制药厂生产管理系统高伟

生产管理系统制作：高伟

生产管理系统一、建立健全药品生产过程质量保证体系二、生产管理系统（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录(物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料运转系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统检查固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查固体制剂审计检查生产管理系统检查主要内容及易出现的问题四、GMP自检方法实践的一点体会生产管理系统一、建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户投诉控制系统一、建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统-在药品生产过程中，人是最大的变量，控制好人的因素对保证产品质量至关重要。-组织机构-职务说明书（任职条件）-培训一、建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（一般组织机构图）董事长总经理人力资源部生产管理部技术质量部资金财务部市场营销部办公室物料部生产车间工程部行政部质量部技术中试部信息中心市场部销售部QCQA前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间一、建立健全药品生产过程质量保证体系（二）公用工程控制系统公用工程系统空气净化调节系统工艺用水处理系统压缩空气与真空系统等技术标准操作规程日常监测规程清洁、消毒、灭菌规程维护保养规程一、建立健全药品生产过程质量保证体系（三）设备控制系统对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段一、建立健全药品生产过程质量保证体系（四）物料GMP管理系统物料控制系统工序之间转移发放与使用仓贮控制物料验收供应商认证一、建立健全药品生产过程质量保证体系生产过程控制系统生产过程质量监控功能图总经理技术质量部质量部QCQA前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间外用药车间原料药车间前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间前处理车间制剂车间外用药车间原料药车间一、建立健全药品生产过程质量保证体系质量检测控制系统质量检测控制系统实验室管理标准操作标准规定检验器具、仪器的校正标准菌株的管理滴定液的管理标准品、对照品的管理质量标准的管理检验规程各种检验仪器的操作规程实验室安全管理规程实验室清洁管理规程留样稳定性观察管理规程检验记录的管理规程一、建立健健全药品生生产过程质质量保证体体系文件控制系系统文件系系统管理标准（（MS）标准技术标准（（TS）操作标准（（OS）文件系统验证文件（（V）批生产记录录（BPR）检验记录记录质量管理记记录设备操作维维护保养记记录销售记录有关单、卡卡、证、牌牌、帐其它记录一、建立健健全药品生生产过程质质量保证体体系文件控制系系统新文件产生生流程图有关部门文件起草申申请单标准草案标准编号题目QA审核主管总监审审批QA分发一、建立健健全药品生生产过程质质量保证体体系用户投诉控控制系统用户意见处处理规程退货处理规规程用户访问管管理规程产品回收规规程不良反应报报告处理规规程二、生产管管理系统生产过程GMP管理理系统生产过程质质量监控功功能图总经理技术质量部部质量部QCQA标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查前处理车间间质量检查查制剂车间质质量检查外用药车间间质量检查查工程保障障检查质检过程控制批审核放行GMP自检技术档案管理用户投诉包装材料料检查工艺用水水检查原辅料检检验半成品检检验成品检验微生物检查无菌