疾病防治性研究与评价

JamesLind(1716-1794)维C缺乏－坏血病(1747)VitaminCdeficiency--scurvy第一页，共一百二十二页。EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitisvaccine)现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745人，安慰剂组（placebo）201,229人保护率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr毕鹏.脊髓灰质炎减毒疫苗的现场试验.见:钱宇平,李立明,主编.流行病学研究实例(第3卷).北京:人民卫生出版社，1996.p97-107.第二页，共一百二十二页。1、试述“观察性研究”的局限性？2、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？3、如何评价某药物的疗效和不良反应？4、如何评价某疫苗的预防效果？5、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论第三页，共一百二十二页。例1有人将施行剖宫产手术1562例中的735例在剖宫产同时放置宫内节育器，作为实验组，其适应症是：破膜和总产程都不超过24小时，无感染（无阳性体征、血常规正常）以及第一胎产后本人同意放置节育器者；余827例作为对照组，仅单纯行剖宫产术。比较两组对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等指标。分析第四页，共一百二十二页。例2某报载，应用XX研制的WS-生物频谱治疗仪治疗有关疾病，临床效果令人满意。为此，国家科委成果管理办公室专门发文（92国科办第110号）要求在医疗单位和家庭中推广使用WS-生物频谱治疗仪。现将该报登载的几例临床疗效考核报告抄录如下，请对此几例临床疗效考核报告加以评述。（1）治疗感染性腹泻解放军31医院侯生录等报道：用WS-生物频谱治疗仪治疗感染性腹泻108例，治愈率72.22％，总有效率89.81％。（2）治疗风湿性关节炎、肌纤维组织炎云南省人民医院理疗科许丽辉，谢竹青报道：使用WS-生物频谱治疗仪治疗风湿性关节痛83例，总有效率93.93％，治疗肌纤维组织炎50例，总有效率98％。第五页，共一百二十二页。

防治性研究的设计在人为控制或改变研究对象状态的条件下，阐明研究对象在处理因素作用后所产生的效应。三要素—处理因素、受试对象、受试效应进行的周密计划和安排。第六页，共一百二十二页。三要素处理因素指对受试对象人为施加的外部因素，是研究者观察、研究的因素。处理因素的性质：物理性、化学性、生物性、社会心理等。处理因素的强度、施加方法等对实验结果有较大影响，实验设计时应严格限制，并进行标准化。第七页，共一百二十二页。受试对象

病人（临床试验），正常人（现场实验），社区（社区干预试验）受试效应

指处理因素作用于受试对象后产生的一系列变化或反应。主要通过实验指标来反映。第八页，共一百二十二页。设计原理设计的内容设计的基本原则设计主要类型设计的几种技术防治性研究的评价（标准）原则第九页，共一百二十二页。基本原理

应用正确的研究方法阐明处理因素作用于研究对象的真实的受试效应。如“多沙唑嗪对临床高血压病人的临床疗效分析”，降压药物多沙唑嗪(处理因素)、临床高血压病人(研究对象)、血压变化(试验效应)。第十页，共一百二十二页。疾病的自然史

目前对许多疾病(特别是慢性病)的自然病程不完全了解，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多有一定的自愈率，“疗效”可能与疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如SLE的病程长，病情可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有对照，可将病情的缓解误认为疗效。第十一页，共一百二十二页。安慰剂效应

某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括安慰剂效应。

只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。第十二页，共一百二十二页。霍桑效应（Hawthorneeffect）

正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）。

研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。

如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。

第十三页，共一百二十二页。向均数回归（regressiontothemean）

即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归现象。如血压水平处于特别高的5％的人，即使不经过治疗，经过一段时间后，血压可能会降低一些。偏倚效应（bias

effect）

临床试验中各种人为造成的偏倚可歪曲真实的疗效，包括选择偏倚、观察偏倚和混杂偏倚。第十四页，共一百二十二页。通过严格设计，优化各种实验条件(随机分组、设立对照、应用盲法等)，可以正确地评价处理因素的实验效应。第十五页，共一百二十二页。

