化学药物制剂处方及工艺申报资料技术要求及案例分

化学药物制剂处方及工艺研究

申报资料技术要求及案例分析

李眉

中国医学科学院医药生物技术研究所

一.概述(一)创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路药物研发过程中认知与确认PhaseIIbPhaseIII耐受性人体药动-

药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整明确适应症安全有效性PhaseIPhaseIIaPre-Clinical有效性、毒性药动-药效

注册PhaseIV相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用对药物&疾病模型的信心不确定性LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.ClinicalPharmacologyTherapeutics2007;82:21-32发现与认知认知与确认高风险

想法药物11-15Years发现探索研究充分研究I期015510II期III期长周期新药平均研发时间升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL高投资

5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III

期注册总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年系统复杂

新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需11-15年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和和创新药药药学研研究特点比较仿制药创新药化合物、剂型明确目标的不确定性研究周期短研究周期长风险在于质量风险在于安全、有效药学是“关键性研究”药学是“支持性研究”创新药与与仿制药药药学评评价的主主要关注点仿制→创新评价目的上市质量控制→阶段性质量控制评价策略终点评价→过程评价评价思路较单一的药学评价→多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成→分阶段完成仿制药药药学研究究特点分分析仿制药研研发总体体假设---研制产品品和已上上市产品品如具有有相同的的物质基基础，则则就具有有相同的的临床疗疗效和安安全性础础对于仿制制药,药学研究究是关键性研究制备出相相同结构构的化合合物保证原料料药、制制剂的质质量与已已上市产产品相当当临床研究究的验证证性地位位例如固体体口服制制剂的生生物等效效性研究究是评价价仿制成成功与否否的关键键证据,弥补药学学研究的的局限仿制药的的研发风风险主要要来自药药学研究究药学研究究成功与与否决定定研发的的成功与与否仿制药药药学研究究的特点点针对上市市产品质质量控制制的药学学研究在在临床前前就应基基本完成成仿制药药药学评价价的特点点在申报临临床时基基本完成成，并且且是围绕绕所做的的研究工工作是否否能够保保证上市市产品的的质量可可控进行行评价创新药药药学研究究特点分分析创新药的的研发思思路---假定一个个化合物物针对某某一适应应症（或或作用靶靶点）是是有效的的，设计计假设验验证方案案，并通通过试验验验证、、修正或或推翻假假设；在在这个过过程中观观察安全全性问题题；最终终，评估估出所研研制药物物临床应应用的风风险/利益比。。临床研究究是创新药药研发的的“核心心”创新药的的开发过过程中，，安全性性和有效效性问题题是淘汰汰候选药药物的主主要原因因临床应用用风险/利益比的的评估需需要依据据临床研研究数据据药学研究究的目标标最终目标标是建立立上市产产品的质质量控制制体系，，保证上上市产品品的质量量稳定性性、可控控性在研发过过程，实实现这一一目标的的可能性性？必要要性？对于创新新药,药学研究究是支持性研究创新药物物研究特特点之一一:不确定性性(一)化合物的的性质需进行大大量的探探索和研研究工作作实例1.提高血浆浆中稳定定性实例2.增加离解解基团-水溶性-口服吸收收-有效性实例3.增加助溶溶基团实例4.延长半衰衰期目标特征征(TPP)化合物特特征临床前数数据时间“桥接””-体外数据据动物模型型I期临床剂型提高生物物利用度度优化稳定定性采用新的的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接””-体外数据据-人体PK研究最终剂量量&TPPIII期临床剂型接近上市市剂型适宜的生生物利用用度确定的稳稳定性(二)剂型、处处方和规规格选择剂型型的考虑虑要点之之一产品起始始目标特特征（TPP）---给药途径径---给药剂量量---给药频率率---立即/维持释放放---目标分布布选择剂型型的考虑虑要点之之二物理化学学特征---化学稳定定性（固固态和溶溶液中））---物理稳定定性（吸吸水性、、结晶修修饰、熔熔点等））---溶解性---分离系数数---渗透性---与其他成成分的兼兼容性选择剂型型的考虑虑要点之之三生物利用用度应在临床床前研究究中评估估药物在在人体内内的特性性：---在人体模模型中使使用体内内药物吸吸收模型型---设计一个个能够预预测人体体内特征征的动物物模型（（狗，猴猴子）生物利用用度药代动力力学（药药时曲线线下面积积，半衰衰期，最最高血药药浓度））新药的生生物利用用度受到到下列因因素的影影响：溶解/吸收行为为药物的BCS分类---BCS1：高溶解解度，高高通透性性BCS2：低溶解解度，高高通透性性BCS3：高溶解解度，低低通透性性BCS4：低溶解解度，低低通透性性其他影响响因素，，如：食食物、消消化道分分解、快快速消除除等有限的生生物利用用度需要使用用特殊剂剂型情况C:有限的口口服生物物利用度度(通过消化化道分解解、快速速消除等等)情况A:无限的口服生物利用度(易溶，易吸收)简单的剂型，如：

溶液将原料药装入胶囊将制剂装入胶囊情况B:有限的口服生物利用度(难溶/难吸收)需要特别方法/剂型，如：减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒脂质载体(SEDDS,微乳剂等)

