntimicrobChemother2010;65:442-445.14.HongSB.Co-emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusandEnterococcusFaeciuminapatientwithmethicillin-resistantS.aureuspneumonicsepsis.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2011;69:232-233.15.MoralesG,PicazoJJ,BaosE,etal.ResistancetoLinezolidIsMediatedbythecfrGeneintheFirstReportofanOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureus.ClinicalInfectiousDiseases2010;50:821-825.16.中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌药敏分析(2010.9-2011.2).利奈奈唑唑胺胺的的耐耐药药报报道道LRSA=耐利利奈奈唑唑胺胺金金葡葡菌菌2000年：利奈唑胺上市2006-2008年(日本)13株LRSA102008年(西班牙)：12株LRSA，6例死亡112002年(美国)：5株LRSA22005年(德国)：1株LRSA82006年(巴西)：1株LRSA92001年(美国)：3株LRSA12004-2007年(美国)6株LRSA62004-2009年(美国)40株LRSA72001-2002年(德国)26株LRSA52005年(美国)：6株LRSA32006年(美国)：2株LRSA42009年(日本)1株LRSA122009年(英国)：2株LRSA132008年(西班牙)：4株LRSA152011年(韩国)6株LRSA142011年(中国)29株LRSA16近年年中中国国利利奈奈唑唑胺胺耐耐药药报报告告情情况况1.中日日友友好好医医院院病病原原菌菌资资料料：：甲甲氧氧西西林林耐耐药药金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌药药敏敏分分析析(2010.9-2011.2).2.药小萍萍,吴学勇勇,翁丽贞贞等.耐甲氧氧西林林金黄黄色葡葡萄球球菌感感染的的流行行病学学及耐耐药性性研究究.中华医医院感感染学学杂志志2011;21(16):3483-3485.3.浙江省省医院院细菌菌耐药药监测测年鉴鉴(2008年版).P23.北京(2010-2011)2株LRSA1上海

(2010-2011)9株

LRSA2浙江

(2008)18株LRSA

(发生率达1%)32007年年FDA就利奈奈唑胺胺的使使用向医生生发出出警告告FDA警告2007年年美国FDA向医医生发发出警警告1治疗导导管相相关感感染的的研究究表明明2利奈唑唑胺治疗首首次用用药后后84天内的的死亡率率21.5%(78/363)，而对照照组为为16.0%(58/363)1.FDAAlert[3/18/2007].2.WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin––structureinfectionsandCatheter––RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2011年FDA督促利利奈唑唑胺更更新重重要的的安全全警告告FDA警告利奈唑唑胺药药品处处方中中更新新的“注意事事项””在使用用斯沃沃的患患者中中有出出现骨髓抑抑制报道(包括贫贫血、、白细细胞减减少、、全血血细胞胞减少少和血血小板板减少少症)。在已已知病病例中中，停停用斯斯沃后后，血血象指指标可可以上上升并并回复复至治治疗前前的水水平。。对使使用斯斯沃的的患者者应每周进进行全全血细细胞计计数的的检查查，尤其是是用药药超过过2周，或以前前有过过骨髓髓抑制制病史史，或或合并并使用用能通通过诱诱导发发生骨骨髓抑抑制的的其他他药物物，或或患慢慢性感感染既既往或或目前前合并并接受受其他他抗生生素治治疗的的患者者。对对发生骨骨髓抑抑制或或骨髓髓抑制制发生生恶化化的患患者应应考虑虑停用用斯沃沃治疗利奈唑唑胺总总体评评价优势不足

新药

研究不全面;

小分子,组织渗透好.

安全性问题;

耐药菌选择;

适应症少.万古霉霉素、、利奈奈唑胺胺和替替考拉拉宁适适应症症对比比适应症万古霉素利奈唑胺替考拉宁皮肤感染肺炎感染性心内膜炎？骨髓炎关节炎肺脓肿脓胸腹膜炎导管相关感染？脑膜炎稳可信信、他他格适适和斯斯沃产产品说说明书书克必信信（达达托霉霉素））上上市市会2010.7.13【适应症症】金黄色色葡萄萄球菌菌(包括甲甲氧西西林敏敏感和和甲氧氧西林林耐药药)导致的的伴发发右侧侧感染染性心心内膜膜炎的的血流流感染染（菌菌血症症）。达托霉素daptomycin利奈唑胺linezolid万古霉素vancomycin类型环脂肽类恶唑烷酮类