设计模式

处理

有效

实验组研究

随机

无效

人群

有效

对照组

无效统计分析结论第十六页，共一百二十二页。设计的内容

专业设计

指运用专业理论技术选择恰当的处理和结局效应而进行的设计，主要阐述科研实验的创新性和有用性，体现研究的深度和学术水平。统计设计

指运用统计学方法来进行的设计，主要是为了减少或控制误差。具体设计技术路线见图1。

第十七页，共一百二十二页。选题立项确立研究目的确定设计方案

处理因素研究对象观察指标处理因素个数研究对象的选择标准指标筛选处理因素水平研究对象的数量指标的测量处理因素标准化研究对象随机分组方法指标的标准化研究实施数据收集数据统计处理研究结论

第十八页，共一百二十二页。设计的基本原则

对照、随机、重复、盲法，这是鉴定和衡量防治性研究是否科学合理的基本依据。对照原则随机原则重复原则盲法原则第十九页，共一百二十二页。对照原则设计的首要原则。设立对照是比较的基础，以排除研究中非处理因素引起的干扰效应，进而显露出处理因素的真实效应。设立对照的意义

设立对照的形式设立对照的要求第二十页，共一百二十二页。通过对照可以排除研究中自然变异和非处理因素对观察结果的影响，以取得研究指标数据的差别，判定非处理因素的作用。通过对照可以找出综合因素中的主要有效因素。分析研究中的问题或差错的原因。找出研究的最适条件。设立对照的意义第二十一页，共一百二十二页。设立对照的形式空白对照安慰剂对照标准疗法对照自身对照交叉对照历史对照第二十二页，共一百二十二页。空白对照

即对照组不施加任何因素。

如，观察某种新疫苗预防某种疾病的效果，实验组(易感儿童)接种新疫苗，而对照组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，因素完全是空白的，比较两组儿童血清学指标（产生抗体滴度的高低）。第二十三页，共一百二十二页。

主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。空白对照的适用条件：在处理因素效应很强，非处理因素作用很弱的情况下方可使用。第二十四页，共一百二十二页。安慰剂对照对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。

如研究某种新药的疗效，给实验组服用该新药，而对照组服用安慰剂(安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验制剂极为相近)。第二十五页，共一百二十二页。适用条件使用安慰剂后对研究对象的身体无影响。目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。对于病情较重的病人，治疗组和对照组仍应维持相同的常规治疗。病情较轻，或研究周期较短、在观察期内病情不致恶化的疾病。第二十六页，共一百二十二页。标准疗法对照

实验组给予所要研究的处理因素，对照组给予目前临床上最好的疗法，即评价新处理措施是否可以代替目前最好的疗法。适用于所研究疾病已有较为有效的治疗和干预措施。第二十七页，共一百二十二页。自身对照实验和对照在同一个受试对象进行。如观察某种降压药的疗效，对比用药前与用药后的血压值。自身前后对照要慎用，因为有时间因素干扰，难以判断实验结果是时间推移所致还是实验处理因素所引起。

适用于被观察的评价指标随时间变化稳定，且受试对象不受时间条件的影响。第二十八页，共一百二十二页。交叉对照在实验过程中将研究对象随机分为两组，第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，随访结束后，经过间隔期再进入第二阶段，两组对换处理方法，进行随访，最后得出结论。必须指出，此种对照必须保证第一阶段的干预不会对第二阶段的干预效应有影响。第二十九页，共一百二十二页。历史对照以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作对照。这种对照形式一般情况下不宜使用。因为组间可比性差，只有当非处理因素影响较小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去从来没有治愈过，则可以用历史对照。第三十页，共一百二十二页。设立对照的要求对照设立不当，不仅对照无效，且易造成假象。常见问题：对照不足、对照多余、对照重叠、对照不均衡。为有效设立对照，应按下列要求选择：组间一致性心理因素的一致性各组例数的一致性第三十一页，共一百二十二页。组间一致性各组之间除了处理因素之外，其余各种条件都一致，这是对照的最基本要求。做到这一点要注意以下四个方面受试对象一致性是指受试对象的个体条件应基本一致。如受试对象均为病人或正常人，各组间在年龄、性别、职业、文化程度、地域、经济状况、健康状况等基本齐同。实验条件一致性即实验操作全程中的操作条件和环境条件应相同。即使用的仪器、试剂、处理程序、实验温度、湿度、气流、病室居住条件、受试对象的饮食等，组间均应保持一致。第三十二页，共一百二十二页。实验操作一致性主要指实验操作人员的一致性。这一要求最容易被疏忽，而且是最常见的问题。例如，在工作量大的实验操作过程中，经常出现专人专组工作分工，即安排某人专门操作或观察实验组，另一个人专门操作或观察对照组。这样就很难保证实验操作的组间一致性。正确分工：每人对实验组和对照组都要操作或观察一部分受试对象。实验时间一致性主要是指实验组和对照组应同时平行操作，以消除时间因素的影响。第三十三页，共一百二十二页。心理因素的一致性以人为受试对象要求必须考虑心理因素的影响。例如使用安慰剂或盲法，一旦让受试对象知道，则意味着实验失败。对于动物，若以灵长类动物为受试对象，同样要考虑心理因素影响。各组例数的一致性

