化学药物-化学药物药理毒理申报资料撰写的一般要求

化学药物申报资料撰写的格式与内容一般要求——药理毒理研究资料综述张秋提纲资料格式与内容前言药理毒理研究总结对药理毒理研究的综合分析和评价参考文献本指导原则是“化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则”中的一部分，内容为对新药注册申报资料中药理毒理研究资料综述（《药品注册管理办法》附件二申报资料项目16）撰写格式与内容的要求。通过规范药理毒理研究资料综述的撰写，引导注册申请人重视药理毒理研究与立题依据的关系；药理毒理研究中药效学、药代/毒代动力学、毒理学之间的关联性；药理毒理研究与药学、临床试验之间的关联性。不同注册分类药物的药理毒理研究资料综述的撰写，有所侧重和取舍。药理毒理研究资料综述的内容分为前言、药理毒理研究总结、对研究的分析和评价、参考资料四部分。资料格式与内容（一）前言一般应包括以下内容：药物活性成分的名称（包括中文名和英文名）、结构类型或特点。明确药物临床拟用适应症。简述与药物相关的疾病发病机制、临床症状、病程、转归等，以及现有同类药物的临床使用概况。药物可能的作用机制。简述药物本身或同类药物在国内外的研究开发进展，以及在非临床试验和临床使用中出现的主要有效性和安全性问题。明确提出立题依据。药物的剂型、规格。申请临床试验的药物应简述初拟的临床方案以及与国内外已上市同品种情况的比较。药物的注册申请人，注册目的，注册分类及需要特别强调的问题。（二）药理毒理研究总结注册申请人应按药效学、药代动力学和毒理学的顺序，依次总结各项试验和／或文献资料的试验方案和主要结果。1、药效学试验及文献资料按照先体外研究、后体内研究的顺序简要总结主要药效学、作用机制研究及文献资料。体外试验应简述试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验应简述动物模型、给药方案（包括剂量、途径、频率、期限等）以及主要试验结果。注册申请人应同时以表格的形式（见表1），总结药效学试验及文献资料的主要结果。表1.药效学试验及文献资料总结研究项目试验系统剂型或溶媒剂量/浓度给药途径给药期限和频率主要研究结果XX

XX

XX

申请临床试验验时，对于已已有国内外临临床试验数据据的药物，还还应同时简述述临床试验的的有效性结果果。2、药代动力力学试验及文文献资料药代动力学试试验及文献资资料的总结应应包括：经确确证的生物样样品分析方法法、受试物的的剂型或溶媒媒、试验动物物的种属品系系、给药方案案和试验结果果。试验结果一般般包括以下内内容：●吸收速度度（达峰时间间和峰浓度））和程度（药药时曲线下面面积和生物利利用度）、吸吸收与剂量的的关系。●组织分布布、血浆蛋白白结合率和分分布容积。●代谢途径径、主要代谢谢产物、与代代谢相关的酶酶。●排泄的途途径和程度、、清除率、半半衰期，物料料平衡。●药代动力力学基础上的的药物相互作作用。注册申请人应应同时提供药药物浓度-时时间曲线，以以表格的形式式列出主要药药代动力学参参数，以表格格或图形的形形式表示药物物的组织分布布。申请临床试验验时，对于已已有国内外临临床试验数据据的药物，还还应同时简述述临床药代动动力学研究结结果。3、毒理学试试验及文献资资料应按以下顺序序依次对毒理理学试验及文文献资料进行行总结：●一般药理学学（安全性药药理学）试验验及文献资料料●急性毒性试试验及文献资资料●长期毒性（（必要时包括括毒代动力学学）试验及文文献资料●过敏性（局局部、全身和和光敏毒性））、溶血性和和局部（血管管、皮肤、黏黏膜、肌肉等等）刺激性等等主要与局部部、全身给药药相关的特殊殊安全性试验验研究和文献献资料●复方制剂中中多种成分毒毒性相互影响响的试验资料料及文献资料料●致突变试验验及文献资料料●生殖毒性试试验及文献资资料●致癌试验及及文献资料●依赖性试验验及文献资料料体外试验总结结应包括试验验方法、药物物浓度和主要要试验结果。。体内试验总总结应包括试试验动物的种种属品系、给给药方案，及及主要试验结结果。应按照前述顺顺序对毒理学学试验或文献献资料结果按按表2格式式进行总结。。表2.毒理学学试验及文献献资料总结研究项目试验系统剂型或溶媒给药途径剂量/浓度给药期限和频率主要研究结果一般药理学试验

急性毒性试验

...

