人卫版药理学第8版 22 抗心律失常药课件

第22章抗心律失常药Chapter22AntiarrhythmicDrugs1．掌握抗心律失常药物的基本作用机制和分类；掌握常用抗心律失常药物的药理作用；临床应用及主要不良反应；2．熟悉心律失常发生机制；熟悉其他药物的作用特点和应用；3．了解心脏的电生理学基础。【目的要求】希氏束缓慢型：窦缓,传导阻滞

早搏:房性,室性,房室交界性快速型心动过速:窦性,室上性,室性

扑动,颤动:心房,心室【心律失常常见类型】

阿托品异丙肾上腺素本章药物>100次/min<60次/min心电图各波的意义正常ECG与心律失常ECG室性期前收缩

室性期前收缩是由希氏束分支以下异位起搏点提前产生的心室激动，中、老年人多见心房颤动(atrialfibrillation，Af)简称房颤，是最常见的心律失常之一，是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱。它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。引起严重的并发症，如心力衰竭和动脉栓塞，严重威胁人类健康。房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，有时候可达100～160次/分，不仅比正常人心跳快得多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能。房颤心室扑动与心室颤动是严重的异位心律，心室丧失有效的整体收缩能力，而是被各部心肌快而不协调的颤动所代替。两者的血流动力学的影响均相当于心室停搏。心室扑动常为心室颤动的前奏，也常是临终前的一种致命性心律失常。心室扑动的心电图特征快速而规则的室性异位心律，但不能辨认QRS波及ST段和T波。频率为150～250次/分钟。心室颤动心电图特征

QRS波群与T波完全消失，代之以形态大小不等、频率不规则的颤动波频率150～500次/分钟。心室扑动与颤动

心肌细胞膜电位及离子转运心肌细胞按AP特征分类心肌电生理特性第1节心脏的电生理学基础1.工作肌细胞

0相Na+快速内流

1相

K+短暂外流

2相

K+外流,Ca2+、Na+内流

3相

K+快速外流

4相

静息期

一、心肌细胞膜电位及离子转运APDK+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV012341.自律性

2.传导性三、心肌细胞电生理特性4相自动除极化(Na+或Ca2+内流)0相速率,幅度膜反应性膜反应性↑→0相快、大→传导↑(>80mv)膜反应性↓→0相慢、小→传导↓(<60mv)冲动形成异常冲动传导异常二者兼有二心律失常发生机制心律失常一、冲动形成异常自律性↑后除极(1)4相自动除极速率↑:如交感兴奋

(2)最大舒张电位变小（上移）

(3)阈电位变大（下移）某些病理情况如心肌缺血缺O2、低血钾、强心苷中毒:心肌膜电位↓,当绝对值≤60mv时,Na+快通道失活→快反应电位变为慢反应电位→异常自律性。1.自律性↑机制:1.单纯性传导障碍：传导↓传导阻滞单向阻滞2.折返：冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象。二、冲动传导异常(1)存在解剖性或功能性环形通路:

如预激综合征的房室通路(2)传导↓,单向传导阻滞(3)邻近心肌细胞ERP不一致折返形成机制：连续折返→室上速、室速。多个微折返同时发生→扑动、颤动。单次折返→早搏。四、离子靶点假说:

心肌C膜上某种离子通道的功能异常/表达异常→通道间平衡打破→心律失常。多种通道电流与心律失常有密切关系,是抗心律失常药作用的最佳靶点。三、基因缺陷:

如Q-T延长综合征，是由基因缺陷引起的心肌复极异常。hERG是指基因KCNH2。该基因编码的蛋白质被称为Kv11.1，是钾离子通道)的α亚基。该基因编码的钾离子通道最为著名的是其对心脏的电位活性，可协调心跳（即，hERG通道介导在心脏动作电位中延迟整流钾电流--IKr的复极化）。当这个通道介导电流通过细胞膜的能力受到抑制或妥协让步时，不论是由于药物的作用还是某些家族的基因突变引发，都会导致潜在的致命疾病——QT间期延长综合症。若干临床上成功的上市药物有抑制hERG的趋势，导致其在使用过程中也伴随着猝死的药物不良反应风险。在药物研发过程中要尽量避免药物对抗靶标的hERG抑制。hERG筛选一、降低自律性二、减少后除极和触发活动三、消除折返第2节抗心律失常药的基本作用1.↓4相斜率:如β受体阻断药。2.提高阈电位:如钠通道/钙通道阻滞药。3.增大最大舒张电位:如腺苷(促K+外流)4.延长动作电位时程:如钾通道阻滞药。一、↓自律性：↓早后除极:

