制药厂清洁验证

制药厂清洁验证

第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证定义通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。

良好的清洁结果的重要性降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命

设备清洁的类型手工清洗由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗自动清洗由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程

设备类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。专用设备－生产一种产品非专用设备－生产几种产品或用于几个工序主要设备－生产过程中的主要设备次要设备－仪器和器具清洁验证的内容清洁验证流程图清洁验证验证什么如何制定清洁程序清洁规程要点清洁验证的策略风险评估(选择最差状况)取样及检验验方法残留物限度度的确定清洁验证方方案的内容容再验证清洁验证流流程图清洁验证验验证什么验证的是清洁程序（（清洁方法法）的有效性，确认设备按按照一定的清洁洁程序清洗后，残残留物及微微生物指标标达到清洁洁要求所规规定的标准准。如何制定清清洁程序你打算除去去什么化学残留物物（活性物物/降解物/赋型剂/色素/香料等）清洁剂或溶溶剂微生物污染染消毒剂润滑剂/油脂如何制定清清洁程序产品分组,下列产品可可作为一组组采用相同同的清洁程程序：类似的毒性性类似的处方方在清洗溶剂剂中有类似似的溶解特特性类似的管理理方法和危危险水平在相同的设设备上进行行生产如何制定清清洁程序设备分组,下列设备可可采用相同同的清洁程程序清洁：：证明清洁验验证的等效效性相同的几何何形状相同的构造造设备材料的的构成相同同不同的尺寸寸如何制定清清洁程序清洗剂的选选择根据将要去去除的残留留物选择清清洗剂不腐蚀设备备安全，无危危害性的经济实惠的的对环境无冲冲击的如何制定清清洁程序清洗剂的选选择无毒的对去除微生生物有效的的本身非常容容易去除低发泡的组成简单，，成分确切切如何制定清清洁程序设备标准清清洁程序要要求应书面、详详尽细致必须包括操操作进行的的顺序必须包括每每一步骤的的时间等参参数要求明确责任人人员清洁记录清洁过程中中的监控清洁规程要要点拆卸（程度度）要求每一步的清清洗要求浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、、温度要求求清洗剂名称称/浓度/数量/配制方法清洁工具要要求消毒/灭菌，方法法及相关参参数干燥方法清洁后检查查要求清洁规程要要点生产结束至至开始清洁洁的最长时时间要求设备连续使使用的最长长时间清洁后设备备的储存和和条件已清洁设备备的最长存存放时间设备的清洁洁状况标识识过清洁有效效期设备的的处理设备使用前前的检查装配要求清洁验证的的策略决定的条件件产品分组设备分组最差情况确确定取样位置选选择限度计算选选择分析方法风险评估(选择最差状状况)主要考虑：：主要标准是是原料药或或中间体(活性物质)在最后一步步溶剂中的的溶解度原料药的剂剂量水平具有过敏、、抑制细胞胞生长、激激素、致诱诱变、致畸畸形特性的的新中间体体和原料药药设备设计和和构造设备备表表面面材材料料的的吸吸附附作作用用生产产时时间间和和正正常常生生产产时时的的清清洗洗周周期期其他他还还有有：：辅料料的的物物理理及及化化学学性性质质一些些特特殊殊的的工工艺艺过过程程（（加加热热、、匀匀化化、、混混合合等等））清洗洗工工的的经经验验最差差情情况况的的确确定定（（清清洁洁程程序序相相同同））最难难清清洗洗产产品品活性性物物质质的的溶溶解解度度（（水水/清洗洗剂剂））剂型型活性性物物质质在在产产品品中中的的浓浓度度辅料料的的物物理理及及化化学学性性质质一些些特特殊殊的的工工艺艺过过程程（（加加热热、、匀匀化化、、混混合合等等））清洗洗工工的的经经验验最难难清清洗洗设设备备设备备的的构构造造/材料料/尺寸寸最差差情情况况的的确确定定（（产产品品组组））残留留物物限限度度的的确确定定最小批量量最具有活活性的产产品最大日服服用剂量量选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABC3轮清洁验证DEF选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF)选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗多个最差差状况时时）选择最差差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗

