药物性肝损伤的防治课件

药物性肝损伤的防治药物性肝损伤(DILI)DILI：可以定义为一种通过药物或者草药导致肝功异常或肝功能障碍与其他竞争因素合理排除引起的肝损伤。

发生多于给药后5-90天，少数延迟（>1年）。临床诊断基于病史、可疑用药、除外其他肝病。发生率：1-10/100,000,占急性肝衰竭（ALF）的10-30%，死亡率1%-10%。药物在肝内的代谢药物脂溶性

水溶性第一相反应

P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄原形分子量〈300三相转运蛋白药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物经细胞色素P450代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)等结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，在动物身上可以复制出来。机体对药物的特异质反应包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。药物性肝损伤的分类

（国际共识会议意见，1990）

肝损伤：ALT>2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<52006年中国(诊断标准)①与DILI发病规律相一致的潜伏期②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程④再次用药反应阳性③排除其它病因或疾病所致的肝损伤初次用药：5～90天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。HC:8天内下降≥50％(高度提示)30天内下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)肝细胞性（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积性（ＣＳ）肝损伤，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤药物性肝损伤可能职业或环境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物

人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法＋营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植肝损害的基本治疗策略

1.仔细询问药物过敏史；

2.选择性用药；

3.药物配伍艺术；

4.减少同时使用的药物的种类；

5.必要时应用保肝药。

能够预防吗？如何预防？1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物;6.有基础肝脏病史的患者抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？预防性使用“保肝”药的几个特殊情况常见保肝药物及其作用机制有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性酒精、自身免疫、病毒一个不被重视的问题—肝病基础天晴甘美的作用机制甘草酸可以抑制TNF-a诱导的炎症反应TNF-aExpBiolMed(Maywood).2007Feb;232(2):235-45甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成Ref：18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29LTB4LTC4甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）

Ⅱ期临床研究总结

研究方案研究目的通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。研究设计采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。病例选择入选标准（1）年龄18~70岁，性别不限；（2）DDW诊断标准评分≥6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP四项指标中一项或一项以上≥2ULN，但TBiL≤3ULN；（4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月；（5）病人能理解并签署了知情同意书；天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁（治疗一周后和基线的差值）（P<0.05）U/LALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组（治疗四周）（P<0.05）天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色U/L天晴甘美治疗药物性肝炎总有效率100%治疗四周后（P<0.05）二期临床小结甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要指标：ALT、AST和TBIL治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁甘美治疗四周时总有效率达100%甘美5天肝功能复常率高于GSH中国校医2009年6月第23卷第3期N=50P<0.05甘美各项指标疗效均优于GSH治疗两周下降幅度的比例（P<0.05）中国社区医师2010年第13期，45-46

N=74总结天晴甘美（α体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低，抗炎作用更强，不良反应更低临床实验证明，天晴甘美治疗药物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均优于硫普罗宁/还原性谷胱甘肽针对于临床出现的肝损伤，可用天晴甘美注