固体分散剂/溶液(加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物,改进释放速率的剂型等研究阶段段(临床前研研究、Ⅰ期临床研研究)剂型的选选择---口服剂型型研究阶段段(临床前研研究、Ⅰ期临床研研究)剂型的选选择---非胃肠道道给药剂剂型化合物分分子的稳定性是决定剂剂型选择择策略的的关键化学稳定定性(水解，氧氧化等)物理稳定定性(单个粒子子大小，，聚合度度等)其他稳定定性因素素(浸润，吸吸收，容容器完整整性等)采取的策策略使用冻干干剂型使用标准准包装(通常使用用玻璃瓶瓶)研究阶段段(临床前研研究、Ⅰ期临床研研究)剂型的选选择策略---目标产品品特征，，物理特特征和生生物利用用度是选选择一个个新化合合物研究究阶段剂剂型的主主导因素素研究阶段段剂型应应确保质质量可控控并有较较好的稳稳定性在早期临临床研究究中，应应考虑采采用生产产方法简简单并保保证快速速供应的的剂型全面开发发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研研究)剂型的选选择商业因素素目标产品品特征成本,投资,供应链时限上市剂型型活性成分分特性工艺选择择临床数据据溶解性原则安全、有有效的剂剂量吸收速速率剂剂量范范围稳定性性生生物物利用用度固态特特性药药代动动力学学特征征与其它它成分分的相相容性性质量质量标标准法规要要求稳定性性工艺稳稳定全面开开发阶阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床床研究究)剂型的的选择择策略略---临床数数据，，质量量和目目标产产品特特性对对上市市剂型型的选选择起起主要要作用用确保研研究阶阶段剂剂型与与全面面开发发阶段段剂型型具有有同等等疗效效处方和和工艺艺的选选择应应保证证生产产工艺艺的稳稳定并并保保证药药品质质量的的稳定定例1.某1类创新新药例2.XXXX片剂处方1药物粉粉末40mgI期处方2胶囊剂剂1、5、10mgI期处方3片剂1、5、10mgII期处方4片剂5mgIII期(三)质量研研究由于所所开发发化合合物的的性质质、剂剂型的的不确确定,带来质质量研研究的的不确确定性性:---根据化化合物物的结结构,制备工工艺的的选择择,对相关关的杂杂质要要进行行定性性和定定量研研究,测定的的方法法要进进行探探索、、确定定和验验证;---杂质的的限度度需要要根据据药理理毒理理或临临床的的研究究结果果并结结合制制备工工艺放放大的的研究究结果果综合合考虑虑才能能确定定。(四)稳定性性面对一一个全全新的的药物物其稳稳定性性如何何,光、温温度和和湿度度对其其的影影响程程度如如何均均未知知,需要进行行深入的的研究,逐渐认识识和了解解;根据药物物和剂型型的特点点选择合合适的包包装材料料,确定药品品的包装装,制订产品品的有效效期;需考虑到到不同上上市国家家和地区区的气候候条件,可能需要要进行多多气候带带的稳定定性研究究。创新药物物研究特特点之二二:阶段性根据药物物开发进进程，分分阶段推推进---进入不同同的研究究阶段，，对研制制样品安安全性、、有效性性和质量量可控性性研究的的要求是是不同的的也就是说说，相应应阶段的的临床试试验需要要相应的的质量控控制研究究和安全全性方面面数据的的支持1.研究阶段段(临床前研研究、Ⅰ期临床研研究)这个阶段段属于药药物研发发的初期期,也是淘汰汰率最高高的阶段段,一般来说说这个阶阶段的淘淘汰率在在85%以上。药学研究究特点:---原料药用用量大(供动物试试验)---制剂的剂剂型未定定且用量量小---研究以快为主原料药制制备工艺艺研究制备工艺艺应有依依据,可对工艺艺中产生生的杂质质(反应副产产物、有有机溶剂剂、重金金属等)进行有效效地控制制;重要的起起始原料料和中间间体质量量要有保保证（合合成工艺艺、结构构和构型型、含量量和杂质质等);需制备充充足的原原料药和和制剂,以供药理理毒理和和Ⅰ期临床的的研究;采用适宜宜的方法法进行结结构测试试、分析析和解析析，可推推断或验验证目标标化合物物的结构构（包括括构型））如为多组组分药物物，则应应固定各各组分的的组成及及比例制剂处方方与工艺艺研究此阶段一一般可采采用一些些工艺简简单,影响因素素少的剂剂型;如人体药药代动力力学试验验结果显显示药物物的吸收收、代谢谢等不能能满足目目标适应应症的临临床需要要，则应应对化合合物的结结构进行行改造，，或者改改变剂型型或工艺艺等;处方应结结合剂型型的一般般要求，，进行适适当的筛筛选，尤尤其是新新的活性性成分或或新辅料料使用的的情况下下，应进进行主辅辅料相容容性试验验;制备工艺艺应综合合考虑剂剂型的一一般制备备工艺及及主药的的性质（（晶型，，在不同同酸度、、温度和和湿度条条件下的的稳定性性等），，得到质质量稳定定，且符符合剂型型质量要要求的样样品;为保证临临床受试试者的安安全与临临床样品品的质量量,按照法规规的要求求,临床研究究用样品品应在符符合GMP要求的车间间生产。