检查稳定性考察洁净度检查二、生产产管理系系统生产过程程GMP管理系系统生产原始始记录审审核、归归档流程程图不合格操作人员填写生产原始记录车间主管审核签字QA审核签字（数据汇集）QA经理审核放行按批号归档保存不合格二、生产产管理系系统生产过程程GMP管理系系统☆以验证证为依据据，建立立生产过过程控制制的软件件体系☆建立产产品工艺艺规程和和岗位操操作规程程及批生生产记录录☆建立产产品物料料平衡管管理规程程，并规规定物料料平衡限限度生产过程程GMP管理系系统（物物料平衡衡）（活要见见人，死死要见尸尸）物料的批批平衡-物料平平衡的目目的？100％％的投料料防止错用用、混用用的事故故发生-物料平平衡限度度标准的的设定？？以往的实实际情况况参照同行行的经验验统计的结结果定期的修修订（二二年）-物料平平衡的控控制从供应商商的原包包装开始始控制工序与整整个批次次的平衡衡二、生产产管理系系统生产过程程GMP管理系系统污染与混混淆的控控制每批生产产结束清清洁、清清场；每每批生产产开始检检查确认认不同产品品、规格格的生产产不在同同一操作作间同时时进行；；操作间、、设备、、容器、、物料均均有明显显状态标标志；生产过程程中有防防止粉尘尘产生和和扩散的的措施。。（应有批批清场SOP,日清场场SOP，周清清场SOP）二、生产产管理系系统设备清洁洁和清洁洁验证（（目录））GMP的的要求设备清洁洁的目的的设备清洁洁工作现现状污染物的的来源清洁作用用机理清洗介质质的选择择清洁剂的的选择设备清洁洁方法清洁工作作的发展展趋势设备清洁洁验证的的时机清洁验证证的的检检测对象象清洁验证证产品与与设备分分组残余物限限度的确确定分析方法法的选择择取样方法法的选择择设备清洁洁和清洁洁验证（（略）二、生产产管理系系统生产过程程GMP管理系系统（换品种清场场QA检查程程序）按SOP进行清洁、清场QA在规定点擦试取样QC检测残余物结果高于标准结果低于标准QA发放清场合格证超过规定效期车间换品种生产二、生产管理理系统工艺验证（主主要工艺参数数确认）工艺验证二、生产管理理系统生产产管管理理审审计计检检查查清清单单（（包包装装））1．．SOPs是否否有有部部门门SOP索索引引和和全全套套SOPs?索引引和和SOPs是是否否是是最最新新版版本本?S0PS是是否否按按照照索索引引进进行行组组织织?2．．人人员员选3名名该该部部门门的的工工作作人人员员，，检检查查其其培培训训记记录录；；在上上一一年年是是否否经经过过下下列列培培训训：：GMPSOP包装装技技术术提问问几几位位人人员员，，了了解解其其岗岗位位操操作作知知识识；；人员员是是否否能能熟熟练练地地按按照照有有关关的的S0P进进行行操操作作；；所有有人人员员是是否否能能按按照照SOP要要求求进进行行着着装装。。必要要时时，，是是否否戴戴口口罩罩和和手手套套?是否否罩罩住住头头发发和和胡胡须须?3．设设施设施维维护是是否良良好?设施是是否保保持整整洁有有序，，有足足够的的空间间摆放放设备备和便便于操操作?工作结结束后后是否否保持持整洁洁?工作区区是否否有明明显的的状态态标识识以指指示正正在加加工的的产品品的名名称和和批号号?不同包包装线线之间间是否否有适适当隔隔离以以防止止混淆淆和／／或交交叉污污染?包装线线上所所有产产品或或内包包装材材料暴暴露的的场所所是否否加保保护以以预防防可能能出现现的产产品污污染?对湿度度敏感感的药药品进进行包包装时时，是是否控控制相相对湿湿度?检查近近期包包装的的对湿湿度敏敏感的的药品品的包包装记记录，，在批批记录录中是是否有有相对对湿度度的记记录?相对湿度度是否符符合规格格标准?二、生产产管理系系统生产管理理审计检检查清单单（包装装）4．清洁洁程序是否有书书面的包包装设施施的清洁洁程序?是否有按按照此清清洁程序序进行清清洁的记记录?是否有书书面的包包装设备备的清洁洁程序?同一产品品不同批批之间；；不同产品品生产批批之间．．程序是否否是针对对某一设设备?程序是否否规定设设备的那那些部件件必须拆拆卸后清清洗?清洁程序序是否经经过验证证?检查正在在分装产产品的设设备的记记录卡，，是否按按规定填填写相关关信息?5．