化学药物药学的般方法和技术要求

化学药物药学研究

的一般方法和技术要求

第三章1药审中心近期受理的新药申请情况

（包括已有国家标准品种）

化药中药生物制品合计2004年数目（件）11752407162216445比例（％）712541002005年1～6月数目（件）8474428538513144比例（％）643331002已发布的有关化学药物药学研究的指导原则

1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则2、化学药物杂质研究的技术指导原则3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则7、化学药物稳定性研究的技术指导原则

3技术指导原则的指导思想以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据借鉴发达国家的技术要求和评价经验

EMEA，EuropeanMedicinesAgency

FDA，USFoodandDrugAdministrationICH，TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse

结合我国药品研发和生产实际

4技术指导原则的目的指导药品研究单位用科学规范的方法开展研究工作

5目录一、合成原料药研究和结构确证二、药物制剂研究三、质量研究和质量标准制定四、稳定性研究

6一、合成原料药研究和结构确证

7研究内容对应的申报资料：№7：药学研究资料综述№8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料№9:确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料8（一）原料药制备

设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的合成路线。9（一）原料药制备工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研究用样品（赶量）中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。

10（二）结构构确证申报资料中中要求:提提供样品的的精制方法法和纯度检检验图谱和和数据；对对照品的来来源；从上上市制剂产产品中提取取的，应提提供提取、、精制方法法。结构确证的的一般手段段：元素分分析、IR、UV、、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。结构解析：是是指通过一系系列的测定，，对所获得的的波谱数据进进行分析解释释，以确证被被测试的化合合物结构组成成的过程。11对照品并非确确证结构时所所必须的有对照品可能能减少我们结结构确证研究究的工作量及及难度一些结构相对对复杂或较为为特殊的化合合物，还要结结合运用一些些其他手段，，如H-Hcosy、H-Ccosy、XRSD、CD、ORD等（二）结构确确证12二、药物制剂剂研究13研究内容对应应的是申报资资料：№7：药学研研究资料综述述№8：制剂处处方及工艺的的研究资料及及文献资料№13:原料料药、辅料的的来源及质量量标准、检验验报告书14（一）剂型的的选择根据药物的理理化性质（如如在酸中不稳稳定的药物宜宜制成肠溶制制剂）根据生物学特特点（如半衰衰期很短的药药物可考虑缓缓释制剂）根据临床治疗疗的需要（如如急救药通常常选择注射剂剂）根据患者的用用药顺应性（（如儿童用药药可考虑选择择颗粒剂、泡泡腾片）15处方前研究查阅有关文献献资料，对原原料药进行必必要的测试掌握主药的理理化性质，特特别要根据原原料药的初步步稳定性结果果或文献资料料了解热、湿湿及光对药物物稳定性的影影响主药与辅料的的相容性试验验，确定哪些些辅料与主要要不存在相互互作用（二）处方及及工艺研究16相容性试验方方法加速降解法按主药：辅料料=1：5（（或20：1）的比例混混合影响因素的试试验验（高温温、高湿、强强光等）纯原料做平行行对照试验DSC法17（二）处方及及工艺研究处方设计和筛筛选辅料选择：如如片剂一般需需要考虑稀释释剂、粘合剂剂、崩解剂、、润滑剂等试验设计：正正交设计、均均匀设计等处方评价：制制剂基本性能能评价、稳定定性评价18几种典型剂型型的基本性能能评价项目剂型