质量控制在此阶段的的质量研究究一般可采采用“通用用”的方法法,按照药典对对原料药和和制剂的一一般要求,进行相关的的研究,以保证化合合物的质量量的可控。。重点关注影影响样品安安全性的项项目：杂质、溶剂剂残留、溶溶液的颜色色、无菌（（无菌工艺艺和无菌检检查）、热热原或细菌菌内毒素、、新辅料、、药物传输输系统（剂剂型特点，，装置的特特点，潜在在的快速或或过度释放放，粒度分分布等）等等安全性检查查项目采用用的方法应应可行，包包括方法的的选择和验验证其他项目的的方法可以以在临床试试验期间不不断完善稳定性需设计各种种条件的强强制降解,了解原料药药的降解途途径与降解解产物,为原料药的的包装与贮贮存条件的的确定、制制剂剂型型与工艺的的确定等提提供参考。。由于化合物物的处方工工艺会发生生变化,因此仅需提提供初步的的稳定性研研究的方案案和数据。。2.全面开发阶阶段(Ⅱ期临床研究究、Ⅲ期临床研究究)这个阶段属属于药物的的全面开发发阶段,通过对化合合物的毒性性和疗效的的全面研究究,对拟开发化化合物的开开发价值有有了充分的的认识。在此阶段的的研究中,对于CMC来说需要对对药物的剂剂型、处方方、规格进进行适宜的的变更,以达到降低低毒性、提提高疗效的的目的。如处方、工工艺或所用用的原辅料料发生了变变化应进行行相关的桥桥接试验。。原料药制备备工艺进行工艺放放大研究和和工艺验证证研究（包括：设设备的选择择和评估；；原材料和和试剂的规规格对产品品质量的影影响；工艺艺条件和工工艺参数，，以及工艺艺参数的可可接受范围围；工艺步步骤的评估估，确认可可能影响产产品质量的的工艺步骤骤及可接受受的操作范范围）进行工艺放放大的质量量风险分析析，尽量降降低放大过过程的风险险，固定完完善制备工工艺制剂处方与与工艺研究究该阶段,基本确定了了药物的剂剂型和规格格,故需要对药药物的处方方和制备工工艺进行的的详细研究究和筛选,并进行工艺艺放大研究究和工艺验验证研究。。（包括：：设备的选选择和评估估；原料药药的质量和和辅料的规规格对产品品质量的影影响；工艺艺条件和工工艺参数，，以及工艺艺参数的可可接受范围围；工艺步步骤的评估估，确认可可能影响产产品质量的的工艺步骤骤及可接受受的操作范范围）进行工艺放放大的质量量风险分析析，尽量降降低放大过过程的风险险，固定完完善制备工工艺临床研究用用样品应在在符合GMP要求的车间间生产。质量控制因药物的处处方工艺基基本确定,故需进行全全面的质量量研究工作作。如:对有关物质质检查、含含量测定等等需要进行行详细的方方法学研究究,以考察方法法的可行性性。重点针对工工艺放大样样品进行质质量研究，，积累工艺艺放大后样样品质量变变化的数据据，并通过过工艺放大大样品的研研究，进一一步验证方方法的可行行性。根据不同规规模样品的的数据积累累、毒性研研究和稳定定性试验结结果，确定定影响产品品安全性项项目的限度度，制订并并不断修订订完善质量量标准，以以有效地控控制产品的的质量。稳定性三批批拟拟上上市市包包装装中中试试或或中中试试以以上上规规模模样样品品进进行行加加速速试试验验和和长长期期留留样样试试验验,制定定合合理理的的稳稳定定性性研研究究方方案案加速速试试验验6个月月，，长长期期留留样样试试验验至至少少6个月月，，以以保保证证临临床床试试验验期期间间样样品品的的质质量量符符合合要要求求在临临床床试试验验期期间间，，继继续续进进行行长长期期留留样样试试验验，，确确定定药药品品的的包包装装、、贮贮藏藏条条件件和和有有效效期期3.上市市申申请请阶阶段段经过过临临床床前前研研究究和和临临床床研研究究,对药药物物的的价价值值有有了了充充分分的的认认识识,可根根据据相相关关的的法法规规和和技技术术要要求求,根据据前前期期的的研研究究结结果果准准备备申申报报资资料料,上报报审审批批。。