如缩短APD药(腺苷)

加速复极可↓早后除极。↓迟后除极:

如钙通道阻滞药

↓胞内Ca2+即发挥作用。二、↓后除极和触发活动1.改变膜反应性(改变传导性)↑膜反应性→传导↑→消除单向阻滞→消除折返↓膜反应性→传导↓→单向阻滞变为双向阻滞→消除折返2.延长ERP绝对延长ERP:↑ERP>↑APD,ERP/APD比值↑相对延长ERP:↓ERP<↓APD,ERP/APD比值↑提高邻近心肌细胞ERP的均一性。三、消除折返Ⅰ类钠通道阻滞药Ⅱ类

-受体阻断药:普萘洛尔Ⅲ类

延长APD药:

胺碘酮Ⅳ类

钙拮抗药:

维拉帕米其他类腺苷抗心律失常药物分类Ⅰa类

适度阻钠:

奎尼丁Ⅰb类

轻度阻钠:利多卡因Ⅰc类明显阻钠:

普罗帕酮1993~2004年间，研究人员进行138项相关的药物临床试验，纳入患者98000例。Ⅰ类抗心律失常药物综合59项Ⅰ类抗心律失常药物相关试验，发现药物治疗组死亡率（5.6%）显著性的高于对照组（5.0%）。16项试验涉及Ⅰa类药物，结果显示，治疗组（13292例）与对照组（13290例）相比，前者死亡率有增高趋势（7.7%对6.6%）。涉及Ⅰb类药物的研究有25项，治疗组（7068例）与对照组（6945例）的死亡率无统计学差异（P>0.05）。Ⅰc类抗心律失常药物相关研究中，CAST试验显示，氟卡胺/因卡胺组心律失常死亡率比对照组显著性增高（4.5%对1.2%P<0.05），总死亡率也显著性增高（7.7%比3.0%P<0.05。抗心律失常药荟萃分析Ⅱ类抗心律失常药物55项相关临床试验的数据表明，β受体阻滞剂治疗组（26973例）与对照组（26295例）相比，前者死亡率显著性的低于后者（5.4%对6.6%P>0.05）。Ⅲ类抗心律失常药物13项相关临床试验（6553例）中，随机应用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者总病死率比对照组降低了13%，心律失常死亡或猝死发生率降低了29%。Ⅳ类抗心律失常药物汇总24项相关临床试验（20342例）发现，使用维拉帕米治疗组死亡率为10.1%，对照组死亡率为10.6%。抗心律失常药荟萃分析Na+内流↓→

第3节常用抗心律失常药

Ⅰa类:适度阻滞钠通道↓自律性:4相↓传导:0相↑APD,↑ERP1↓自律性:快反应细胞2↓传导3↑APD,↑ERP4负性肌力(较高浓度)5抗胆碱及阻断外周血管。

奎尼丁(quinidine)

【ACTION】低浓度阻滞INa,IKr;

较高浓度阻滞IKs,IK1,Ito,ICa(L)1.转复和预防房颤房扑、室上速、室速2.房颤、房扑转复律后防止复发3.治疗频发性室上性和室性早搏注意:抗胆碱作用可↑窦性心率,↑房室传导,故治疗房扑时可↑心室率.应先给钙拮抗药、-受体阻断药/地高辛↓房室传导,↓心室率。【USES】

广谱,主要用于:1.胃肠反应2.金鸡纳反应3.过敏反应4.心血管反应:QRS波增宽,Q-T延长心律失常(高浓度)：各种传导阻滞；室早、室速奎尼丁晕厥(尖端扭转性室速):【AdverseReaction】

与剂量无关,用药数天内，Q-T延长，尖端扭转型室速，室颤。立即处理:静滴Iso或注射阿托品,使心率↑;静滴钾、镁盐，使复极趋一致;重者电复律。病窦,各种传导阻滞,Q-T间期延长,血小板↓,严重肝功能↓,强心苷中毒(奎尼丁可↑地高辛血浓度)。【Contraindication】与奎尼丁相似，抗心律失常、抗胆碱弱，无α阻断。主要用于室性心律失常，常静脉注射抢救危重病例。久用引起红斑狼疮(SLE)综合征。普鲁卡因胺(procainamide)1.↓自律性:↓4相Na+内流;↑3相K+外流→最大舒张电位变大2.改变传导:治疗量对正常心肌无影响对低血K+:↑K+外流→膜反应性↑→传导↑对缺血心肌、高血K+:↓0相Na+内流→传导↓3.相对↑ERP：↑3相K+外流↓2相Na+内流→↓APD>↓ERP→ERP/APD比值↑