清场场程序观察人员员的清场场操作。。在工艺艺的每个个阶段是是否由一一人清场场，然后后由另外外一人核核实?在包装材材料进入入前，对对现场进进行检查查，其是是否清洁洁，且无无任何上上一批的的物料?包装材料料是否通通过加盖盖的推车车运来?包装材料料是否经经过核实实以确保保是最新新的版本本并且是本本次包装装需要的的?是否核实实包装材材料的数数量与仓仓库分发发的数量量一致?是否由QA按照照批记录录核实包包装材料料上的批批号和有有效期?每种包装装材料(标签、、套盒等等)的监监测代码码(条形形码)是是否输入入机器?是否通过过改变代代码对每每种包装装材料的的监测代代码(如如条形码码)进行行挑战试试验?是否包括括在书面面程序中中?开始工作作前，是是否对标标签测试试装置进进行挑战战试验?核对是否否是SOP的要要求?核对记录录是否包包括在批批记录中中?开始工作作前，是是否对套套印测试试装置进进行挑战战试验?核对是否否是SOP的要要求?核对记录录是否包包括在批批记录中中?二、生产产管理系系统生产管理理审计检检查清单单（包装装）6．主包包装材料料文件是否有全全套包装装材料文文件并附附有该部部门包装装的所有有产品的的包装材材料的样样品?是否有维维护和更更新这些些文件的的书面程程序?所有在该该套文件件中的包包装材料料的样品品是否经经QA批批准?7．工作作程序是否有本本部门每每天核对对包装材材料用量量平衡的的书面程程序?是否有记记录表明明执行了了这些程程序?所有设备备是否有有有效的的校准标标签?整个灌装装期间用用于保护护产品的的有机玻玻璃盖是是否盖着着?灌装干粉粉时，当当灌装量量达不到到要求时时，是否否有重新新灌装的的书面程程序?该批所用用的所有有包装材材料样品品是否附附于批记记录?是否有用用于包装装材料用用量平衡衡的书面面程序?核对平衡衡计算，，剩余包包装材料料计数准准确吗？？平衡计算算是否考考虑被拒拒绝的包包装材料料？如果已分分发的包包装材料料不够用用，是否否有追加加包装材材料的书书面程序序?程序要求求：在追加前前需经QA同意意吗?使用前需需要QA核实吗吗?是否记录录在批记记录中，，包括追追加的包包装材料料的样本本?是否按照照程序执执行?是否有在每一一批包装结束束时对包装区区进行清理和和检查的书面面程序?上一批包装结结束后，并在在新的一批进进入包装区之之前，是否立立即对上一批批进行批量计计算?产量计算是否否由另外一人人独立核对?剩余的套印的的包装材料是是否在包装完完成时销毁?是否有包装完完成后销毁或或退回剩余包包装材料的程程序?是否按照程序序执行?部门中是否有有分别存放待待销毁的包装装材料和拒绝绝产品的存放放地?三、生产管理理系统生产管理审计计检查清单（（包装）8．．过过程程控控制制检查查正正在在包包装装的的批批记记录录。。是否否有有过过程程控控制制记记录录?如果果包包装装操操作作连连续续进进行行超超过过一一个个班班次次，，是是否否有有对对所所有有电电子子控控制制进进行行再再核核实实的的书书面面要要求求?是否否有有对对包包装装产产品品进进行行检检查查的的书书面面程程序序以以确确保保贴贴签签正正确确?包装装结结束束后后是是否否取取样样并并进进行行目目测测贴贴签签正正确确?检查查结结果果是是否否包包括括在在批批记记录录中中?9．．设设备备确确认认检查查正正在在包包装装的的批批记记录录。。是否否有有过过程程控控制制记记录录?如果果包包装装操操作作连连续续进进行行超超过过一一个个班班次次，，是是否否有有对对所所有有电电子子控控制制进进行行再再核核实实的的书书面面要要求求?是否有对对包装产产品进行行检查的的书面程程序以确确保贴签签正确?包装结束束后是否否取样并并进行目目测贴签签正确?检查结果果是否包包括在批批记录中中?无菌制剂剂1.SOPS2.人人员3.设设施4.设设备操作作5.生生产程序序6.批批记录7.关关键系统统8.监监测9.设设备验证证无菌制剂剂有部门SOP索索引和全全套SOPs索引和SOPs是否是是最新版版本?SOPs是否按按照索引引进行组组织?1.SOPS无菌制剂剂选3名该部部门的工工作人员员，检查查其培训训记录的的更新情情况；在上一年年是否经经过下列列培训：：GMPsS0PS无菌生产产操作技技术提问几位位人员，，了解其其具备的的岗位知知识．