重点点关注注:上市市药药品品质质量量控控制制体体系系的研研究究和和建建立立生产产控控制制体体系系(GMP)生产产工工艺艺和和生生产产设设备备原材材料料的的来来源源和和质质量量控控制制关键键中中间间体体的的质质量量控控制制质量量标标准准检测测项项目目选选择择的的依依据据分析析方方法法及及其其验验证证研研究究限度度的的设设定定稳定定性性研研究究关注注:变更更的的支支持持性性研研究究原料料药药制制备备工工艺艺的的变变更更---质量量对对比比研研究究（（例例如如杂杂质质的的变变化化））等等制剂剂处处方方工工艺艺的的变变更更---质量量对对比比研研究究、、分分析析方方法法的的再再验验证证、、稳稳定定性性研研究究、、生生物物等等效效性性研研究究等等剂型型的的变变更更---生物物等等效效性性研研究究等等质控控方方法法的的变变更更---对比比研研究究、、方方法法学学的的研研究究与与验验证证等等盐基基、、粒粒度度、、晶晶型型的的变变更更---生物物等等效效性性研研究究等等小结结:创新新药药物物的的药药学学研研究究要要能能够够支支持持相相应应阶阶段段的的安安全全性性、、有有效效性性的的评评价价，，保保证证上上市市药药品品的的质质量量可可控控--在临临床床研研究究阶阶段段，，保保证证受受试试者者的的安安全全是是药药学学评评价价的的关注注焦焦点点--变更更研研究究要要能能保保证证研研究究信信息息的的合理“关联联”--在申请上市市阶段，药药品质量控控制体系是是药学评价的核心心(二)制剂的概念念:药物应用于于临床必须须设计处方方,加工生产成成为适宜于于治疗或预预防应用的的形式,称之为药物物制剂。药剂学的概概念研究药物制制剂的基本本理论、处处方设计、、制备工艺艺和合理应应用的综合合性技术科科学。研发中的地地位药品质量控控制的基础础安全有效质质量可控的的基础处方工艺研研究与其他他质量控制制研究的关关系处方工艺研研究质质量量研究稳定性研究究药品质量控控制理念的的变化检验控制质质量生产控制质质量设计控制质质量QualitybyDesign,QbD药品质量是是通过检验验来控制的药品质量是是通过生产产过程控制制来实现的的药品质量是是通过良好好的设计而而生产出来来的(三)相关法规《药品注册管管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检检查附件2：制剂处方及及工艺研究究资料：应应包括起始始物料、处处方筛选、、生产工艺艺及验证资料。SFDA发布的指导导原则:化学药物物制剂研研究基本本技术指指导原则则已有国家家标准化化学药品品研究技技术指导导原则化学药品品技术标标准多组分生生化药技技术标准准化学药品品研究资资料及图图谱真实实性问题题判定标标准化学药品品注射剂剂基本技技术要求求(试行)多组分生生化药注注射剂基基本技术术要求(试行)国外技术术指导原原则的翻翻译和转转化与原料及及制备工工艺相关关8项制剂注册册申请对对所附原原料药生生产工艺艺资料的的要求原料药、、药用辅辅料及包包材申报报资料的的内容及及格式要要求（DMF）仿制药晶晶型研究究的技术术指导原原则工艺验证证的一般般原则和和方法无菌工艺艺验证资资料的申申报要求求药用辅料料的非临临床安全全性评价价技术指指导原则则与制剂相相关3项口服固体体制剂溶溶出度试试验技术术指导原原则口服缓释释制剂体体内外相相关性研研究技术术指导原原则改变制剂剂处方和和变更药药物给药药途径的的非临床床安全性性评价技技术指导导原则临床药理理学方面面的指导导原则15项临床研究究进程中中相关的的指导原原则20项不同治疗疗领域的的指导原原则44项审评质量量管理规规范2项管理程序序3项中国药品品注册通通用技术术文件2010年5月5日发布了了《关于对CTD格式申报报资料征征求意见见的函》（食药监监注函[2010]86号）2010年9月30日正式发发布《化学药品品CTD格式申报报资料撰撰写要求求》（国食药药监注[2010]387号）有关事项项的通知知:一、《药品注册册管理办办法》附件2化学药品品注册分分类3、4、5和6的生产注注册申请请的药学学部分申申报资料料，可参参照印发发的CTD格式整理理提交，，同时提提交电子子版。申申请临床床试验阶阶段的药药学资料料，暂不不按CTD格式提交交资料。。二、《药品注册册管理办办法》附件2化学药品品注册分分类1和2的临床试试验申请请和生产产注册申申请的药药学资料料，暂不不按CTD格式提交交资料。。三、为鼓鼓励CTD格式提交交申报资资料，并并稳步推推进该项项工作，，目前拟拟采取以以下方式式。（（一））按《药品注册册管理办办法》附件2申报资料料要求提提交的生生产注册册申请申申报资料料仍予接接收。