要求实验组和对照组各组样本例数尽可能相等。因为统计学理论表明，各组例数相等时，组间合并误差最小。所以在非特殊情况下，最好以各组例数相等为好。第三十四页，共一百二十二页。随机原则实验研究中，受试对象的分组及受试对象的实验顺序应遵循随机化原则。

随机化的含义就是指分配受试对象时不受实验者主观意愿的影响。随机化是保证实验中非处理因素均衡一致的另一种重要手段。第三十五页，共一百二十二页。常用随机化分组方法

抽签、摸球、随机数字表等。在小样本量随机分组时，常用抽签法；随机数字表是随机化的重要工具之一。

第三十六页，共一百二十二页。常用随机化分组方法简单随机化区组随机化分层随机化第三十七页，共一百二十二页。原理

使每个受试对象进入两组的概率相等。方法

随机数字表、旋转金属分币等。缺点

当受试对象较少时，会出现两组人数不均衡的现象。注意

按入院先后顺序交替地将受试对象分配到两组中，不属于随机化分组。简单随机化第三十八页，共一百二十二页。简单随机分组

(simpleRandomization)第三十九页，共一百二十二页。组别例数治疗前（x±s）治疗后（x±s）实验组（小剂量氨甲喋呤）3216.89±8.4611.81±4.18＊对照组（安慰剂）2920.10±7.0216.10±3.87＊

P＜0.05举例

表1氨甲喋呤对哮喘患者外围血IL-2水平的影响第四十页，共一百二十二页。

原文中称采用随机化分配，但从上表可知，实验组32例，对照组仅29例；治疗前实验组IL-2活性水平为16.89±8.46，而对照组则为20.10±7.02。经t检验两组IL-2水平有差异，即在治疗前，两组IL-2水平不相同，不是来自同一总体。所以无法评价氨甲喋呤治疗后IL-2活性水平变化的影响。究其原因就是未严格随机化分配原则，识别方法就是对基线资料进行均衡性检验。评析第四十一页，共一百二十二页。区组随机化原理

根据受试对象进入试验的时间先后顺序，将全部病人分成含量相等的若干区组，再随机分配。优点

克服单纯随机化分配时两组例数不平衡的缺点。第四十二页，共一百二十二页。举例

将24例患者分配到A、B两组，先按时间顺序将病人分为含量为4的6个区组，每一区组4例患者的分配可有以下6种方案，随机决定之。区组号123456病例分配方式ABABABABBABABAABBABABAAB第四十三页，共一百二十二页。

随机排列上述6个区组，若随机顺序为2、6、4、3、1、5区组的话，则24例患者随机化分配进入A、B两组的结果是：第四十四页，共一百二十二页。原理

根据受试对象试验开始时的若干已知重要临床特点或预后因素为依据，将患者分为若干个层，然后在层内随机化分配研究对象。目的

使影响试验效应的重要因素，在两组中具有相同的分布，保证了两组的可比性，结果易于解释。分层随机化第四十五页，共一百二十二页。分层随机分组

(stratifiedrandomization)总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组第四十六页，共一百二十二页。举例

已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：年龄，性别和病情，可作以下分层。

据此可得到？层，每一层内再作区组含量为4的随机化分配。年龄（岁）性别病情1、40-491、男1、轻2、50-592、女2、中3、60-693、重

第四十七页，共一百二十二页。18个层的随机分配结果层次号年龄性别病情随机化分配140-49岁男轻ABBA、BAAB…250-59岁女中BABA、ABAB…360-69岁男重AABB、BBAA………………1750-59岁男中BAAB、BBAA…1860-69岁女重BBAA、BABA…第四十八页，共一百二十二页。重复原则重复