2.人人员无菌制剂剂在洁净室室操作时时，是否否能按照照有关SOP准准确着装装：观察人员员更衣，，是否准准确按照照SOP进行?每一更衣衣室是否否有准备备好的工工作服?检查准备备好的工工作服：：包装是否否封口?包装标签签上是否否有有效效期?包装是怎怎样灭菌菌?灭菌是否否符合有有关GMP要求求?2.人人员无菌制剂剂设施维护护是否良良好，并并保持整整洁，有有足够的的空间摆摆放设备备和便于于操作?是否有记记录以证证明按有有关SOP进行行了清洁洁?清洁剂应应有标签签，并标标明其来来自于库库房：所用的清清洁溶液液是否与与SOP要求一一致?清洁溶液液是否按按SOP要求标标明其有有效期?是否有配配制记录录?清洁溶液液配制；；溶液是否否经除菌菌过滤?检查工作作结束是是否清场场．3.设设施无菌制剂剂设备设计计是否符符合要求求?与产品接接触的表表面不与与产品发发生反应应、不吸吸附产品品、不污污染产品品或以任任何形式式影响产产品。是否有主主要设备备及部件件的专门门清洁程程序?包括需要要拆洗的的说明；；按照SOP执行行吗?选一台设设备，检检查其记记录：包包括职责责卡和清清洁清单单。设备是否否有清洁洁状态标标志?4.设设备操作作无菌制剂剂是否有物物料从传传递窗进进入洁净净区SOP?是否有报报警装置置以预防防进入洁洁净区和和非洁净净区的门门同时打打开：传递窗蒸汽灭菌菌柜灭菌烘箱箱是否有经经批准和和验证过过的装载载方式并并按此执执行?蒸汽灭菌菌柜灭菌烘箱箱对装载后后的烘箱箱进行检检查，并并与批准准过的装装载方式式比较．．4.设设备操作作无菌制剂剂检查蒸汽汽灭菌柜柜最近一一次灭菌菌操作记记录图．．时间和和温度参参数是否否符合相相关S0P的的要求?蒸汽灭菌菌柜的通通风过滤滤器是否否有维护护记录：：更换频率率?完整性测测试结果果?记录符合合SOP要求吗吗?是否有冻冻干循环环SOP?操作前，，操作参参数是否否经主管管人员核核实?4.设设备操作作无菌制剂剂检查一个个产品冻冻于循环环改变的的记录，，是否按按改变控控制程序序进行?是否有有经批批准的的冻干干机装装载方方式?是否有有维护护记录录：氮气过过滤器器的更更换?压缩空空气过过滤器器更换换?过滤器器完整整性测测试?记录是是否符符合SOP要求求?4.设设备备操作作无菌制制剂有冻干干机清清洁记记录吗吗：同一产产品不不同批批之间间?不同产产品之之间?在每个个生产产批之之间是是否有有冻干干机灭灭菌记记录?冻干机机的排排水口口气密密吗?4.设设备备操作作无菌制制剂检查称称量设设备(天平平)的的核对对记录录：记录填填写是是否完完整、、准确确?结果是是否在在规格格标准准之内内?如果不不在规规格标标准之之内，，是否否有采采取补补救措措施的的记录录?目测核核对用用的砝砝码：：维护是是否良良好?是否有有有效效的校校准标标志?5.生生产产程序序无菌制制剂工作区区是否否标明明生产产的产产品的的名称称和批批号?产品和和组分分暴露露区域域的空空气是是否为为100级级?所有组组分的的处理理是否否在100级区区进行行以防防止偶偶然的的污染染?已灭菌菌的组组分超超过时时间限限度后后是否否搬出出清洁洁区?重新灭灭菌吗吗?程序经经过验验证吗吗?是按照照有关关SOP进进行验验证吗吗?5.生产产程序无菌制剂除菌过滤器器是否来自自库房并经经核实可用用：是否按相关关SOP进进行核实?除菌过滤器器是否进行行：使用前完整整性测试?使用后完整整性测试?是否有文件件证明每批批除菌滤器器均通过了了细菌阻留留挑战性测测试?除菌滤器是是否经过验验证?检查查验证报告告。5.生产产程序无菌制剂在过去的一一年里，有有多少过滤滤器完整性性试验不合合格?对产品溶液液采取何种种措施?是否有文件件记录?所有容器和和器具都有有洁净状态态标志吗?容器标有产产品、批号号和工艺步步骤吗?观察处于生生产中的一一个工作站站：现场有生产产指令吗?生产指令齐齐全吗?严格按照生生产指令执执行吗?实时填写记记录和签名名吗?5.生产产程序无菌制剂半成品溶液液的存放符符合时间限限度要求吗吗?过滤前?灌装前?灭菌前?半成品溶液液的存放是是否符合相相关SOP?