（（二二）技术术审评部部门将对对提交CTD格式申报报资料的的注册申申请单独独按序进进行审评评。化学药品品CTD格式申报报资料撰撰写要求求CTD格式申报报主要研研究信息息汇总表表（原料料药）CTD格式申报报主要研研究信息息汇总表表（制剂剂）CTD格式申报报资料撰撰写要求求（原料料药）CTD格式申报报资料撰撰写要求求（制剂剂）各资料的的基本要要求:综述资料料应系统全全面、重重点突出出，综述述所作的的研究工工作,证明药品品的质量量确实是是稳定、、可控控的申报报资资料料为综综述述资资料料提提供供充充足足的的文文献献与与试试验验依依据据，，包包括括具具体体的的文文献献复复印印件件及及其其译译文文、、试试验验的的实实施施过过程程及及数数据据、、图图表表与与照照片片等等注意意掌掌握握--关键键点点综述述中中关关键键点点（（1）原料料药药制备备工工艺艺：研研发发过过程程、、工工艺艺变变化化情情况况及及批批次次汇汇总总表表结构构确确证证：杂杂质质的的定定性性研研究究与与溯溯源源质控控：分分析析方方法法的的验验证证与与对对照照品品的的标标定定稳定定性性：样样品品情情况况、、结结果果的的表表述述综述述中中关关键键点点（（2）制剂剂处方方工工艺艺：研研发发过过程程、、变变化化情情况况及及批批次次汇汇总总表表（（代代表表性性批批次次）质量量控控制制：放行行标标准准、、有有关关物物质质方方法法学学验验证证应应针针对对已已知知杂杂质质、、列列明明产产品品中中可可能能含含有有的的杂杂质质、、对对照照品品的的标标定定稳定定性性：上上市市后后的的承承诺诺和和方方案案、、使使用用中中产产品品稳稳定定性性、相容容性性试试验验申报报资资料料的的关关键键点点（（1）原料料药药制备备工工艺艺：物物料料与与中中间间体体质质控控方方法法的的必必要要验验证证、、关关键键起起始始原原料料的的制制备备工工艺艺、、工工艺艺验验证证的的分分类类要要求求结构构确确证证：杂杂质质的的结结构构确确证证与与溯溯源源包材材：检检验验报报告告、、选选择择依依据据、、相相容容性性研研究究申报报资资料料的的关关键键点点（（2）制剂剂处方方工工艺艺研研究究：与与对对照照药药品品对对比比研研究究结结果果（（包包括括f2相似似因因子子的的比比较较）、、批分分析析汇汇总总表表、、包材材的的相相容容性性研研究究生产产工工艺艺：详详略略要要求求、、主主要要设设备备的的技技术术参参数数、、大大生生产产规规模模的的要要求求（（10倍量量））、、工工艺艺验验证证的的要要求求与与内内容容稳定定性性：中中试试以以上上规规模模的的样样品品、、使使用用中中的的稳稳定定性性、、上上市市后后的的稳稳定定性性承承诺诺与与方方案案二.制剂剂处处方方研研究究的的技技术术要要求求和和评评价价要要点点药物物制制剂剂设设计计是是新新药药研研究究和和开开发发的的起起点点，，是是决决定定药药品品的的安安全全性性、、有有效效性性、、可可控控性性、、稳稳定定性性和和顺顺应应性性的的重重要要环环节节。。重点点关关注注：：1.剂型型的选选择择要要有有依依据据2.辅料料的筛筛选选要要优优化化3.处方方的研研究究考考察察要要全全面面1.剂型型的的选选择择要要有有依依据据主要要考考虑虑因因素素：：(1)药物物的的理理化化性性质质、、稳稳定定性性和和生生物物学学性性质质(2)临床床治治疗疗的的需需要要(3)临床床用用药药的的安安全全性性、、顺顺应应性性(4)工业业化化生生产产的的可可行行性性《化学学药药品品技技术术标标准准》规定定---制剂剂剂剂型型的的选选择择应应符符合合《化学学药药物物制制剂剂研研究究基基本本技技术术指指导导原原则则》的基基本本要要求求选择择剂剂型型时时应应综综合合考考虑虑:---药物物的的理理化化性性质质、、稳稳定定性性和和生生物物学学特特性性---临床床治治疗疗的的需需要要---临床床用用药药的的顺顺应应性性注射射剂剂的的剂剂型型选选择择还还应应符符合合《化学学药药品品注注射射剂剂基基本本技技术术标标准准》的规规定定，，要要根根据据药药物物的的特特性性综综合合权权衡衡大大容容量量注注射射液液、、小小容容量量注注射射液液和和粉粉针针剂剂----无菌菌保保证证水水平平----杂质质的的控控制制水水平平----工艺艺的的可可行行性性----临床床使使用用的的方方便便性性等等基于于以以上上基基本本原原则则，，经经专专家家审审评评会会议议讨讨论论确确认认存存在