zhao 第01章 生物药剂学绪论课件

2022/12/71生物药剂学与药物动力学BiopharmaceuticsandPharmacokinetics温州医科大学药学院赵应征22022/12/732022/12/7药剂学的分支学科1．物理药剂学(physicalpharmaceutics)2．生物药剂学(biopharmaceutics)3．药物动力学(pharmacokinetics)4．工业药剂学(industrialpharmaceutics)5．临床药学(clinicalpharmaceutics)52022/12/7一、生物药剂学概述学科出现的背景：对于含有相同量同样化学结构的药品，并不一定有相同的疗效，不同厂家的同一制剂，甚至同一厂家生产的不同批号的同一药品也可能产生不同的疗效对于相同的药品，不同的人服用了却产生不同的疗效62022/12/7学科出现的标志：

生物药剂学（biopharmaceutics）一词最早见于1961年Wagner的综述

(WagnerJG.Biopharmacutics.Absorptionaspects.JPharmSci,1961,50:359.)该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并提出了生物药剂学这一名词.72022/12/7生物药剂学的定义

研究药物及其剂型在体内吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间的相互关系的科学。82022/12/7生物药剂学的定义内涵

1.研究药物的

剂型因素

生物因素药效因素（包括疗效、毒副作用）2.目的剂型设计评估:

制备工艺

临床用药

用药合理性/安全/有效性102022/12/7二、药物在体内过程（ADME）吸收(Absorption):

药物从用药部位向体循环转运的过程。

分布(Distribution):指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。代谢(Metabolism):指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。这个过程在酶的参与进行，又称生物转化。排泄(Excretion):

指药物或代谢物排出体外的过程。ADME过程：药物在体内所要完成的历史使命122022/12/7分布142022/12/7ADME过程示意图吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）给药部位体循环（血液循环）作用部位组织A物质B物质体内药物代谢物排除体外肾脏、胆汁肺部途径二、药物在体内过程（ADME）转运(transport）消除（elimination）处置(disposition)152022/12/7其它生物药剂学术语转运(transport）（吸收、分布、排泄）消除（elimination)（代谢、排泄）处置(disposition)（分布、代谢、排泄）162022/12/7药物吸收过程：决定药物进入体循环的速度与量；分布过程：影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官；代谢与排泄过程：关系到药物在体内存在的时间。172022/12/7目录一、生物药剂学概述二、药物在体内过程（ADME）三、药物剂型因素和机体生物因素四、生物药剂学研究内容五、生物药剂学的发展182022/12/7剂型因素研究内容药物的理化性质盐类、化学结构、溶解速度、粒径、晶型制剂的处方组成原料药、辅料、附加剂、配方制备工艺贮存条件三、药物剂型因素和机体生物因素202022/12/7机体生物因素

研究内容？？？？三、药物剂型因素和机体生物因素212022/12/7药物的给药途径在体内的转移过程血液循环组织分泌腺口腔鼻腔粪便肺部肝脏代谢物副作用作用部位胃肠道崩解分散溶解尿肾脏直肠口服、肺部、鼻腔内、口腔内、舌下给药胆汁经皮给药皮下注射肌肉注射静脉注射汗、乳汁直肠给药232022/12/7四、生物药剂学研究内容固体制剂的溶出速率与生物利用度根据机体的生理功能设计控释制剂研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础研究新的给药途径与给药方法研究中药制剂的溶出速率与提高生物利用度研究生物药剂学的研究方法242022/12/7固体制剂的溶出速率与生物利用度测定固体制剂溶出度能间接反映药物在体内的吸收速度，尤其难溶性成分的释放直接影响药物的吸收速度和程度。对于一些固体制剂，如片剂，能崩解不一定代表能溶出。难溶性药物溶出速率小，往往会影响药物的吸收。改善难溶性药物的溶出速率也是生物药剂学的任务之一。262022/12/7研究微粒给药系统在血液循环中的命运微粒给药系统进入血液循环后，被血浆调理素蛋白吸附，加速单核-吞噬细胞系统（RES）对这些微粒给药物质的吞噬，药物吞噬细胞吞噬后达不到靶器官。表面修饰过的微粒给药系统可以避免单核-吞噬细胞系统（RES）吞噬，从而延长药物在血浆中停留的时间，特殊修饰还能够提高药物对特殊靶组织的选择性。药物对靶细胞的特异性定位分布是生物药剂学的新研究领域。272022/12/7研究新的给药途径与给药方法传统剂型和给药方法已经不能满足现代医疗需要，很多药物对剂型和给药方式提出了更高的要求。新型药物剂型和给药方法正在迅速发展，具有独特的优点。粘膜给药、经皮给药等新给药方式的发展，需要对药物的体内过程进行详细的研究，包括药物的转运机制、药物的吸收、分布等。282022/12/7研究中药制剂溶出速率与生物利用度中药制剂的现代化，对制剂的质量标准和体内生物利用度提出了新的要求，结合生物药剂学，对研究中药制剂有效成分的体外溶出、释放、体内生物利用度等有重要的理论和现实意义。生物药剂学在中药领域的研究对中药新药的开发、研制、合理用药起到指导作用。302022/12/7目录一、生物药剂学概述二、药物在体内过程（ADME）三、药物剂型因素和机体生物因素四、生物药剂学研究内容五、生物药剂学的发展312022/12/7五、生物药剂学的发展（一）预测药物的吸收研究药物在剂型中的物理化学性质与药物的吸收之间的关系，预测药物的吸收，是生物药剂学研究的主要任务。通过一定的数学或化学模型，来研究药物的膜转运情况，预测药物可能的吸收情况。322022/12/7（二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究开发多肽及蛋白类药物非注射给药系统：生物大分子药物在药学领域的应用越来越广泛，对药物剂型的发展提出了新的要求和挑战。332022/12/7（三）分子生物药剂学在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响：1.辅料与载体的结构对药物生物转运的影响2.大分子药物的细胞内靶向3.根据药物的分子结构预测药物的吸收4.药物对映体的生物药剂学研究342022/12/7（四）生物药剂学研究新技术和新方法1.细胞培养模型预测药物的吸收机制；2.生物物理实验技术；3.微透析技术；4.人工神经网络；352022/12/7生物药剂学为药物制剂学的研究工作基础之一，在处方筛选、工艺设计及保证制剂质量提供依据。药理学主要研究药物对机体某些部位的作用机制与方式，而生物药剂学是研究已证明有效的药物及剂型给药后在体内的动态过程。药物动力学是研究药物体内过程的量变规律，为生物药剂学提供理论基础与研究手段。生物药剂学与相关学科的关系2022/12/736第七章药物动力学概述372022/12/7目录一、药物动力学概念二、药物动力学发展简况三、药物动力学研究内容及与相关学科的关系四、药物动力学基本概念382022/12/7392022/12/7一、药物动力学概念