指实验重复次数的多少和受试对象样本含量的大小，还包含实验方法的可重复性。

样本含量越大、重复次数越多，实验方法重复的稳定性越好，则说明实验研究的结果越真实。重复能够反映机遇变异(偶然性因素)的客观真实情况，可以消除偶发因素产生的偏倚。第四十九页，共一百二十二页。

对于某项具体的实验设计，贯彻重复原则主要通过估计足够的样本含量，以保证实验的重复次数。但样本量并非越多越好，太多样本不仅造成不必要的浪费，且给实验质量控制带来困难。

样本含量估计的原则是在保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的观察例数。第五十页，共一百二十二页。样本含量估计

受多种因素影响，如资料的性质、误差大小、样本均衡性等。一般情况下：实验研究比调查研究所需样本少，计量资料的样本比计数资料少，个体差异小的实验样本比差异大要少。第五十一页，共一百二十二页。应用盲法

临床试验中，避免主观因素对结果影响的有效方法是盲法随访，使受试病人和/或研究执行者不知道各组受试对象接受治疗的真实内容。

根据是否采用盲法或盲法的程度，可分为非盲、单盲、双盲、三盲。第五十二页，共一百二十二页。非盲性随访

又称开放试验，即研究者和受试对象都知道分组情况。

如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯改变对冠心病发病的影响。非盲性随访的临床试验，注意选择客观指标判断疗效。

缺点：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在对照组的患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临床试验。第五十三页，共一百二十二页。第五十四页，共一百二十二页。单盲性随访

即研究者知道病人的分组情况，而受试对象不知道自己是实验组还是对照组。

优点：研究者可更好地观察受试对象，必要时及时恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；且可避免来自受试对象主观因素的影响。

缺点：不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，易造成实验组和对照组的处理不均衡。

第五十五页，共一百二十二页。单盲(singleblind)第五十六页，共一百二十二页。博君一笑：双盲实验第五十七页，共一百二十二页。双盲性随访

即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。

优点：可大大减少来自研究观察者和受试对象两方面的主观因素所致的偏倚。

缺点：程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶段应慎重考虑方法的可行性。第五十八页，共一百二十二页。双盲(doubleblind)第五十九页，共一百二十二页。三盲性随访

不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，且资料分析者也不了解分组情况。

优点：可避免来自研究观察者、受试对象和资料分析者的主观偏倚。

缺点：可行性较差。

第六十页，共一百二十二页。三盲(tripleblind)第六十一页，共一百二十二页。盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√第二节设计与实施第六十二页，共一百二十二页。设计主要类型受试对象不同主要分为临床试验、现场试验和社区干预试验。

按论证效率不同主要分为RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉试验、自身前后对照试验等。第六十三页，共一百二十二页。现场试验与临床试验比较

DifferenceBetweenFiledTrialandClinicalTrial第六十四页，共一百二十二页。表2两种不同试验的比较第六十五页，共一百二十二页。受试对象

人存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患者为受试对象。患者的选择自然人群选择第六十六页，共一百二十二页。患者的选择诊断标准

应有明确、统一、可靠的诊断标准。包括疾病的分期、分型、病情程度及急慢性，并且要有体征、化验及其它检查结果作依据。选择患者时应包括该病症的各种类型：轻型、重型、典型的、不典型的等，各类型患者应分别成组，并注意各类型之间的构成比。第六十七页，共一百二十二页。排除标准

对不符合要求的受试患者，应有明确的排除标准。某因素对研究病症有影响，必须明确排除，如有消化道出血史者不应作为口服抗炎药物的实验对象。可能降低随访率的尽量排除。注意选择临床依从性好的研究对象。对实验对象可能有害的人群应予以排除，如老人、孕妇、儿童在非特殊情况下很少作为干预实验对象。第六十八页，共一百二十二页。患者的范围和数量

主要是明确时间范围、地域范围及个体一般条件的范围，如年龄、性别、文化程度、职业、婚姻、民族、既往病史等。患者数量即样本量，应在设计时明确。第六十九页，共一百二十二页。处理因素

治疗试验的处理因素是新疗法或药物，预防试验的处理因素是预防措施。实验设计的处理因素应具体、明确，包括处理因素的名称、水平、强度等。确定处理因素一定要考虑科学性、实用性、创新性和可行性，同时要明确已知的干扰因素对处理因素的影响，并在实验中加以排除或控制。第七十页，共一百二十二页。评价指标