在以以下下情情况况的的注注册册申申请请将将不不予予批批准准：：（1）对对于于注注册册分分类类5，所所改改剂剂型型的的质质量量、、稳稳定定性性、、安安全全性性、、有有效效性性较较原原剂剂型型降降低低的的；；所所改改剂剂型型不不符符合合临临床床需需要要的的；；（（2）对对于于注注册册分分类类6，所所仿仿品品种种在在质质量量可可控控性性、、安安全全性性、、有有效效性性方方面面存存在在较较大大缺缺陷陷的的；；所所仿仿品品种种已已不不符符合合临临床床需需要要的的；；（（3）注注射射剂剂中中大大容容量量注注射射剂剂、、小小容容量量注注射射剂剂和和粉粉针针剂剂之之间间的的互互改改，，如如所所改改剂剂型型的的无无菌菌保保证证水水平平低低于于原原剂剂型型，，而而药药品品质质量量、、稳稳定定性性或或安安全全性性没没有有明明显显提提高高的的。。药物物的的理理化化性性质质、、稳稳定定性性和和生生物物学学性性质质溶解度和pKa最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差相容性辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性影响pH-稳定性关系介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解药物物的的理理化化性性质质稳定定性性（对对光光、、湿湿、、热热的的稳稳定定性性，，固固、、液液状状态态下下的的稳稳定定性性和和配配伍伍稳稳定定性性））生物物学学特特性性（吸吸收收、、分分布布、、代代谢谢、、消消除除等等））可以以为为剂剂型型的的选选择择提提供供指指导导，，在在有有些些情情况况下下甚甚至至可可能能限限定定剂剂型型的的选选择择。。对于于易易溶溶于于水水的的药药物物，，可可以以制制成成各各种种固固体体或或液液体体剂剂型型，，适适合合于于各各种种给给药药途途径径。。目前前认认为为不合合理理的改改剂剂型型：：---溶解解性性较较好好的的药药物物，，制制成成分分散散片片---溶解性较较好的药药物，制制成混悬悬剂或干干混悬剂剂---溶解性较较好的药药物制成成软胶囊囊溶解度对于难溶溶性药物物，不易易制成溶溶液剂。。更不适适合制成成注射给给药剂型型，但给给与一定定条件时时，也可可制成溶溶液剂（（包括注注射剂）），但必必须注意意药物的的重新析析出，防防止由此此带来的的不良反反应。目前认为为不合理的改剂型型：---难溶性药药物制成成泡腾片片、泡腾腾颗粒---难溶性药药物制成成粉针实例1.水溶性药药物分分散散片或或软胶囊囊如：加替替沙星及及甲磺酸酸加替沙沙星---本品水溶溶性好，，制成分分散片加加水后在在水中呈呈分散状状态的是是片剂辅辅料而不不是药物物，因此此并不是是实际意意义上的的分散片片；---制成软胶胶囊形成成油性混混悬液导导致产品品的体内内吸收状状况改变变；如:复方甘草草酸苷分分散片本品是由由甘草酸酸单铵盐盐、甘氨氨酸、蛋蛋氨酸组组成的复复方制剂剂甘氨酸、、蛋氨酸酸均为水水溶性药药物，甘甘草酸单单铵盐也也可溶于于热水制成分散散片不合合理。建建议不批批准。实例2：为将难难溶性药药物制成成粉针剂剂而增加加临床使使用方法法复杂性性的作法法:如:氟康唑、、替硝唑唑→粉粉针剂为使之溶溶解，利利用其在在酸中溶溶解的性性质，在在处方中中加入大大量盐酸酸，再冷冷冻干燥燥制成粉粉针。为为保证溶溶解稀释释后药液液的pH值在人体体耐受范范围内，，临床使用用时加入入一定量量的5％碳酸氢氢钠注射射液以调调节pH值。这一过过程必然然造成临临床使用用的复杂杂性。还还可能会会导致临临床使用用的安全全性隐患患，不仅仅增加了了染菌机机会，同同时也会会直接影影响药品品的质量量和稳定定性。如:辅酶Q10→→粉针剂因辅酶Q10在水中的的溶解性性差，需需要在处处方中添添加表面面活性剂剂助溶，，聚山梨梨酯80加入后，，辅酶Q10被聚山梨梨酯80分子的疏疏水基团团包裹，，以水包包“油””的形式式形成微微团溶解解于水中中，形成成乳浊液液。临床使用用时需采采用特殊殊的加热热方式,才能使产产品复溶溶后得到到澄明的的液体…对胃肠中中酸碱环环境不稳稳定首过性代代谢问题题化学稳定定性物理稳定定性：如如乳剂，，混悬剂剂生物稳定定性配伍问题题(复方、辅辅料)稳定性目前认为为不合理的改剂型型：---不稳定的的药物制制成水针针、输液液---不稳定的的药物制制成口服服溶液剂剂实例1:穿琥宁由由粉针剂剂