（pharmacokinetics）药物动力学3）研究生物体药物的量变规律，即药物质量的增减以及药物在体内的速度过程。2）生物体各组织中药物浓度以及随时间的变化过程。1）应用动力学的原理与数学处理法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律。4）研究体内药物的存在位置、数量（浓度）与时间之间的关系。402022/12/7药物或药物制剂在体内的动态过程投药部位全身循环作用部位药效产生治疗效果血管内给药局部给药崩解、溶出肝脏、肾脏其他部位在给药部位产生分解、代谢未被吸收的药物排泄代谢排泄毒付作用吸收分布412022/12/7药物动力学：研究上述转运的体内动态解析、分析、计算相关参数生物药剂学药物动力学理论解析数学解析用数学方法具体研究、计算相关参数422022/12/7血药浓度随时间的变化(口服、肌肉给药)血药浓度时间tmax（达峰时间）Cmax（峰浓度）AUC（血药浓度-时间曲线下的面积）有效血药浓度范围最低有效血药浓度最低中毒浓度432022/12/71.静脉给药

2.静脉滴注

3.经皮给药

4.缓控释制剂

5.口服或肌肉血药浓度时间tmax（达峰时间）512,3,4用AUC计算生物利用度计算方法：梯形法、积分法绝对生物利用度=AUCpo/AUCiv相对生物利用度=AUCtest/AUCstandard442022/12/7目录一、药物动力学概念二、药物动力学发展简况三、药物动力学研究内容及与相关学科的关系四、药物动力学基本概念452022/12/7二、药物动力学发展简况1913年，Michaelis和Menten提出有关药动学方程；1924年，Widmark和Tandbery提出了开放式一室模型动力学；1937年，Teorell提出二室模型假设；20世纪60年代，计算机技术的发展，分析检测技术的突破，药动学获得了大发展；1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议上正式确立为一门独立学科。近年来，由于计算机技术的广泛应用，微量分析检测技术的发展，药动学在理论研究、实验方法和应用上都有飞速的发展。462022/12/7生理药物动力学模型根据生理学、解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此为基础处理药物动力学实验数据的方法被称为生理药物动力学模型。该模型能够表征器官或组织中药物浓度的经时变化过程，能更清晰描述药物在体内的分布状况、估计生理或病理改变所引起的药物动力学特征变化。472022/12/7群体药物动力学是利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药动学方法。目前已成功应用于临床个体化给药方案设计。时辰药物动力学对不同时间药物体内过程规律进行了揭示，为择时给药系统的设计与研制提供了理论基础。482022/12/7神经网络研究方法神经网络药动学研究方法不需要事先假定模型，通过学习或训练来建立已知数据和预测值之间的关系。目前已用于预测药物动力学参数、预测不同生理病理状态下受试者的血药浓度以及定量结构药动学关系的揭示。492022/12/7临床药动学临床药动学通过对人体药物动力学研究、药物浓度与药物效应关系研究、疾病对药物动力学过程的影响规律研究、合并用药对药物动力学过程的影响规律研究等，不仅为新药的临床评价与临床应用方法提供了理论依据，也为临床个体化给药方案的制定提供了理论依据。最终提高了临床药物治疗水平。502022/12/7目录一、药物动力学概念二、药物动力学发展简况三、药物动力学研究内容及与相关学科的关系四、药物动力学基本概念512022/12/7药物动力学研究的内容（一）建立药物动力学的模型与求出模型的解（二）探讨药物动力学参数与药物效应间关系（三）探讨化学结构与药物动力学特征之间的关系，开发新药（四）探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统（五）以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价（六）应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等522022/12/7与相关学科的关系1.药物化学与药剂学药物化学与药剂学提供研究对象提供设计、筛选、评价依据药物动力学532022/12/72.药物动力学与药理学药理学药效学——药物对机体的作用规律药动学——机体对药物的作用规律临床药理学——药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用的过程药效学结合模型——将药动学、药效学所描述的时间、药物浓度、药效三者关系有机结合起来。542022/12/73.跟临床医学关系设计临床给药方案给药剂量给药间隔时间给药途径剂型选择临床药物动力学研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案，应用血药浓度数据、药物动力学原理和药效学指标使临床治疗方案合理化，是TDM