治疗试验评价指标预防试验评价指标第七十一页，共一百二十二页。治疗试验评价指标有效率

指经某种方法治疗后治愈和好转的人数占试验总人数的百分比。在判定疗效时，常用显效、有效、无效、加重等几个等级指标，并进行定性。

有效率=治疗后有效人数/实验中患者总数×100%第七十二页，共一百二十二页。治愈率

经某种方法治疗后，痊愈的人数占治疗试验中患者总数的百分比。该指标多用于不易引起死亡且可以治愈的疾病。治愈率=患者治愈人数/试验中患者总数×100%第七十三页，共一百二十二页。病死率指患某病的病人中因该病而死亡的概率。主要反映疾病的严重程度，在治疗试验中可以反映治疗方法的治疗效果。该指标适用于病程短、病死率高的疾病。第七十四页，共一百二十二页。复发率指某病经某种方法治疗而好转或痊愈，在好转和痊愈者中经过一定时间出现复发的患者人数所占百分比。复发率=试验中某病复发患者人数/试验中治疗好转和痊愈的患者总数×100%除上述指标外，也可采用病残率、生存率、缓解率、功能丧失率等指标。第七十五页，共一百二十二页。预防试验评价指标

预防试验：在某病发生前，对某病危险因素进行人为干预，以评价干预措施效果。预防试验的根本目的在于对预防效果的考核和评价。第七十六页，共一百二十二页。

保护率(PR)=[对照组发病(死亡)率－实验组发病(死亡)率]/对照组发病(死亡)率效果指数(EI)=对照组(预防前)发病(死亡)率/实验组(预防后)发病(死亡)率

第七十七页，共一百二十二页。表1实验研究的设计方案类型及论证强度

第七十八页，共一百二十二页。设计模式

干预

有效(死亡)

实验组研究

随机

无效

人群有效对照组无效随机对照试验第七十九页，共一百二十二页。设计原理

干预有效(死亡)实验组研究类随机无效人群有效对照组无效类随机对照试验第八十页，共一百二十二页。

与RCT区别：Ｑ-RCT采用类随机方法分组，依研究对象入院先后、病历号等依次分组，由于随机方法比较机械，次序固定，易被识别而破坏随机性。若Q-RCT应用盲法，研究者和受试对象都不知道研究对象次序与治疗措施之间的关系，可避免人为的选择偏倚，保证良好的随机性，其论证强度仍然较好；若不采用盲法，很容易破坏随机性，导致研究结果的可靠性和可信性降低。第八十一页，共一百二十二页。设计原理

干预有效(死亡)实验组研究非随机无效人群有效对照组无效非随机对照试验第八十二页，共一百二十二页。

与RCT的区别：non-RCT未随机化分组，难以保证实验组与对照组间基本临床特征和主要预后因素的可比性，使论证强度大大下降。如比较两种疗法的差异，一个医院采用传统疗法，另一个医院采用新的外科手术治疗。

non-RCT适用于对某一新疗法进行初步临床评价，尤其适合于多中心合作研究，可以在较短时间内获得较多的受试对象，很快得到结果。第八十三页，共一百二十二页。

措施阳性阳性实验组对照组研究随机阴性间隔期阴性对象阳性措施阳性对照组实验组阴性阴性设计原理交叉试验第八十四页，共一百二十二页。优点确切评定每个病例对不同治疗方法的反应，提高疗效评定的效率，抵消个体差异对结果的影响。可使所需试验的样本减少50%。第八十五页，共一百二十二页。应用的前提条件第一阶段的治疗作用一定不能对第二阶段的治疗效果产生任何影响。当某药的疗效较高时，在第一阶段治疗组的成员已被治愈，就不可能再回到第一阶段治疗前状态，从而无法进入第二阶段试验。以死亡作为观察终点指标的疗效评定研究，也不适于选择交叉试验。第八十六页，共一百二十二页。设计模式

阳性阳性研究措施1间隔期措施2

对象阴性阴性自身前后对照试验第八十七页，共一百二十二页。优点

前后两种处理都在同一个体中进行，可排除个体差异，故可比性较好。缺点只适用于治疗性研究，不适合病因研究。只适用于慢性病的对症处理疗法的研究，不适用于急性病或治本的疗法研究。未设立对照，不能避免时间因素等对结果影响。第八十八页，共一百二十二页。析因设计≥2个研究因素，分析交互作用

交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。

第八十九页，共一百二十二页。解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？第九十页，共一百二十二页。

