制药设备请验验证专题知识分享

2014.12.30清洁验证知识分享讲解纲要1.清洁工艺开发2.清洁验证要点3.验证文件编写关键名词解析清洁验证清洁验证-cleaningvalidation,指的是制造行业为了证实开发的清洁工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。清洁工艺（cleaningprocess)Aprocessthatisusedtoremoveanyproduct,processrelatedmaterialandenvironmentalcontaminantintroducedintoequipmentaspartofthemanufacturingstream.1.清洁工艺开发1.1QBD在清洁工艺研发中的应用随着QBD在产品研发工作中推广和受到重视，我们必须思考，如何在清洁工艺开发中应用QBD理念。

在清洁工艺开发过程中，应用QBD理念，需要考虑：从研发阶段搜集知识和行业经验，包括上游和下游供应商的知识；深刻理解产品特性和工艺要求深刻理解清洁工艺的适用性更早的引入法规和各类规范要求对清洁工艺开发和验证实施生命周期管理

注：QBD：质量源于设计1.清洁工艺开发1.2.污染物的评估和分类一般基于理化性质，选择最难清洗的产品和活性最强的产品作为清洁工艺的目标产品产品名称溶解度(g/ml)毒性(mg/kg)A

20200B

5050C

100100关于数据获得途径：溶解度：质量标准、化学大辞典等工具书或者通过试验测得实际数据

毒性：PUBMED数据库、产品说明书1.清洁工艺开发清洁工艺中，需要考虑的清洁对象如下：药品的活性物质活性物质降解物清洁剂微生物残留内毒素残留1.清洁工艺开发1.3设备类型的考虑1.3.1专用设备VS非专用设备专用设备：如果单批次生产，根据FDA指南描述，不需要进行清洁验证。但是对于连续多批次生产的专用设备，还是需要考虑清洁问题和清洁验证非专用设备：清洁工艺开发，必须结合全部产品理化性质进行开发1.3.2产品直接接触设备VS产品非直接接触设备产品直接接触的设备：应该作为清洁工艺研发的重点，也是清洁验证的重点。产品非直接接触的设备：应该具备清洁SOP，因为风险较低，不是清洁验证重点关注的对象。1.清洁工艺开发1.3.3低风险位置VS高风险位置