[therapeuticdrugmonitoring]治疗药物浓度监测的基础。临床药学临床

药理学

药动学研究药物合理应用方法的学科。552022/12/7药物动力学与生物药剂学生物药剂学药剂学药物动力学吸收分布代谢排泄统计学处理评价制剂的质量合理制药合理用药提供科学依据562022/12/7目录一、药物动力学概念二、药物动力学发展简况三、药物动力学研究内容及与相关学科的关系四、药物动力学基本概念572022/12/7第三节药物动力学基本概念一、药物动力学模型582022/12/7单室模型592022/12/7隔室模型概念隔室或房室：根据药物的体内过程和分布速度差异,将机体划为若干隔室或房室。一：单室模型（singlecompartmentmodel）设：药物在体内扩散，分布时只有一个室，即血液室或中央室则：1）药物在各组织、各脏器中的浓度全部相等，分布后立即达到动态平衡。

2）体内各组织，各脏器中的药物浓度的变化平行的发生变化。或经不同时间后，血中药物浓度对数值的降低一直受着，而且只受着一个因素的支配—

药物的总消除速度常数。602022/12/7如：1-compartmentmodel血浆肝脏肌肉肾脏小肠与血浆浓度达到平衡时的单室模型经时间变化后与血浆达到平衡时的单室模型612022/12/7双室模型和多室模型1.考虑到药物向某些组织的分布速度不同中央室周边室中央室（血液室）与血液瞬间达到分布平衡的组织加起来作为身体的一部分如：血流量丰富的组织心、肝、脾、肺、肾、周边室其它各组织合并起来作为身体的另外一部分，与血液达动态平衡需要一定时间的组织如：血液供应量较少的组织骨骼、脂肪、肌肉622022/12/7双室模型632022/12/7a.单室模型（无周边室）血管内给药血管外给药XXeXXeXa吸收消除消除X:中央室Xa:投药部位Xe:消除部位642022/12/7b.双室模型（有一个周边室）血管内给药血管外给药XXeXXeXa吸收消除消除TT分布分布T:周边室652022/12/7三室模型或多室模型

（有二个以上周边室）血管内给药血管外给药XXeXXeXa吸收消除消除T分布分布TTT662022/12/7单室模型双室模型消除分布消除CtCt组织中的C2血液中的C11）给药后的瞬间（相）2）平衡状态（相）只有消除相1）2）672022/12/7生理药动学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据。药动学药效学链式模型通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。682022/12/7药物转运的速度过程一级速度过程：零级速度过程：非线性速度过程：药物转运速度与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。特点：1）半衰期与剂量无关；2）AUC与剂量成正比；

3）尿排泄量与剂量成正比药物转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。特点：1）半衰期随剂量增加而增加；2）药物消除时间与剂量有关

3）静脉滴注，控释制剂的释放药物转运速度变化过程中，半衰期与剂量有关，AUC与不与剂量成正比。特点：1）用米氏方程描述；2）酶和载体参与体内过程

3）药物浓度较高692022/12/7药物动力学参数702022/12/7药物动力学参数1.速度常数：药物转运速率的快慢。转运速率与转运药物量的关系：dXdt=KXndXdt：药物转运的速率X:药物量K:转运速率常数n:级数，n=1,K为一级速率常数

n=0,K为零级速率常数712022/12/7常见的速率常数Ka:吸收速度常数K:总消除速度常数K=Ke+Kb+Kbi+KluKe:肾排泄速度常数，Kb:生物转化速度常数Kbi:胆汁排泄速度常数，Klu：肺消除速度常数Ke:尿药排泄速度常数K12:双室模型中中央室向周边室转运的一级速度常数K21:双室模型中周边室向中央室转运的一级速度常数K10:双室模型中中央室消除的一级消除速度常数K0:零级滴注（输入）速度常数Km:代谢速度常数Km:米氏常数722022/12/7生物半衰期：t1/2生物半衰期：