例如

拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组

①一般疗法（A药和B药均不用）

②一般疗法+A药（用A不用B）

③

一般疗法+B药（用B不用A）

④

一般疗法+A药+B药（AB均用）第九十一页，共一百二十二页。实验设计的几种技术一、设盲技术

二、双盲双模拟技术

三、胶囊技术

四、揭盲技术

第九十二页，共一百二十二页。一、设盲技术

1.随机化随机化是使临床试验中研究对象有同等机会被分配到实验组和对照组中，而不受研究者主观愿望的影响。随机化是临床试验疗效和安全性评价的统计基础。2.盲法编码用随机化方法将受试者随机的分配到实验组和对照组中。药品随机编盲所用随机数字表，可应用SAS等统计软件模拟产生，按试验中心分层分段进行随机。一般采用文件形式予以确定。第九十三页，共一百二十二页。3.药物编码药品的随机编码是临床试验的一个重要环节，一般由生物统计专业人员根据已产生的随机数字和相应的药物编码，在有关药品监督管理部门人员的监督下对试验药和对照药进行分配包装，并准备相应的应急信件。过程如下：（1）依据试验方案为每位研究对象准备所需的药物的补充量，以备特殊情况下需要，如患者药物发生丢失时。在分装药物时需有书面记录，装入试验与安慰剂的瓶子外形应相同，并有相同的标签。（2）应急信件及其内容，从医学伦理学方面考虑，生物统计学专业人员根据处理的编码，应为每一个研究对象设置一份应急信件，信封上印有XX药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定第九十四页，共一百二十二页。（3）药物分配编盲的实施整个编盲过程需有人监督和质控。（4）盲底及盲底的保存盲法编码又称为盲底，药品按处理编码进行分配包装以后，全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份分别交主研单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保存，试验期间盲底不得拆阅。（5）编盲记录全部药品编码过程应由编盲者写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。第九十五页，共一百二十二页。二、双盲双模拟技术

双盲双模拟临床试验的具体步骤为：首先需要制备与实验药物外观相同的安慰剂，即试验药的安慰剂；再制备一个与阳性对照药外观相同的安慰剂，即对照药的安慰剂。实验组的受试者使用实验药与对照药的安慰剂；而对照组的受试者则使用对照药与实验药的安慰剂。

第九十六页，共一百二十二页。

例黄紫止咳颗粒是江西某制药厂生产的治疗急性支气管炎的一种新型药物，在临床试验中采用双盲双模拟技术对其临床疗效及安全性进行检验。阳性对照药物为通宣理肺口服液。黄紫止咳颗粒为袋装冲剂，每次1袋（每袋5g），每日3次，饭后温开水冲服；通宣理肺口服液为瓶装液，每次2瓶，每日3次。试验前需制备黄紫止咳颗粒和通宣理肺口服液的安慰剂，其安慰剂在外形包装、用药方式和用药剂量等方面应与药物一致。实际试验中，实验组和对照组的用药情况分别为：实验组：黄紫止咳颗粒（每日3次，每次一袋）+通宣理肺口服液的安慰剂（每日3次，每次2瓶）对照组：通宣理肺口服液（每日3次，每次2瓶）+黄紫止咳颗粒的安慰剂（每日3次，每次一袋）双盲双模拟技术因将增加研究对象的用药量和用药次数而较难实施，并且可能由此影响受试者的依从性。第九十七页，共一百二十二页。三、胶囊技术（capsuletechnique）

即将实验药和对照药分别装入一个外型完全相同的胶囊中，实验组和对照组的受试者服用的是含有不同药物的形状相同的胶囊。第九十八页，共一百二十二页。四、揭盲技术

1.常规揭盲技术

双盲临床试验中如果试验组和对照组的设计病例数相等，则需要采用二次揭盲法。两次揭盲均应有药品监督管理局行政人员的监督。病例报告全部录入电脑后，并经过监查员、数据管理员、生物统计员审核检查。经盲态审核（blindreview）、数据锁定(lock)后，由监督管理人员进行第一次揭盲。第一次揭盲的内容为告知分析人员各病例号所对应的分组情况（如A组或B组），但不告知实验组与对照组的具体分组情况，与数据连接后，用事先编好的统计程序分析。第九十九页，共一百二十二页。当统计分析结束后，交由主要研究者及各个中心的负责研究者，写出临床试验的总结报告或分析报告后，经参加临床试验的全体人员确认后，由监督管理人员进行第二次揭盲，告知哪一组为实验组，哪一组为对照组。当双盲临床试验的试验组和对照组例数不相等时，只需要第一次揭盲，不存在第二次揭盲。第一百页，共一百二十二页。2.紧急个案揭盲技术