糖肽类抗菌类型杀菌剂Cidalvs.G(+)抑菌剂（肠球菌/葡萄球菌）杀菌剂（葡萄球菌）*作用部位细胞膜核糖体RNA亚基细胞壁,细胞膜，核糖体SABSISASBE?达托霉霉素达托霉霉素发发展史史1983年，EliLilly从玫瑰瑰孢链链霉菌菌(Streptomycesroseosporus)发酵液液中提提取出出达托托霉素素。由于骨骨骼肌肌毒性性，1991年停止止临床床试验验在礼来来公司司的Ⅱ期临床床试验验中，，给药药1周后受受试者者发生生了肌肌肉疼疼痛，，虚弱弱和肌肌酸磷磷酸激激酶(CPK)升高等等不良良反应应1997年，美美国库库比司司特（（Cubist）制药药公司司继续续研发发1999年改变变给药药方法法进入入临床床试验验2003年在美美国上上市徐业成成，苗苗丽，，雷小小红等等，达达托霉霉素治治疗菌菌血症症及感感染性性心内内膜炎炎的研研究进进展,国外医医药抗抗生素素分册册2007,28(5);219-224王玮，，穆青青，从从天然然产物物到药药物——达托霉素素的发展展历程，，国外医医药抗生生素分册册2009,30(2);59-62达托霉素素与磷脂脂膜的相相互作用用被公认认为是其其抑菌机机制的基基础达托霉素素的作用用机制顾觉奋，，戴君君新，一一代抗MRSA抗生素的的临床研研究进展展，AntiInfectPharm，2009，6(4)：223-228王玮，穆穆青，，从天然然产物到到药物——达托霉素素的发展展历程，，国外医医药抗生生素分册册2009,30(2);59-62达托霉素素万古霉素素达托霉素素获批的的适应症症：2003-09-15，美国FDA批准了SSTI(MSSA/MRSA)2006年初，欧欧洲批准准了SSTI(MSSA/MRSA)2006-05-25，FDA治疗菌血血症或右右侧心内内膜炎(IE由MSSA/MRSA引起，达达托霉素素6mg/kg,iv,30min,qd)王玮，穆穆青，从从天然产产物到药药物——达托霉素素的发展展历程，，国外医医药抗生生素分册册2009,30(2);59-62达托霉素素的适应应症达托霉素素的正确确定位国内仅获获得右侧侧心内膜膜炎（IE）的适应应症，因因此右心心IE时达托霉霉素可作作为一线线药物应应用国外虽然然有SSTI以及IE的适应症症，但：：由于达达托霉素素价格较较高，目目前主张张对传统统治疗无无效或不不能耐受受SSTI者可将其其作为二二线药物物应用徐业成，，苗丽，，雷小红红等，达达托霉素素治疗菌菌血症及及感染性性心内膜膜炎的研研究进展展国外医药药抗生素素分册2007,28(5);219-224甘胺酰环环素替加环素素替加环素素2005年美国FDA批准上市市替加环素素的作用用机理甘氨酰环环素类与与四环素素类作用用机制相相似，与与核糖体体A位的另一一个区域域直接相相互作用用。替加环素素属于新新一类抗抗生素，，是已知知甘氨酰酰环素类类抗生素素的一个个新类。。替加环素素通过抑抑制肽链链形成，，影响细细菌结构构形成及及一些功功能实现现，从而而杀灭细细菌或抑抑制细菌菌繁殖。。替加环素素的适应应症适应症:适用于18岁以上患患者在下下列情况况下由特特定细菌菌的敏感感菌株所所致感染染的治疗疗：复杂性腹腹腔内感感染——弗劳地柠柠檬酸杆杆菌、阴阴沟肠杆杆菌、大大肠埃希希菌、产产酸克雷雷伯菌、、肺炎克克雷伯菌菌、粪肠肠球菌（（仅限于于万古霉霉素敏感感菌株））、金黄黄色葡萄萄球菌（（仅限于于甲氧西西林敏感感菌株））、咽峡峡炎链球球菌族（（包括咽咽峡炎链链球菌、、中间型型链球菌菌和S.constellatus）、脆弱弱拟杆菌菌、多形形拟杆菌菌、单形形拟杆菌菌、普通通拟杆菌菌、产气气荚膜梭梭菌和微微小消化化链球菌菌等所致致者。替加环素素总体评价价优势不足

新药

研究不全面;