设备中某些特殊位置，容易被产品污染而不易清洁，例如夹角处和搅拌桨的桨叶，以及制剂设备中灌装机头等位置，对于这些特殊位置的清洁，必须在清洁工艺中详细描述，这也是清洁工艺开发中的重点1.3.4设备材质常用的制药设备材质是：不锈钢、玻璃和搪玻璃在研发清洁过程中，要考虑如下因素清洁剂和设备材质的相容性设备材质对于清洁工艺的承受性设备材质是否需要特殊的清洁工艺例如多孔材料、树脂、过滤膜1.清洁工艺开发1.3.5操作性质的考虑在清洁工艺开发过程中，需要考虑涉及操作的如下因素：单批生产，还是连续多批生产设备和产品接触时间长短问题设备的复杂性设备是单机运行，还是联机运行1.清洁工艺开发1.3.6清洁试剂理想清洁剂的要求：*theirsuitabilitytoremovetheproductresidues*theircompatibilitywithequipment*theireaseofcleaningagentremoval*lowtoxicity1.清洁工工艺开开发清洁剂剂选择择思路路：必须根根据产产品组组合情情况，，选择择有效效清洁洁为避免免后续续清洁洁任务务的增增加和和清洁洁验证证的困困难，，尽量量选选择单单组份份清洁洁剂选择商商业化化的清清洁剂剂，要要获得得配方方表和和化学学品安安全说说明明书中间体体设备备清洁洁，尽尽量选选择工工艺处处方以以内的的清洗洗溶媒媒要结合合实验验室小小试和和车间间研发发中试试工作作，确确定最最终选选择结结果1.3.7清洁工工艺参参数选选择清洁工工艺开开发中中需要要考虑虑的因因素和和工艺艺参数数natureandstrengthoftheinteractionsbetweentheproductandthesurface反应物物与设设备表表面的的相互互作用用Natureoftheinteractionbetweenthecleaningagentandthesoil清洁剂剂与土土壤的的反应应作用用Time(dirtyholdtime,timeforeachcleaningcycle)时间（（污染染物持持续时时间，，清洗洗周期期）cleaningagentandconcentration清洁剂剂及浓浓度1.清洁工工艺开开发temperature;cleaningaction(flowproperties(stagnant,lamnar,turbulent)andpressure)温度，清洗洗操作（流流动性质（（停滞、层层流、湍流流）和压力力）propertiesofthecleaningsolution(suchasionicstrengthpHcomponentsviscosity,anddensity)清洗液的性性质（诸如如离子强度度、酸碱度度、黏度、、密度）1.清洁工艺开开发1.3.8清洁工艺的的放大清洁工艺放放大的基础础：充分的历史史数据；工人的丰富富经验；扎实的实验验室研究工工作；深刻的产品品性质理解解和清洁工工艺理解；；详细的工艺艺放大方案案1.清洁工艺开开发1.清洁工艺开开发在工艺放大大过程中，，需要考察察的性能指指标：Finalrinsesolventanalysisforactive/degradants最终淋洗液液中活性物物质/降解物的分分析Finalrinsesolventanalysisforcleaningagent最终淋洗液液中清洁剂剂的分析Finalrinsewaterbioburden微生物污染染水平Finalrinsewaterendotoxin内毒素水平平1.清洁工艺开开发1.3.9引入新产品品后的变更更管理如果要确保保清洁验证证的有效性性，就需要要密切关注注清洁SOP的有效性。。而确保清清洁SOP有效性的关关键问题，，就是确保保清洁SOP清洁对象-产品组合稳定，一旦旦生产线引引入新产品品（临时引引进+长期引进））都需要考考虑这个问问题2清洁验证的的要点2.1清洁验证的的各类对象象清洁的对象象是什么？？清洁验证的的对象是什什么？清洁验证取取样的对象象是什么？？清洁验证检检测对象是是什么？答：设备、、管道或者者工艺系统统答：清洁工工艺（清洁洁SOP）答：淋洗水水或者设备备内表面答：选定的的残留物，，以及清洁洁剂残残留2清洁验证的的要点2.2产品分组产品分组在在清洁SOP研发阶段要要考虑，在在清洁验证证阶段也要要考虑产品分组的的原则和方方法如下：：选择相同设设备或者相相近设备生生产的产品品主要考虑产产品（包括括所有处方方成分）的的理化性质质，如溶解解性、黏度度、活性等等在生产的不不同阶段，，考察着眼眼点不同；；在化工生生产阶段，，主要考察察常用工艺艺溶媒中的的溶解性，，而最后药药品的生产产阶段，主主要考察水水中溶解性性。推荐结果一般情况下下，选择溶溶解性最小小的产品或或者处方某些情况下下，也可能能选择活性性最强的产产品作为试试验产品原料药名称水溶解性乙醇溶解性毒性（mg/kg)安立生坦几乎不溶微溶5奥氮平几乎不溶微溶无盐酸美金刚溶解易溶20苹果酸易溶易溶无盐酸替罗非班极微溶微溶10综上所述，，选取安立立生坦作为为目标产品品2.3残留物质限限度的确定定2.3.1目视限度：：无可见异异物可以量化的的指标：观察的视力力观察室的照照度，例如如不低于300Lx观察时间的的长短，例例如不低于于5分钟观察者和被被观察物体体的距离观察者视角角角度因素素2清洁验证的的要点2.3.2活性物质残残留限度方法一：基基于TDD的计算方法法方法二：基基于毒性数数据的计算算方法方法三：基基于行业一一般惯例2清洁验证的的要点MACO=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品品向后一产产品允许转转移的最大残留物数数量TDDprevioustherapeuticdailydose前一产品的的治疗日剂剂量MBS:后一个产品品的最小批批量TDDnext后一产品的的治疗日剂剂量SF：safetyfactor安全因子一一般取1000方法一适用用范围：不同品种API（或制剂））的生产次次序更换2清洁验证的的要点方法一：基基于TDD的计算方法法产品名称日治疗量mg

