1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例分析

1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例分析杨彦伟;王伟兰【摘要】1例91岁男性患者，确诊肺癌1个月余.11d前给予帕博利珠单抗(100mg,ivgtt)进行免疫治疗，用药后患者出现间断发热，胸闷、喘憋加重,为进一步治疗入院入院后胸部CT提示左肺大量炎性渗出，考虑可能是帕博利珠单抗导致的免疫相关性肺炎,给予糖皮质激素治疗7d后，患者左肺下叶炎性渗出较前明显吸收，病情明显好转,5d后出院.【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷)，期】2019(016)002【总页数】3页(P119-121)【关键词】免疫相关性肺炎;帕博利珠单抗;糖皮质激素;药品不良反应【作者】杨彦伟;王伟兰【作者单位】河南大学第一附属医院，河南开封475001;解放军总医院临床药学中心，北京100853【正文语种】中文【中图分类】R969.31临床资料患者，男性，91岁，2018年5月出现咳嗽、活动后气促，症状逐渐加重。2018年6月于当地医院诊断为左肺腺癌伴左侧胸膜转移、胸腔积液；左侧胸膜免疫组化结果示：CK7（+）、EMA（部分+）、TTF-1（-）、CK5/6（-）、P40（-）、D2-40（-）、CR（-）、Ki-67（5%）。考虑患者高龄，化疗风险大，建议口服盐酸埃克替尼片靶向治疗；患者6月17日开始口服盐酸埃克替尼片（125mg，tid），同时胸腔注入重组人血管内皮抑制素注射液（45mg，qw）控制胸水，无不良反应的发生。6月25日血液基因检测示EGFR、ALK、C-MET、ROS-1、KRAS、BRAF均未见突变。7月16日患者入我院复查，左肺下叶背段主动脉旁可见软组织肿块影，较前略增大，评价为疾病稳定（stabledisease，SD），建议免疫治疗，因外院胸膜活检标本量未行PD-L1检测。7月20日行第1周期免疫治疗，给予帕博利珠单抗100mg（默沙东公司，规格100mg/4mL，批号7302614A12），ivgtt。患者用药2d后出现间断发热不伴有寒战，最高体温可达38.51。8月1日患者为进一步检查及治疗入院，入院时精神状态较差、咳嗽、气促、食欲差。否认其它病史及药物食物过敏史。入院查体：T37.4OC,P71次min-1,R18次・min-1,BP127/45mmHg（1mmHg=0.133kPa），身高168cm，体质量47kg,KPS评分60分，体表面积1.47m2。入院诊断：左肺腺癌（cT2N2M1aIV期）胸膜转移，左侧胸腔积液。入院检查：WBC7.36x109-L-1,N0.714,RBC3.27x1012-L-1，血红蛋白94g-L-1,PLT100X109-L-1,CRP9.0mg・dL-1。患者8月2日行胸部CT检查提示：左肺下叶背段肿块，伴周围肺不张，与7月18日肺部CT比较肿块略增大；左肺大量炎性渗出。考虑帕博利珠单抗所致免疫相关性肺炎可能性大，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg,qd,iv）,同时给予吸氧，莫西沙星注射液抗感染，盐酸氨漠索注射液、二羟丙茶碱注射液化痰平喘等对症治疗。治疗前行痰培养。8月3日血气分析结果示：氧分压71.2mmHg，二氧化碳分压33.2mmHg，氧饱和度测定94.6%。8月4日患者喘憋情况明显好转，体温正常。痰培养结果：草绿色链球菌。8月5日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20mg,qd,iv。8月9日再次复查胸部CT,提示左肺下叶背段肿块，伴周围肺不张，与8月2日肺部CT比较肿块略有所缩小；左肺下叶炎性渗出较8月2日明显吸收。8月10日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改为口服甲泼尼龙片16mg，qd治疗，此后逐渐减量至停药。2018年8月14日患者出院，建议停免疫治疗，继续口服盐酸埃克替尼片治疗。2讨论免疫治疗是当今备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展［1］。中国食品药品监督管理总局在2018年也批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)上市。PD-1受体抑制剂所特有的不良反应即免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents，irAEs)，虽然总体发生率比较低，但如果临床缺乏足够的认识，可导致严重甚至致命性的后果。2.1帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎关联性评价本例患者给予帕博利珠单抗后11d出现免疫相关性肺炎，符合时间相关性；免疫相关性肺炎在帕博利珠单抗注射液说明书及相关文献中有描述，属于已知的不良反应类型；帕博利珠单抗停药后13d影像学检查提示左肺大量炎性渗出，经糖皮质激素治疗后明显缓解；未再次用药；给予帕博利珠单抗治疗期间并未使用其他免疫调节药，且患者的症状表现为irAEs，与肺癌的进展表现有明显差异。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准［2］，可判断本例不良反应的关联性评价为〃很可能”。2.2帕博利珠单抗在非小细胞肺癌中的应用帕博利珠单抗是一种高选择性的人源性IgG4单克隆抗体，通过阻断PD-1和PD-L1、PD-L2间的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，发挥肿瘤免疫作用［3］。帕博利珠单抗已被NCCN指南推荐，用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌，包括肿瘤PD-L1高表达（肿瘤比例评分TPS>50%）且EGFR、ALK、ROS1阴性，或未知的患者的一线治疗和PD-L1表达（TPS>1%）且EGFR、ALK、ROS1阴性的患者的二线治疗。该患者高龄，拒绝化疗，因此二线冶疗选择帕博利珠单抗进行治疗，但因标本量过少未行PD-L1检测。2.3免疫相关性肺炎临床表现、发病率及中位发病时间PD-1/PD-L1抑制剂致免疫相关性肺炎常见临床表现包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、低氧、发热等。免疫相关性肺炎的影像学表现多种多样，无特异性，最常见表现为磨玻璃影、网格状影、实变、机化性肺炎样、过敏性肺炎或非特异性间质性肺炎样改变。