抗菌谱广适应症少；安全性问题;价格昂贵.主要内容容一、MRS的发现史史及现状状二、MRSA的耐药机机理三、常用用的抗MRS药物分析析四、MRS感染的治治疗选择择五、小结结英国MRSA感染预防防和治疗疗指南推推荐GouldFK,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2009;63:849–861.英国MRSA感染预防防和治疗疗指南(2008)MRSA引起的肺肺部感染染选用糖糖肽类抗抗生素治治疗[证据级别别IA]MRSA感染的肺肺炎选用用糖肽类类治疗万古霉素素：MRSA/MRSE感染的首首选治疗疗2008HAP亚洲工作组首个共识报告2011IDSAMRSA指南权威指南南一致推推荐万古古霉素是是MRSA/MRSE感染的一一线治疗疗1.SongJH,theAsianHAPWorkingGroup.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.2.LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases2011;1-38.2.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3.《《热病》桑福德抗抗微生物物治疗指指南.2010-2011.2011IDSA首选推荐荐万古霉素素治疗MRSA肺炎感染染推荐药物成人剂量儿童剂量证据级别疗程万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12小时15mg/kg/剂IV每6小时AII根据感染的范围，7－21天利奈唑胺600mgPO/IVBID可作为替代治疗：10mg/kg/剂PO/IV每8小时不超过600mg/剂AII克林霉素600mgPO/IVTID可作为替代治疗：•患者病情稳定，没有菌血症或血管内感染迹象•细菌对克林霉素耐药率低（如＜10%）10-13mg/kg/剂PO/IV每6-8小时，不超过40mg/kg/dBIIILMethicillin-ResistantiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforTreatmentofStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52the.社区获得性肺肺炎何时需要要使用万古霉霉素？严重的社区获获得性肺炎（（CAP），即具有以以下情况之一一的CAP需要使用万古古霉素：(1)需进入重症监监护室（ICU）(2)有坏死或空洞洞浸润(3)伴有脓胸抗MRSA治疗一定需要要有培养证实实吗？指南明确指出出：在痰和/或血培养结果果得出前，推推荐行经验性性MRSA治疗（A-III）对于伴有脓胸胸的MRSA肺炎患者，只只要用抗生素素治疗就可以以了吗？指南明确指出出：应联用抗抗MRSA治疗和引流（（A-III）2011IDSA推荐首选万古霉素治疗MRSA菌血症及感染性心内膜膜炎推荐药物成人剂量儿童剂量疗程补充说明菌血症万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h非复杂性菌血症2周、复杂性菌血症4~6周常规不推荐将庆大霉素(AII)或利福平(AI)加入万古霉素达托霉素6mg/kg/剂IVQD6-10mg/kg/剂IVQD对于成人患者，部分专家推荐较高剂量(8-10mg/kgIVQD)给药(BIII)孕期分级B感染性心内膜炎自体瓣膜感染同菌血症治疗6周感染性心内膜炎人工瓣膜感染万古霉素+庆大霉素+利福平15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h至少6周与以下两种药物联合使用庆大霉素1mg/kg/剂IV每8h1mg/kg/剂IV每8h治疗2周利福平300mg/kgPO/IV每8h5mg/kg/剂PO/IV每8h至少6周非复杂性菌血血症治疗2周即可，定义义为：细菌血培养阳阳性，以及：：排除心内膜炎炎无植入假体起始处理2~4日后续血培养养未见MRSA繁殖起始有效治疗疗72小时内发热得得到控制没有感染部位位转移的证据据。细菌血培养阳阳性不符合以上非非复杂性菌血血症的标准非复杂与复杂杂性菌血症疗疗程的区别复杂性菌血症症根据病情严严重程度建议议治疗4~6周，定义为：2011IDSA对于MRSA菌血症与感染染性心内膜炎炎中•(1)仅在人工瓣膜膜心内膜炎时时需要联合用用药。（万古霉素+庆大霉素+利福平）•(2)对对于菌血症以以及自体瓣膜膜心内膜炎，，万古霉素单药药即可，不推荐联合利福平.•不不推荐联合利利福平是因为为：–未缩短疗程–肝脏不良反应应–引发药物相互互作用–耐药问题关于万古霉素素联合用药问问题：对于MRSA菌血症与感染染性心内膜炎中•利奈唑胺在有有感染性心内内膜炎或血管管内感染灶的的情况下，不不推荐使用。。•对于菌血症快快速清除