大输输液实例2：盐酸多多巴胺葡萄糖注注射液实例3：阿法骨骨化醇口口服溶溶液剂生物学特特性细胞膜肝肾生物转化化排泄吸收分布效应器官组织贮存游离结合代谢物游离型药药物结合型血液药效药物各种给药药途径药物体内内过程示示意图药物生物物学性质质吸收的速速度和程程度药物的治治疗窗消除速度度GI中不稳定定性体内分布布情况等等毒性或刺刺激性等等吸收部位位对于有特特定部位位吸收的的药品，，在剂型型的选择择中如果果改变了了药物的的吸收部部位，则则需要特特别关注注。如对对于主要要吸收部部位在十十二指肠肠的药物物，如果果开发为为肠溶片片或缓释释制剂，，则可能能发挥不不了应有有的疗效效。实例.大环内酯酯类抗生生素肠肠溶制剂剂局部用药药局部起起效常用的透透皮吸收收促进剂剂可主要要分为有有机醇类类、酯类类、月桂桂氮卓酮酮、表面面活性剂剂、角质质保湿剂剂、萜烯烯类等。。如果在治治疗皮肤肤感染的的制剂中中加入透透皮吸收收剂，可可能导致致药物进进入体循循环，造造成不必必要的不不良反应应。实例：如体癣、、疱疹等等皮肤病病，其发发病部位位在皮肤肤浅表层层，药物物不需进进入体内内大循环环。在处方中中不宜加加入透皮皮渗透促促进剂，，以避免免由于主主药的吸吸收增加加，而引引发临床床使用上上的安全全性隐患患。改变药物物的体内内行为(吸收、分布、代谢等)静脉注射射某些特特殊制剂剂，如脂脂质体、、纳米粒粒，由由于单核核巨噬系系统对上上述微粒粒体的吞吞噬，改改变了药药物的体体内行为为。实例:盐酸多柔柔比星注注射用粉粉针及长长循环脂脂质体药药代参数数的比较较（2）临床治疗疗的需要要结合临床床治疗需需求选择择剂型。。全身起效效/局部起效效急症、重重症速效、长长效？（（口崩，，缓释/控释）治疗、预预防？（（硝酸甘甘油：舌舌下、透透皮、口口服）长期用用药、、短期期用药药、一一次性性用药药？特殊情情况：：吞咽咽难、、不配配合、、难以以到达达特殊病病种：：治疗疗肿瘤瘤时对对安全全性要要求可可能适适当降降低例如：：用于于出血血、休休克、、中毒毒等急急救治治疗的的药物物，需需要快快速起起效，，通常常选择择注射射剂。。如口服服药物物已可可满足足临床床需求求，除除特殊殊需要要外，，不宜宜再开开发注注射制制剂；；如肌肌肉注注射能能够满满足临临床需需要，，尽量量不选选择静静脉给给药。。实例1：盐酸酸维拉拉帕米米小针针大大输液液实例2.苯海拉拉明+布洛芬芬缓缓释胶胶囊实例3.盐酸大大观霉霉素阴阴道道泡腾腾片(3)临床用用药的的安全全性与与顺应应性药品做做为一一种特特殊的的商品品，其其使用用的安全性性是剂型型选择择中需需要关关注的的问题题。用药的的顺应性性一般特特殊味味觉的的药长期用用药体体积不不宜太太大，，或数数量太太多长期用用药每每日次次数不不宜太太多长期用用药不不宜注注射长期用用药不不宜特特殊途途径：：如:栓剂不包衣衣以白白色为为好药物的的外观观性价比比实例1:利巴韦韦林口口腔腔崩解解片实例2:罗格列列酮依依替替膦酸酸罗格格列酮酮胶囊囊实例3:碘化钾钾片治治疗女女性经经前期期乳腺腺增生生引起起的疼疼痛实例4：解热热镇痛痛药及及抗生生素口口腔崩崩解片片(4)工业化化生产产的可可行性性重点:化学药药品注注射剂剂灭菌工工艺的问题题灭菌安安全相相关的的药害害事件件美国：：1971年3月，7个州8家医院院发生生了405起败血血症;中国：：2006年8月，““欣弗”事件件，涉涉及十十几个个省，，160多起严严重不不良反反应，，8人死亡亡;引发药药害事件件的产产品均均通过过了无无菌检检查。。注射剂剂具体体剂型型选择择原则则无菌保保证水水平杂质的的控制制水平平工业生生产的的可行行性临床使使用的的方便便性选择最最优剂剂型无菌保保证水水平的的具体体考虑虑（1）首先先要考考虑被被选剂剂型可可采用用的灭灭菌工工艺的的无菌菌保证证水平平的高高低。。原则则上首首选剂剂型应应能采采用终端灭菌工工艺（F0≥8），以保证证SAL≤10-6。大,小容量注射射剂（2）对于有充充分的依据据证明不适适宜采用终终端灭菌工工艺（F0≥8）且临床必必需注射给给药的品种种，可考虑虑选择采用用无菌生产工工艺的剂型。粉针剂或部部分小容量量注射剂改变上市产产品的剂型型（粉针剂剂、小容量量注射剂、、大容量注注射剂互换换）原则之之一:无菌保证水水平不能降降低。剂型的选择择---应以尽可能能安全为原原则，对同同一主药，，应选择无无菌保证水水平高的剂剂型。2.辅料的筛选选要优化辅料是主药药外一切物物料的总称称，是药物物制剂的重重要组成部部分。在制剂中具具有赋形、、充当载体体、提高稳稳定性、增增溶、助溶溶、缓控释释等重要的的功能。对药品的安安全性、有有效性、质质量可控性性具有非常常重要的影影响。重点考虑的的因素:(1)辅料来源的的规范性(2)辅料使用的的安全性(1)辅料来源的的规范性原则上制剂剂中所使用用的辅料应应为国家主主管部门（（SFDA以及原卫生生行政部门门）批准生生产或进口口的药用辅辅料。《药用辅料管管理办法》（试行）（（征求意见见稿）2005.7.13《药用原辅材材料备案管管理规定》正在起草中中分为总则、、基本要求求、备案资资料的提交交和变更、、备案资料料的使用、、备案资料料的管理、、附则六六个部分，，共二十八八条考虑到技术术要求的动动态更新，，采用《规定》正文单独发发布，各类类药用原辅辅材料的申申报要求以以指导原则则而不是正正文附件的的形式发布布《规定》中明确了相相应的管理理信息系统统的地位和和管理责任任方，以电电子CTD格式技术文文件为推进进切入点《药用原辅材材料备案管管理规定》草稿