PD-1/PD-L1抑制剂导致的irAEs可累及人体的任何器官，免疫相关性肺炎的发病率为2%~5%,其中，3级及以上发病率为1%~2%,因肺炎死亡的病例约占0.2%，因肺炎中断治疗的病例占0.2%~4.0%。PD-1/PD-L1阻断剂弓I起的免疫相关性肺炎主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5~24.3个月，中位时间为2.6个月［4-5］。肺癌患者免疫相关性肺炎的发生时间早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，这可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。2.4PD-1/PD-L1抑制剂致免疫相关性肺炎发病机制及治疗原则PD-1/PD-L1抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现irAEs。有研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂相关肺炎患者的肺活检组织中可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润［6］。另有学者对肺活检组织行PD-L1染色，结果发现肺泡腔内可见大量PD-L1高表达的巨噬细胞浸润［7］,提示可能与免疫耐受失衡导致irAEs有关。目前研究认为PD-1/PD-L1抑制剂致免疫相关性肺炎的高危因素包括肺癌或既往存在肺气肿、哮喘、肺纤维化、肺部放疗病史的患者［8］。还有研究［9］认为治疗白细胞总数的增加和淋巴细胞计数的减少是发生3/4级irAEs的高危因素。该患者的高危因素主要为肺癌。多个研究［10-12］结果显示，免疫相关性肺炎的治疗策略取决于肺炎分级。目前免疫相关性肺炎的治疗推荐使用糖皮质激素并密切评估病情，但是还没有标准的用法用量，国内也没有相关的指南。ESMO免疫治疗的毒性管理指南推荐对于仅有影像学改变而缺乏临床症状者（1级），推荐随访和监测；轻中度症状（2级）和重度症状/有生命危险者（3~4级）分别推荐1mg-kg-1-d-1和2~4mg-kg-1・d-1泼尼松龙治疗。糖皮质激素治疗2d后若无好转征象，应尽早加用英夫利昔单抗、MMF或环磷酰胺等免疫抑制剂。对于无法完全排除感染病因的3~4级肺炎，指南推荐在使用糖皮质激素的同时进行经验性广谱抗感染治疗［13-14］。而ASCO/NCCN指南推荐的治疗强度弱于ESMO指南，对3~4级肺炎推荐1~2mg・kg-1・d-1甲泼尼龙或泼尼松龙。对于3~4级免疫相关性肺炎，应永久停止免疫治疗。目前国内还没有针对irAEs的特定分级标准，参考美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）第四版，该患者可判定为3级肺炎，立即给予糖皮质激素治疗，因患者91岁高龄，故给药剂量小于ESMO相关指南推荐剂量，同时给予经验性抗感染治疗。患者应用糖皮质激素2d后咳嗽、气促等症状迅速改善，肺部CT也提示左肺炎性渗出明显吸收，提示激素治疗有效。综上，PD-1/PD-L1抑制剂对于肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌等恶性肿瘤疗效显著，可延长患者总生存期，其逐渐应用于临床，使越来越多的患者出现irAEs。尽管PD-1/PD-L1抑制剂相关肺炎发生率不高，但严重的免疫相关性肺炎如处理不及时甚至可能危及生命。建议临床医生应了解PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关性肺炎的发病特点、临床表现、影像学特征及治疗原则，尤其对于有高危因素患者，应密切监测，以降低用药风险，改善患者预后。［参考文献］【相关文献】黄乐富，邸岩，徐小寒，等.PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则[几中国药物应用与监测，2017，14(3)：177-182.国家药品不良反应监测中心.药品不良反应术语使用指南[S].2016.张敬茹，赵立波，顾健.非小细胞肺癌一线治疗新药PD-1抑制剂pembrolizumab[J].中国新药杂志，2018，27(9)：969-972.NishinoM,ShollLM,HodiFS,etal.Anti-PD-1-relatedpneumonitisduringcancerimmunotherapy[J].NEnglJMed,2015,373(3):288-290.NishinoM,Giobbie-HurderA,HatabuH,etal.Incidenceofprogrammedcelldeath1inhibitor-relatedpneumonitisinpatientswithadvancedcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAMAOncol,2016,2(12):1607-1616.SanoT,UharaH,MikoshibaY,etal.Nivolumab-inducedorganizingpneumoniainamelanomapatient[J].JpnJClinOncol,2016,46(3):270-272.LiH,MaW,YonedaKY,etal.Severenivolumab-inducedpneumonitisprecedingdurableclinicalremissioninapatientwithrefractory,metastaticlungsquamouscellcancer:acasereport[J].JHematolOncol,2017,10(1):64.GulleyJL,RajanA,SpigelDR,etal.Avelumabforpatientswithpreviouslytreatedmetastaticorrecurrentnon-small-celllungcancer(JAVELINSolidTumor):dose-expansioncohortofamulticentre,open-label,phase1btrial[J].LancetOncol,2017,18(5):599-610.FujisawaY,YoshinoK,OtsukaA,etal.Fluctuationsinroutinebloodcountmightsignalsevereimmune-relatedadverseeventsinm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