Ⅰb类:利多卡因(lidocaine)

【ACTION】主要作用于普氏纤维、缺血心肌对急性心梗所致的室性心律失常疗效显著(首选)对强心苷中毒所致的疗效较好。【AdverseReaction】多为中毒反应:中枢先兴奋后抑制；心血管抑制。眼球震颤为中毒先兆。【USES】主用于室性心律失常:

作用与利多卡因相似；对强心苷中毒所致的快速型心律失常疗效最好(首选,,竞争Na+-K+-ATP酶)苯妥英钠(phenytoinsodium)PO有效,作用持久(6-8h),用于各种室性心律失常,

对急性心梗或强心苷中毒引起的疗效好，对利多卡因无效者仍有效。

妥卡尼(tocainide,妥卡胺)用于各种室性心律失常,尤其室早。美西律(mexiletine)↓自律性,↓传导,↑APD,↑ERP；广谱,用于室上性和室性心律失常(氟卡尼主用于室性心律失常)。有一定的局麻作用、负性肌力作用，普罗帕酮还有一定阻断作用。主要不良反应:中枢反应(头昏,视力模糊);普罗帕酮可致心血管抑制,粒细胞↓,SLE综合征Ⅰc类:

普罗帕酮(propafenone,心律平)

氟卡尼(flecainide,氟卡胺)【ACTION】阻断,↓Na+内流,↑K+外流。

1.↓自律性:窦房结、房室结、普肯野细胞

2.↓传导:房室结

3.绝对或相对↑ERP：房室结：明显↑ERP

普肯野纤维：治疗浓度相对↑ERP

较高浓度绝对↑ERPⅡ类受体阻断药

普萘洛尔(propranolol)用于室上性、室性心律失常。窦速：首选。对交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤所致的快速型心律失常疗效好。【USES】【ACTION】抑制钾、钠、钙离子通道；非竞争性阻断,。

1.↓自律性:窦房结,普肯细胞

2.↓传导:房室结,普肯纤维

3.明显↑APD和ERP:心房,心室,普肯纤维

(无翻转使用依赖性)4.负性肌力;扩冠，扩外周血管。【USES】广谱，室性和室上性心律失常。Ⅲ类:胺碘酮(amiodarone)1.心律失常：窦缓,房室阻滞,Q-T↑;尖端扭转型室速偶见。2.加重心功能不全3.角膜褐色微粒沉着:不影响视力,停药后消失4.甲状腺功能紊乱5.肺纤维化：最严重6.胃肠反应、肝损害、震颤等。【AdverseReaction】选择性阻断Ik,非选择性阻断β；用于多种严重室性心律失常、室上速、房颤、WPW综合征。多非利特(dofetilide)特异性阻滞Ikr

。久用有效维持房扑、房颤复律后窦律。主要不良反应：↑APD具有翻转依赖性，易致尖端扭转型室速。索他洛尔(sotalol)【ACTION】

抑制激活态和失活态L型钙通道，抑制IKr。

主要作用于慢反应细胞。

1.↓自律性:窦房结、房室结；缺血时心房、普肯野纤维。

2.↓传导：房室结

3.↑ERP：窦房结、房室结；普肯野纤维。

Ⅳ类钙拮抗药

维拉帕米(verapamil,异搏定)

1.室上性心律失常:

阵发性室上速首选;

对房颤房扑可迅速控制心室率。

2.高血压

3.心绞痛【AdverseReaction】

心血管抑制,腹胀,便秘。【USES】主用于阵发性室上速、高血压、心绞痛不良反应轻。

地尔硫卓(diltiazem)↓自律性:

激动腺苷受体→激活KACh→窦房结、房室结、心房自律性↓↓传导,↑ERP：房室结起效快、作用短暂,需快速iv给药；主用于迅速终止室上速，WPW综合征；治疗量抑制呼吸，iv过快致短暂心脏停搏。其他类：腺苷(adenosine)预激综合症（