最小批量kgMBS/TDD安立生坦50.80.16奥氮平101.50.15盐酸美金刚200.90.045盐酸替罗非班172.00.12MACO=核心：让让MACO取最小值目标产品选选取安立生生坦，下一一产品应选选盐酸美金刚刚。计算结果MACO=方法二：基基于毒性数数据的计算算方法MACO=注：NOEL:noobservableeffectlevel非显著影响响水平值2清洁验证的的要点NOEL=注：LD50:半数数致致死死量量70kg：成成人人平平均均体体重重2000：经经验验常常数数方法法二二适适用用范范围围：：中间间体体和和API之间间的的更更换换不同同新新型型API之间间的的更更换换主要要用用于于TDD不可可获获得得或或不不相相关关的的物物料料2清洁洁验验证证的的要要点点方法法三三基基于于行行业业一一般般惯惯例例MACOppm=MAXCONCMBS注：：MACOppm制药药行行业业一一般般限限度度（（10ppm)计算算的的最最大大允允许许残残留留量量MAXCONC前一一产产品品在在后后一一产产品品中中最最大大允允许许的的浓浓度度（（mg/kgorppm）MBS后一一产产品品的的最最小小批批量量核心心就就是是获获得得最小小的MACO值方法法三三适适用用范范围围1毒性性数数据据缺缺乏乏或或者者TDD数据据缺缺乏乏2基于于TDD数据据或或者者毒毒性性数数据据计计算算获获得得MACO不能能接接受受3相同同品品种种不不同同批批次次之之间间的的更更换换另外外：：对于于某某些些设设备备，，例例如如烘烘箱箱、、离离心心机机、、冻冻干干机机，，设设备备侧侧壁壁和和顶顶部部，，正正常常情情况况并并不不和和产产品品直直接接接接触触，，但但是是也也有有被被污污染染的的可可能能。。针对对这这种种情情况况，，一一般般根根据据产产品品生生理理活活性性和和毒毒性性，，设设定定默默认认限限度度例如如10ppm就是是一一个个常常用用限限度度，，并并辅辅助助以以目目视视检检查查。。2清洁洁验验证证的的要要点点补充充：：关关于于TOC在清清洁洁验验证证的的应应用用鉴于于检检测测设设备备、、分分析析方方法法、、资资料料短短缺缺等等局局限限性性，，在在实实际际做做清清洁洁验验证证时时，，有有时时候候采采用用TOC表示残留物限限度。TOCswablimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品向向后一产品允允许转移的最最大残留物数数量RFT:目标化合物的的TOC回收率，以分分数表示TOCFT：目标化合物物碳含量，以以分数表示SA：擦拭面积（（cm2）SSA：设备总表面面积（cm2）V：回收棉签中中目标化合物物的稀释溶液液的体积（L）擦拭取样例：在离心机机做清洁验证证时，采用TOC，目标化合物物为安立生坦坦MACO为225mgRFT取95%，实际数据以以试验结果为为准TOCFT安立生坦的含含碳量为70.5%SA擦拭面积为100cm2SSA设备总表面积积为9500cm2V稀释溶液体积积为0.200L则TOCswablimit=TOCrinselimit=注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品向向后一产品允允许转移的最最大残留物数数量TOC背景:空白淋洗溶剂剂的TOC值TOCFT：目标化合物物碳含量，以以分数表示Vrinse：淋洗液的体体积（L）淋洗取样例：在50L玻璃反应釜清清洁验证时，，采用TOC，目标化合物物为安立生坦坦MACO为225mg背景TOC取1mg/L，具体数据以以实际试验结结果为准TOCFT安立生坦的含含碳量为70.5%V稀释溶液体积积为10L则TOCrinselimit=2清洁验证的要要点2.3.3微生物限度：：清洁验证的微微生物限度，，一般基于这这样的原则来来确定：对于口服产品品生产的设备备和设施，最最后残留水的的微生物限度度不高于PW的微生物限度度（100cfu/ml)对于注射剂生生产设备设施施，最后残留留水的微生物物限度，不高高于WFI的微生物限度度（10cfu/100ml）还有一种思路路，就是设备备清洁后的微微生物残留限限度不高于下下一个产品的的微生物限度度。考虑到下下一个产品可可能本身还携携带部分微生生物负荷，因因此一般对清清洁后设备，，给予一个较较严格的系数数，例如0.6，即限度=下一产品微生生物限度标准准*0.62清洁验证的要要点对于原料药车车间洁净区设设备和设施，，最后残留水水的微生物限限度不高于PW的微生物限度（（100cfu/ml)对于清洁的有有效期，应每每天取样，分分别检测微生生物，若从第第N天开始微生物物不合格，则则清洁有效期期为N-1天。2.3.4内毒素限度内毒素限度，，一般多用于于注射剂生产产设备的清洁洁效果评价。。设定原则如如下：对于无无菌生生产设设备，，一般般选择择WFI的内毒毒素限限度来来作为为设备备清洁洁后的的内毒毒素限限度，，即0.25EU/ml如果某某个设设备清清洁后后，然然后会会被采采用干干热灭灭菌方方式去去除热热原，，可以以不设设定内内毒素素限度度。2清洁验验证的的要点点3.验证文文件编编写清洁验验证方方案应应涵盖盖以下下内容容：*验证目目的*验证责责任*验证范范围*验证前前各公公用系系统和和支持持系统统的验验证状状态*清洁验验证和和工艺艺验证证的关关系*清洁验验证方方法（