6轮清洁验证(多个最差差状况时时)取样及检检验方法法首先确认认清洁程程序被严严格执行行清洁后设设备的目目检化学检验验棉签擦拭拭取样,确定残留留在设备备表面活活性物质质的浓度度冲洗溶剂剂取样，，确定残残留在设设备表面面活性物物质的浓浓度，适适用于棉棉签无法法取样的的部件最终冲洗洗水取样样，确定定残留在在设备表表面所有有水溶性性物质及及清洁剂剂的残留留量取样及检检验方法法微生物检检验棉签取样样检验最终冲洗洗水取样样检验总有机碳碳(TOC)测试测量擦洗洗或冲洗洗后的水水样中总总有机碳碳的量淋洗法取取样该方法是是用已知知溶剂量量来淋洗洗设备表表面。一般淋洗洗样品适适用于可可以最后后淋洗的的密闭设设备；如如果可能能应对整整个设备备体系进进行淋洗洗。优势适合在线线检测出结果快快取样简单单适用于大大面积和和难以达达到的位位置取样样仅表面取取样多种药物物残渣可可以溶出出可以加大大溶剂/冲洗水水的量量，增增加药药物残残渣的的溶出出劣势不能直直接在在表面面取样样残渣的的溶解解性取取决于于溶剂剂的性性能检验量量大冲洗溶溶剂的的用量量大冲洗水水样可可能要要求浓浓缩或或预先先浸出出不能保保证相相同性性质的的溶出出物淋洗法法取样样擦拭法法取样样直接表表面取取样适适用于于不能能淋洗洗或通通过回回流的的情况况，具具体如如打粉粉，过过筛设设备，，混合合机，，托盘盘干燥燥器等等对于所所有的的清洁洁验证证研究究所所有主主体设设备在在用于于分析析清洗洗后应应再擦擦拭取取样检检测(如果技技术上上可行行)。这些些擦拭拭取样样检测测结果果将证证实淋淋洗样样品结结果的的有效效性。。擦拭法法取样样优势属于物物理取取样使用多多种表表面取取样价格经经济可以在在任何何的表表面取取样允许取取样多多种药药物残残渣可以在在干燥燥或潮潮湿的的表面面取样样溶剂可可以很很好帮帮助残残渣分分散在在稀溶溶液里里劣势依赖取取样技技术棉签和和棉签签的种种类对对回收收率和和特异异性试试验有有影响响可以有有预先先浸润润的棉棉签不允许许有较较硬的的棉签签划伤伤取样样表面面必须要要确定定回收收率取样区区域不不准棉纤维维会脱脱落取样点点的确确定取样点点的确确定依依据：：设备最最难清清洗部部位，，如：：筛网网处、、弯曲曲连接接处等等关键部部位，，如：：灌装装头、、搅拌拌桨表表面等等最有代代表性性部位位结构材材料的的不同同部位位清洁验验证的的取样样点的的确定定取样点点的确确定依依据：：取样点点的方方便性性和重重现性性设备的的总尺尺寸绘制取取样地地图棉签擦擦拭取取样取样面面积，，通常常可取取25cm2或100cm2擦拭方方法，，将棉棉签头头按在在取样样表面面上平平稳而而缓慢慢地擦擦拭。。在向向前移移动的的同时时将其其从一一边移移到另另一边边，擦擦拭应应覆盖盖整个个表面面。翻翻转棉棉签用用另一一面擦擦拭，，但与与上次次擦拭拭移动动方向向垂直直，见见下图图。棉签擦擦拭取取样取样回回收率率(取样效效率)是指每每次从从取样样表面面“能回收的的”产品量的的比例。。如果100μμg物质被放放置在与与取样表表面相同同的材料料上，棉棉签擦拭拭后再分分析，你你会发现现只“回收”了50μg。100mg50μg50μg棉签擦拭拭取样取样回收收率(取样效率率)>80％的回收收率是理理想的，，如过低低应进行行调整（（调整取取样溶剂剂等）。。实际计算算可接收收限度时时，取样样效率常常取50％，这样样更安全全。100mg微生物取取样对难以接接触的表表面用棉棉签取样样对平直表表面用RODAC板微生物取取样应在在化学取取样前进进行清洁验证证检验方方法检验方法法对于分分析物是是特定的的检验方法法必须经经过验证证专属性灵敏度精密度线性范围围回收率（（取样和和检验））分析方法法选择和和验证常用的分分析方法法：分析方法法选择和和验证分析方法法：优缺缺点比较较表分析方法法选择和和验证分析方法法(化学和微微生物检检测)验证的项项目一般般主要包包括：专属性采用的分分析方法法能够准准确测定定被测物物线性和范范围线性指在在设计范范围内，，检测结结果与试试样中被被检物的的浓度直直接呈线线性比例例关系的的能力。。范围指指能够达达到一定定的准确确度、精精确度和和线性，，测试方方法适用用的试样样中被测测物的高高低限浓浓度或量量。准确度用该方法法测定的的结果于于真实值值或认可可的参考考值之间间接近的的程度，，一般以以回收率率表示。。对于清清洁验证证回收率率应尽可可能接近近100%，一般要要求不低低于50%。一种方方法是将将实际分分析结果果除以回回收率；；另一种种方法是是计算中中已包含含回收率率。分析方法法选择和和验证精密度在规定的的测试条条件下，，同一均均质样品品经多次次取样检检测所得得结果之之间的接接近程度度。一般般以相对对标准偏偏差的百百分数来来表示，，清洁验验证的精精密度要要求RSD不大于5%。检测限和和定量限限定量限是是符合一一定的精精密度和和线性要要求的最最低浓度度。传统统的方法法是信噪噪比法，，检测限限一般是是噪音的的三倍量量，定量量限一般般是噪音音的十倍倍量。定定量限一一般要求求RSD不大于10%。另外考考虑利用用校正曲曲线的有有关信息息。