注册申请人应应根据法规要要求和品种特特点适当调整整。申请临床试验验时，对于已已有国内外临临床试验数据据的药物，还还应同时简述述临床试验的的安全性结果果。（三）对药理理毒理研究的的综合分析和和评价在总结研究内内容和结果的的基础上，对对研究项目选选择、试验设设计、试验方方法和结果进进行系统、客客观的分析和和评价。重点点评价试验方方法的适用性性、试验设计计的合理性、、药理毒理研研究结果间的的关联性、药药理毒理研究究结果与药学学和临床之间间的关联性，，进而结合立立题依据权衡衡药物与现有有临床药物相相比的潜在效效益/风险，，判断药物能能否进入临床床试验或生产产上市，并为为其临床试验验或临床应用用提供信息。。不应将各部分分资料的详细细摘要简单组组合，而应充充分体现注册册申请人对所所申请药物的的综合认识。。研究项目选择择的依据由于药物特点点、注册阶段段等不同，注注册申请人提提交的药理毒毒理研究项目目不一定与法法规要求完全全吻合。药物的有效性性对试验设计和和方法的评价价注册申请人应应对各项试验验方法（试验验模型、主要要检测指标和和分析方法等等）的适用性性和可靠性进进行评价，阐阐明是否存在在影响试验结结果的因素。。对结果的分析析和评价分析药物的药药效特点（起起效和维持时时间、作用强强度、量效关关系、有效剂剂量等）及可可能的作用靶靶点和机制。。根据有效性性试验结果和和相关临床资资料，预测药药物在临床上上的有效性，，并结合立题题依据评价其其与现有药物物相比在有效效性方面的潜潜在优势和不不足。在分析和评价价的过程中，，一般应关注注以下问题：：●药物的理理化性质、、化学组成成和杂质等等药学方面面的差异可可能影响药药理毒理研研究的结果果。注册申申请人应对对非临床有有效性研究究用受试物物、临床试试验用药物物和上市药药品药学方方面的差异异进行比较较，并评价价上述差异异可能对药药物非临床床和临床有有效性带来来的影响。。●注册申请请人应分析析不同药效效学试验或或文献资料料之间、药药效学与药药代动力学学试验或文文献资料之之间的关系系，以助于于解释药效效学试验结结果或阐明明药物的有有效性特点点。●注册申请请人应阐明明不同试验验或文献资资料结果之之间的差异异，并分析析产生差异异的原因及及其对药物物有效性评评价的影响响。●对于申请请临床试验验的药物，，应评价药药效学研究究结果对临临床有效性性的预测作作用，以及及与国内外外相同/同同类药物临临床有效性性之间的相相关性。对对于申请生生产上市的的药物，申申请人还应应对在临床床试验期间间获得的非非临床有效效性研究结结果进行评评价。药物的安全全性对试验设计计和过程的的评价注册申请人人应说明毒毒理学试验验是否执行行《药品非非临床研究究质量管理理规范》。。同时结合合药物特点点和立题依依据等评价价试验设计计的合理性性。对结果的分分析和评价价注册申请人人应综合分分析药物在在试验动物物中的毒性性靶器官或或靶组织，，毒性反应应的性质、、程度、动动态变化和和可恢复性性，并确定定无毒性反反应剂量（（NOAEL）；预预测药物在在临床上可可能的毒性性靶器官或或靶组织，，毒性反应应的性质、、程度、可可恢复性、、动态变化化、监测指指标，以及及安全范围围等。并结结合立题依依据预测其其与现有药药物相比在在安全性方方面的潜在在优势和不不足。在分析和评评价过程中中应关注以以下内容：：●注册申请请人应对药药理毒理研研究用受试试物、临床床试验用药药物和上市市药品在理理化性质、、化学组成成和杂质等等药学方面面的差异进进行比较，，评价这些些差异可能能对药物非非临床和临临床安全性性带来的影影响。●分析不同同毒理学试试验或文献献资料之间间，毒理学学和药效学学、药代/毒代动力力学（暴露露量和/或或组织分布布等）试验验或文献资资料结果之之间的关系系。●在某些情情况下，不不同试验或或文献资料料结果并不不完全一致致，此时注注册申请人人应阐明不不同试验或或文献资料料结果之间间的差异，，并分析产产生差异的的原因及其其对药物安安全性评价价的影响。。●对于申请请临床试验验的药物，，应根据毒毒理学研究究结果，预预测其临床床安全性，，并评价其其与相同/同类药物物临床用药药安全性之之间的相关关性。对于于申请上市市的药物，，申请人还还应评价在在临床试验验期间获得得的非临床床安全性研研究结果。。综合评价结合药物的的药学特点点、推荐的的临床适应应症和用药药人群，根根据非临床床研究或已已有的临床床试验信息息，总结药药物在临床床试验或临临床使用中中可能的有有效性和安安全性特点点，评价立立题的合理理性。结合合已有药物物的应用现现状，权衡衡药物在临临床上的潜潜在效益/风险，判判断药物能能否进入临临床试验或或生产上市市。根据药物特特点和已有有药理毒理理信息等推推荐临床适适应症，为为临床试验验方案（如如用药剂量量、用药途途径、用药药频率和期期限等）提提供相关信信息，提示示药物在临临床上可能能出现的安安全性问题题及需重点点监测的指指标，必要要时限定临临床试验受受试人群或或上市后临临床使用人人群。申请生产上上市时，注注册申请人人应关注药药理毒理研研究和临床床试验结果果之间的相相关性；按按相关指