用于调节pH的溶液液有配置记记录吗?记录是否有有两个人的的签名?是否按照书书面程序记记录?观察洁净室室操作人员员的灌装操操作，包括括设备的设设置．是否按照相相关SOP进行无菌菌操作?5.生产产程序无菌制剂检查正在生生产的一批批的批记录录：产品：批号：主配方是否否从原始文文件复印并并有签名?主配方如有有改变，开开始前是否否经QA同同意?对已完成的的操作，记记录是否完完全、准确确?无菌过滤滤开始和和结束时时间是否否有记录录?过程控制制结果是是否在规规定的限限度之内内?所有相关关的灭菌菌图表是是否经标标记／核核实／认认可，并并附于批批记录?6.批批生产记记录无菌制剂剂选定最近近签发的的3批：：批文件是是否能迅迅速获得得并容易易检索?有关信息息的填写写是否完完全、准准确：原料的称称量生产方法法灭菌及冻冻干图工艺控制制包装标准准实验室结结果生产改变变报告(如果有有变异)6.批批生产记记录无菌制剂剂选定最近近签发的的3批：：工艺控制制结果是是否符合合规格标标准?如果不符符合，是是否对采采取的措措施进行行记录?每一生产产步骤的的产量计计算是否否符合相相关的S0P?如果不符符合，是是否有生生产改变变报告并并作调查查?是否在每每一生产产步骤都都进行产产量计算算?混合过滤灌装目测贴签包装6.批批生产记记录无菌制剂剂选定最近近签发的的3批：：产量计算算有第二二人核实实吗?是否有清清场记录录?对填写记记录的修修改是否否符合要要求并签签名?环境检测测结果符符合规格格标准吗吗，如果不符符合，是是否采取取适当的的措施?实验室测测试结果果符合规规格标准准吗?如果不符符合，是是否采取取适当的的措施?是否所有有批记录录均经QA人员员审核、、签名和和日期、、并作出出处理(发放或或拒绝)决定?6.批批生产记记录无菌制剂剂下列系统统是否有有验证／／校准标标签，并并标明在在有效期期内?纯蒸汽系系统注射用水水系统HVAC系统压缩空气气系统氮气系统统7.关关键系统统无菌制剂剂检查上述述系统的的维修保保养记录录，是否否包括整整个历史史?过滤器的的更换过滤器完完整性测测试数据据系统的灭灭菌系统的清清洁及钝钝化检查注射射用水的的温度和和导电率率记录：：符合相关关的SOP的要要求吗?如果不符符合，有有文件证证明采取取了措施施吗?7.关关键系统统无菌制剂剂压力、温温度和相相对湿度度监测探探头是否否有有效效的校准准标签?检查上月月的压力力、温度度和相对对湿度记记录是否否符合相相关SOP所述述的规格格标准?是否有不不符合并并采取措措施的记记录?记录是否否符合相相关SOP的要要求?检查控制制生产区区的空气气取样计计划：微生物监监测是否否是在计计划规定定的取样样点?粒子监测测是否是是在计划划规定的的取样点点?提问取样样人员．．他／她她对取样样时间和和方法是是否有足足够的知知识？8.监监测无菌制剂剂检查审计前3个月的微生生物监测结果果：监测频率是否否与相关SOP相符?测试是否按照照SOP进行行?如果不是，是是否有文件证证明?结果超过限度度时，是否按按相关SOP采取纠正措措施?是否对微生物物进行鉴别?是否应用追踪踪系统从粒子子计数高的那那一天灌装的的一批开始调调查?8.监测无菌制剂从上一年开始始检查监测空空气变化的结结果：是否符合相关关的规格标准准?如果不符合，，是否有采取取措施的记录录?检查全年对无无菌压缩空气气和氮气的测测试记录：是否符合相关关的规格标准准?如果不符合，，是否有采取取措施的记录录?从上一年开始始检查空气流流速测试的结结果：是否符合相关关的规格标准准?如果不符合，，是否有采取取措施的记录录？8.监测无菌制剂是否对无菌溶溶液按照相关关SOP要求的的频率进行生生物负荷监测测?监测结果果满意吗?检查注射用水水监测结果(从上一年开开始)：是否符合相关关的规格标准准?如果不符合，，是否有采取取措施的记录录?检查纯蒸汽监监测结果(从从上一年开始始)：是否符合相关关的规格标准准?如果不符合，，是否有采取取措施的记录录?8.监测无菌制剂是否有经认可可的所有生产产设备和关键键系统的年度度验证计划?是否按按计划执行?选定3项(至至少包括一个个关键系统)／检查其IQ／OQ/PQ报告：：设备是否有独独有的编号便便于识别