在双盲试验中，当发生严重不良事件或病人需抢救等情况时，需知道受试者所用药品。但若将密封的盲底打开，则意味着双盲临床试验的失败。因此，在双盲临床试验必须考虑紧急揭盲的问题时，由各中心试验负责人和申办者协商后决定紧急揭盲，拆阅相应应急信件，这就是紧急个案揭盲技术。

第一百零一页，共一百二十二页。第一百零二页，共一百二十二页。

在双盲临床试验进行过程中，盲底一旦泄漏，或者应急信件的拆阅率超过20％，则意味着双盲试验失败，需要重新安排另一个新的临床试验。第一百零三页，共一百二十二页。国际上关于新临床试验的分期

Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价Ⅳ期销售后的监测

第一百零四页，共一百二十二页。Ⅰ期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。Ⅲ期临床试验：MulticenterRCT，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息。

Ⅳ期临床试验：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。第一百零五页，共一百二十二页。不合格ineligibility不依从noncompliance失访losstofollow-up临床试验中应该注意的问题第一百零六页，共一百二十二页。随机对照干预试验实际依从和分组

意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）

比较①组+②组与③组+④组。往往会低估其效果。遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）

比较②组和③组，而不分析①组和④组。可能高估干预效果。接受干预措施分析（as-treatedanalysis）比较②组+④组和①组+③组。它可能存在选择偏倚。第一百零七页，共一百二十二页。防治性研究的评价（标准）原则

主要从研究设计、实施和资料的整理、分析等方面入手，分析结论的真实性、可靠性。

实验性研究的评价标准主要有以下几个方面。第一百零八页，共一百二十二页。研究对象是否合适研究对象的诊断是否确凿无疑病理诊断、手术所见的诊断是金标准，对某病的全国或地区性的协定标准也可作为金标准。第一百零九页，共一百二十二页。是否有明确的纳入与排除标准

为使防治性研究结果能被他人重复和应用，研究者应详细描述病例的纳入与排除标准。

主要从患者的性别、年龄、营养状态、免疫水平和疾病的临床分型、病情轻重、病程长短等非实验因素方面加以限定。第一百一十页，共一百二十二页。研究对象是否有良好的代表性入选的研究对象，最好能在年龄、性别、病情轻重、病程长短等方面都具有一定的数量，以使研究结果外推至更大的人群。如果难以做到，应加以详细说明。第一百一十一页，共一百二十二页。是否采用随机化方法进行分组采用随机化分组，可使两组基线状况保持均衡，保证结果的真实性和重复性，论证力更强。病人的分组应做到真正的随机分配，同时进行组间均衡性检验，增强试验组与对照组的可比性。第一百一十二页，共一百二十二页。效果评定指标是否合适

防治性研究的疗效评定标准是否合适，所用指标是否可靠，对于确定防治措施的效果至关重要。

一般应采用不受主观因素影响的硬指标，或全国、地区性协定的统一指标；避免受主观因素影响的软指标。并结合专业知识，从科学性（能反映疾病本质）、客观性（不易受主观因素影响）、可行性（易为病人接受）三方面来确定。第一百一十三页，共一百二十二页。样本大小是否恰当样本量过大可造成人力、物力和时间的浪费，过小易导致统计学显著性检验结论的错误，对小样本的研究结论应持审慎态度。第一百一十四页，共一百二十二页。

表1所示，２个四格表的率不变，RR值不变。当样本数从100增加到200时，χ２值由1.96变为3.92，Ｐ值由＞0.05变为＜0.05。样本量越大，越易达到显著性水平。第一百一十五页，共一百二十二页。统计学处理是否正确

防治性研究所得出的实验组与对照组的效果差异，需明确临床意义及统计学意义。

临床意义：多指组间比较，其结果的差异有无临床实用价值。目前尚无明确的标准来判断实用价值。

２个率的比较，相差多少个百分点才有意义？有时从药物价格及副作用等方面来考虑，若两组疗效相近，但实验组的药价低廉，也能说明具有临床意义。第一百一十六页，共一百二十二页。统计学