几个个重要的条条款规定适用于于原料药、、中药提取取物、药用用辅料、直直接接触药药品的包装装材料和容容器备案资资料的提交交、变更、、使用和管管理药用原辅材材料备案资资料由基本本信息、授授权公开信信息、非公公开信息和和备案号组组成重点关注---注射用辅料料来源的规范范情况之一:采用已批准准上市的注注射用辅料料需提供合法法来源及质质量控制的的详细资料料情况之二:采用SFDA尚未批准供供注射途径径使用的辅辅料按新辅料与与制剂一并并申报注册册以下情况除除外：■使用国外公公司生产，，并且已经经在国外上上市注射剂剂中使用，，但尚未正正式批准进进口的辅料料申请临床暂暂不要求求提供《进口药品注注册证》须提供该辅辅料的国外外药用依据据、执行的的质量标准准及检验报报告制剂批批准生生产前前所用用辅料料应获获得进进口注注册。。关注：：该辅料料的用用量？？国外外注射射剂中中使用用情况况？■对于注注射剂剂中有有使用用依据据，但但尚无无符合合注射射用标标准产产品生生产或或进口口的辅辅料慎重！！对非注注射途途经辅辅料进进行精精制使使其符符合注注射用用要求求，并并制定定内控控标准准。提供详详细的的精制制工艺艺及其其选择择依据据、内内控标标准的的制定定依据据。必要时时还应应进行行相关关的安安全性性试验验研究究（2）辅料料使用用的安全性性了解辅辅料在在已上上市产产品中中给药药途径径及在在各种种给药药途径径下的的合理理用量量范围围。。对某些些不常常用的的辅料料，或或辅料料用量量过大大，超超出常常规用用量且且无文文献支支持的的，需需进行行必要要的药药理毒毒理试试验，，以验验证这这些辅辅料在在所选选用量量下的的安全全性。。对于改改变给给药途途径的的辅料料，应应充分分证明明所用用途径径及用用量下下的安安全性性。。化学药药品技技术标标准----国食药药监注注[2008]271号原料药药、辅辅料的的来源源和质质量控控制重点---注射剂剂原料药药和辅料原料药药：是否为为已批批准上上市的的注射射用原原料药药质量是是否能能够达达到注注射用用要求求辅料：：是否有有使用用依据据用量是是否合合理质量是是否符符合注注射用用要求求注射剂剂：由于注注射剂剂直接接静脉脉给药药，对对辅料料的要要求比比口服服制剂剂严格格得多多。在注射射剂处处方筛筛选中中，考考察主主药与与辅料料是否否存在在的相相互作作用，，密切切关注注辅料料可能能造成成的不不良反反应，，即辅料本本身的的安全全性。所用的的辅料料必须须符合合注射射要求求。应应结合合具体体药物物的适适应症症，了了解用用法用用量、、治疗疗周期期，充充分考考虑辅料的的用量量依据据。注射剂剂选用辅辅料的的基本本原则则符合注注射用用要求求在可满满足需需要的的前提提下，，注射射剂所所用辅辅料种种类及及用量量应尽尽可能能少。。尽可能能采用用注射射剂常常用辅辅料。。重点关关注:为尽量减减少注注射剂剂灭菌菌前的的微生生物负负荷，，应考考虑对对所用用原辅辅料进进行相相应的的微生物物控制制。目前注注射剂剂药用用辅料料使用用需需要注注意的的问题题注射剂剂中某某些增增溶剂剂、助助溶剂剂、稳稳定剂剂的安安全性性考虑虑目前在在处方方中常常用:---羟丙基基环糊糊精---聚乙烯烯吡咯咯烷酮酮（PVP）---吐温-80---依地酸酸二钠钠等实例1:伊曲康康唑注注射液液某申请请人拟拟增加加处方方中羟丙基基β－环糊糊精的用量量---拟解决决溶解解性的的问题题比利时时杨森森公司司已生生产上上市的的伊曲曲康唑唑注射射液使使用了了羟丙丙基β－环糊糊精，，主药药与该该辅料料的用用量比比为1：40（每支支中含含主药药10mg/ml，羟丙丙基β－环糊糊精400mg）---拟变更更为1：60羟丙基基β－环糊糊精的的质量及用量量的安全性性?口服给给药的的安全全性---羟丙基基－环环糊精精口服服给药药的安安全性性较高高，在在分别别给予予小鼠鼠、大大鼠、、狗5000mg/kg，给药药时间间长达达1年。上上述试试验动动物除除出现现腹泻泻增加加外，，没有有观察察到其其它任任何不不良反反应。。但给药药时间间达2年时，，部分分大鼠鼠出现现胰腺腺癌。。安全性性静脉注注射的安全全性---肾毒性性：该该辅料料的已已知杂杂质β－环糊糊精，，先引引起肾肾小管管远端端空泡泡样病病变，，随后后在表表皮细细胞内内出现现巨大大的溶溶酶体体和明明显的的针状状结晶晶体，，现推推测该该结晶晶体很很有可可能是是环糊糊精与与胆固固醇或或脂蛋蛋白的的复合合物。。进而而出现现细胞胞器的的显著著性变变化，，这种种现象象直接接导致致肾功功能的的损坏坏甚至至丧失失。溶血血性性：：在在0.02mol/L浓度度下下静静脉脉注注射射即即会会出出现现溶溶血血现现象象，，浓浓度度在在0.04mol/L时出出现现明明显显的的溶溶血血。。致畸畸和和致致癌癌性性：：羟羟丙丙基基β－环环糊糊精精可可能能具具有有一一定定的的致致畸畸和和致致癌癌性性。。在在一一般般剂剂量量情情况况下下，，羟羟丙丙基基β－环环糊糊精精的的致致癌癌试试验验呈呈阴阴性性。。在为为期期2年的的大大鼠鼠致致癌癌试试验验中中，，静静脉脉注注射射该该辅辅料料出出现现胰胰腺腺腺腺泡泡细细胞胞的的过过度度增增生生和和癌癌变变。国内内外外的的使使用用情情况况比利利时时杨杨森森公公司司已已生生产产上上市市的的伊伊曲曲康康唑唑注注射射液液也也使使用用了了该该辅辅料料，，主主药药与与该该辅辅料料的的用用量量比比为为1：40（每每支支中中含含主主药药10mg/ml，羟羟丙丙基基β－环环糊糊精精400mg）。。到目目前前为为止止，，FDA仅批批准准伊伊曲曲康康唑唑注注射射液液中中使使用用羟羟丙丙基基β－环环糊糊精精。。建议议关关注注:若在在处处方方中中使使用用大量量的的羟丙丙基基β-环糊糊精精为为增增溶溶剂剂，，药药物物通通过过氢氢键键或或分分子子间间作作用用力力与与羟羟丙丙基基β-环糊糊精精形形成成包包合合物物，，或或与与辅辅料料以以分分子子间间弱弱键键结结合合形形成成配配位位化化合合物物，，致致使使药药物物的的溶溶解解性性大大为为改改变变。。但对对某某些些适适应应症症的的药药物物（（如如尼尼莫莫地地平平、、桂桂利利嗪嗪等等脑脑血血管管药药物物））是是否否因因为为溶溶解解性性能能的的改改变变而而影影响响药药物物穿穿过过血血脑脑屏屏障障，，改改变变药药物物的的体体内内分分布布，，进进而而影影响响治治疗疗效效果果。。应根根据据具具