分析方法法选择和和验证当可接受受标准量量很小时时,样品处理理方法：：<1>对照品溶溶液加入入法<2>增加取样样面积或或取样量量<3>浓缩法活性物质质残留限限度的确确定与生物活活性有关关的限度度最大可允允许进入入后续产产品中的的残留物物总量：：产品活性性强度(最小值)X产品批量量(最小值)日服用剂剂量(最大值)产品活性性强度可用以下下数值表表示：对人体无无显著性性影响水水平值(NOEL)最低日治治疗剂量量X安全系数数安全系数数的选择择：外用产品品:1/10－1/100口服产品品:1/100－1/1000新的化学学物质/无菌产品品:1/1000－1/10000残留物限限度的确确定与生物活活性有关关的限度度棉签取样样可接收收限度：：总残留量量最大允允许界限限X棉签取样样面积X取样效率率设备内总总表面积积X棉签使用用溶剂量量冲洗溶剂剂取样可可接收限限度：总残留量最大大允许界限X冲洗面积X取样效率设备内总表面面积X冲洗溶剂量设备内总表面面积与产品直接接接触的设备总总表面积不能只考虑单单个设备，而而应考虑产品品生产过程中中所接触的整整个设备链的面积过高估计设备备表面积是保保险的残留物限度的的确定根据分析方法法客观能达到到的最大能力力制定，如：：10ppm（上一批产品品残留到下批批产品中的浓浓度）残留量限度①化学残留量10ppm（上批产品对对下批产品的的污染量10mg/kg）②生物活性成分分1‰（上批产品的残残留量其正常治疗日日剂量的1‰）③不得有可见残残留痕迹2）微生物限度度3）其它如pH值、澄清度、、定性等取样时需确定定的参数：1）下一品种的的批量（（A）2）最后一次清清洗液体积（（B）3）取样面积[25cm²]（C）4）与产品接触触的总表面积积（（D）5）取样效率，，一般以50%计（（E）6）药理活性最最低剂量（（F）7）日最高剂量量（（G10ppm0.001(1‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001××F×A/G×1/B××E擦拭法10ppm×A×E××C/D0.001×F×A/G×C/D×E微生物限度：：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签（非无菌制剂剂）化学限度示例《1》（混合设备））洗液法：已知甲产品溶溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生生产后进行清清洗，取最终终淋洗水作残残留量限度检检测。乙为批量最小小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml则对照品取样样量为：10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/ml设最终淋洗水水取50ml则甲产品取样样量为：3450/1000=1.7mg定容后（50ml）为比色可接接受标准的对对照品溶液。。示例《2》混合设备验证证方案项目名称：三三维运动混合合机清洁验证证验证编号：验证方案审批批表：（略））验证小组成员员及分工：（（略）一、概述1、设设备备名名称称：：三三维维运运动动混混合合机机2、设设备备型型号号：：SBH-6003、生生产产厂厂家家：：4、企企业业设设备备编编号号：：二、、验验证证目目的的确认认拟拟定定的的清清洁洁操操作作规规程程的的适适用用性性。。即即按按清清洁洁规规程程对对混混合合机机清清洗洗后后、、证证明明上上批批产产品品的的污污染染量量控控制制在在允允许许限限度度内内，，确确保保产产品品质质量量。。三、、验验证证条条件件1、文文件件依依据据（1）三三维维运运动动混混合合机机清清洁洁SOP；（2）产产品品溶溶解解度度试试验验结结果果；；（3）甲甲产产品品含含量量测测定定检检验验操操作作规规程程；；（4）微微生生物物限限度度检检验验操操作作规规程程；；（5）清清洁洁度度检检查查方方法法2、设设备备、、计计量量器器具具（1）混混合合机机设设备备验验证证结结论论符符合合要要求求；；（2）计计量量器器具具、、测测试试仪仪器器、、设设备备容容器器等等检检定定合合格格；；（3）其其它它。。（二二））清清洗洗流流程程1、可可拆拆卸卸部部分分：：拆下下投投料料、、出出料料口口盖盖及及部部件件在清清洗洗间间饮饮用用水水洗洗净净无无污污物物用纯纯化化水水冲冲洗洗干干净净晾干干使用用前前用用75%乙醇醇擦擦拭拭（二二））清清洗洗流流程程2、不不可可拆拆卸卸部部分分：：擦拭拭混混合合机机外外壁壁及及机机座座等等部部位位以饮饮用用水水冲冲洗洗混混合合机机内内壁壁无无污污物物用定定量量纯纯化化水水冲冲洗洗2次晾干干使用用前前用用75%乙醇醇擦擦拭拭（三三））清清洗洗可可接接受受标标准准1、残残留留量量限限度度（1）化化学学残残留留量量≤10ppm（2）生物物活活性性残残留留量量≤1‰（3）清清洁洁度度①设备备内内表表面面无无可可见见残残留留物物痕痕迹迹；；②白布布擦擦拭拭无无污污迹迹；；③最终淋淋洗水水澄清清。2、微生生物限限度≤100CFU/ml+（纯化化水空空白对对照））CFU/ml3、其它它（四））可接接受标标准的的确定定1、有关关参数数：A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混混合机机r=60cmh=200cmD=2πrh+πr22=97968980