制剂基本性能评价项目片剂胶囊剂颗粒剂注射剂滴眼剂软膏剂

性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、色泽、澄明度、pH、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH、渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度、pH性状、粒度、稠度或粘度19（二二））处处方方及及工工艺艺研研究究工艺艺研研究究与与放放大大工艺艺重重现现性性研研究究：：制制备备连连续续3批批的的样样品品，，进进行行全全检检和和质质量量分分析析，，考考察察工工艺艺的的重重现现性性和和稳稳定定性性中试试放放大大：：取取得得中中试试工工艺艺参参数数，，对对放放大大产产品品全全检检，，进进行行长长期期稳稳定定性性试试验验20三、、质质量量研研究究和和质质量量标标准准制制定定21研究究内内容容对对应应的的是是申申报报资资料料№7：：药药学学研研究究资资料料综综述述№10：：质质量量研研究究工工作作的的试试验验资资料料及及文文献献资资料料№11:药药品品标标准准及及起起草草说说明明，，并并提提供供标标准准品品或或者者对对照照品品№12:样样品品的的检检验验报报告告书书22（一一））质质量量研研究究的的一一般般内内容容原料料药药性状状：：包包括括外外观观、、色色泽泽、、臭臭、、味味、、结结晶晶性性、、引引湿湿性性、、溶溶解解度度、、熔熔点点、、吸吸收收系系数数、、比比旋旋度度等等…………鉴别别：：包包括括化化学学法法、、色色谱谱法法、、光光谱谱法法等等…………检查查：：包包括括一一般般杂杂质质、、有有关关物物质质、、残残留留溶溶剂剂、、水水分分；；酸酸碱碱度度、、溶溶液液颜颜色色、、异异构构体体检检查查等等…………含量量测测定定：：通通常常采采用用容容量量法法、、重重量量法法等等经经典典方方法法，，也也可可采采用用色色谱谱法法，，一一般般不不用用光光谱谱法法。。23（一一））质质量量研研究究的的一一般般内内容容制剂剂性状状：：主主要要是是外外形形和和颜颜色色等等。。鉴别别：：与与原原料料药药相相仿仿，，但但需需注注意意排排除除辅辅料料的的干干扰扰。。检查：有有关物质质（降解解物）、、溶出度度（释放放度）、、按《中中国药典典》对各各种剂型型通则下下所要求求的检查查、含量量均匀度度检查等等。含量测定定：与原原料药不不同，制制剂含量量测定多多选择光光谱法、、色谱法法等，需需注意辅辅料干扰扰问题。。24（二）方方法学研研究（分分析方法法验证））方法学验验证术语语专属性、、准确度度、精密密度（重重复性、、中间精精密度、、重现性性）、检检测限、、定量限限、线性性、范围围、耐用用性25专属性：：是指在一一些可能能存在的的组分如如杂质、、降解物物、辅料料等存在在时，对对被分析析物准确确可靠测测定的能能力。鉴鉴别试验验、杂质质检查和和含量测测定都需需要进行行专属性性验证。。26准确度：：也称真实实度，是是指该方方法在规规定范围围内的测量值与与真实值值或参考考值接近近的程度度。含量量测定、、杂质定量量检测需需要进行行准确度度验证。。27精密度是指在规规定条件件下对均均质供试试品多次次取样进进行一系系列测定定结果之之间的接接近程度度（离散散程度）），通常常用SD或RSD表示示。杂质质定量检检测和含含量测定定需要进进行精密密度验证证。重复性：：是指在在相同条条件下，，由同一一个分析析者测定定结果的的精密度度。中间精密密度：是是指在同同一个实实验室，，不同日日、不同同分析者者、不同同仪器测测定结果果的精密密度。重现性：：是指在在不同实实验室、、不同分分析者测测定结果果的精密密度。28检测限：：是指样品品中被测测物能被被检测出出的最低低量，一一般不考考虑准确性性。验证证方法有有非仪器器目视法法和信噪噪比法。。杂质限度检查查应确定定检测限限。29定量限：：是指在在合适适的准准确性性和精精密度度下，，能够够定量量测定样品品中被被测物物的最最低量量。验验证方方法常常用信信噪比比法。。杂质定定量检检测应应确定定定量量限。。30线性：：是指在在给定定的范范围内内检测测结果果与样样品中中被测测物的的浓度（量量）成成比例例关系系的程程度，，表现现为线线性回回归方方程、、相关系数数和线线性坐坐标图图。含含量测测定、、杂质质定量量检测测需要要进行线性性验证证。31范围：：是指样样品中中被测测物的的较高高浓度度（量量）和和较低低浓度（量量）的的一个个区间间，并并已证证实在在此区区间内内，该该方法具有有合适适的准准确性性、精精密度度和线线性。。32耐用性性：是指试试验条条件发发生细细小改改变时时，衡衡量测测定结结果保持不不受影影响的的能力力，以以说明明分析析方法法正常常使用用时的可靠靠性。。鉴别别试验验、杂杂质检检查和和含量量测定定都应应考虑其耐耐用性性。33

验证项目鉴别试验杂质检查含量测定定量限度专属性＋＋＋＋准确度－＋－＋精密度

重复性－＋－＋中间精密度－＋－＋检测限－－＋－定量限－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋耐用性＋＋＋＋几种分分析方方法的的方法法学验验证项项目一一览表表分析类类型34（三））质量量研究究举例例杂质检检查有关物物质检检查残留溶溶剂检检查溶出度度检查查35有关物物质检检查已知杂杂质采用外外标法法测定定考察分分离度度、线线性范范围、、回收收率等等未知杂杂质主成分分自身身稀释释对照照法或或面积积归一一法考察分分离度度（特特别是是与主主峰的的分离离度））、信信噪比比36残留溶溶剂检检查残留溶溶剂分分类第一类类溶剂剂（应应该避避免使使用的的溶剂剂）第二类类溶剂剂（应应该限限制使使用的的溶剂剂）第三类类溶剂剂（在在GMP或其他他质量量要求求中应应限制制使用用的溶溶剂））第四类类溶剂剂（没没有足足够毒毒性资资料的的溶剂剂）残留溶溶剂限限度C（ppm）＝[1000××PDE(mg/天)]÷÷10(g/天)残留溶溶剂测测定（（GC法）溶液直直接进进样法法顶空进进样法法37溶出度度检查查溶出方方法的的选择择浆法、、转篮篮法、、小杯杯法溶出介介质的的选择择水、0.1NHCl、pH4.5-7.5缓冲液液、含含酶的的人工工胃液液或人人工肠肠液取样时时间点点的选选择至少选选择4个时时间点点进行行测定定，直直到药药物溶溶出90%以上上或达达到平平台统计分分析方方法Weibull模型、、方差差分析析均一性性要求求除0时外，，第1个时时间点溶出出结果的变变异系数不不得过20%，从第第2个时间间点至最后后1个时间间点的溶出出结果的变变异系数应应小于10%38（三）质量量标准制定定格式《中国药典典》。内容根据一般要要求，结合合药物特点点、制备工工艺、方法法学验证结结果和积累累的测定数数据及稳定定性研究结结果等确定定。样品有代表性，，多批，小小试和中试试的样品都都要有。39四、稳定性性研究40研究内容对对应的是申申报资料№7：药学学研究资料料综述№14：药药物稳定性性研究的试试验资料及及文献资料料№15:直直接接触样样品的包装装材料和容容器的选择择依据及质质量标准41（一）一般般内容影响因素试试验高温试验、、高湿试验验、强光试试验、低温温/冻融试试验加速试验一般在40℃±2℃℃、RH75％±5％对温度敏感感的原料药药或制剂，，在25℃℃±2℃、、RH60％±10％乳剂、混悬悬剂、乳膏膏剂、凝胶胶剂、栓剂剂、眼膏剂剂、气雾剂剂、泡腾剂剂在30℃±2℃℃、RH65％±5％长期试验一般在25℃±2℃℃、RH60％±10％对温度特别别敏感的药药品，在6℃±2℃℃42（二）考察察项目《中国药典典》二部附附录列有原原料药和各各种制剂稳稳定性试验验的重点考考察项目43（三）几个个应重视的的问题稳定性试验验用的样品品来源方法学验证证检测结果的的表述检测指标““显著变化化”的界定定有限期的确确定多浓度规格格或多包装装规格的稳稳定性试验验44参考资料指导原则化学药物原原料药制备备和结构确确证研究的的技术指导导原则化学药物杂杂质研究的的技术指导导原则化学药物残残留溶剂研研究的技术术指导原则则化学药物制剂剂研究的