风湿病学过去现在将来

关于风湿病学过去现在将来第1页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六Rheuma--flowing古希腊，“体液论”

Gutta(滴）--gollt13-18世纪，恶性体液滴入衰

弱关节

WillianHeberden1802年，各种酸痛和疼痛的

通称

DavidDundas1808年，急性风湿热的心力

衰竭

AJLandre--Beavais1800年，提出痛风的亚型-RA

BCBrodie1819年，RA是滑膜炎和关节

软骨破坏第2页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六Cazenave1851年，盘状红斑狼疮

Strempell-Marie1898年，AS是RA的中轴型

Garrod1907年，OA不同于RA

Hargraves1948年，LE细胞

Schlosstein1973年，HLA-B27与AS

风湿病-已达数百种第3页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年第4页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六1982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学会风湿病学会成立

（南宁），每四年召开全国

大会

1988年加入APLAR和ILAR

第5页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六已成立：上海广东辽宁成都山西湖北

江苏安徽甘肃河北陕西黑龙江

吉林新疆湖南重庆福建北京

青海天津四川贵州云南重庆

未成立：西藏广西江西海南宁夏浙江

内蒙古

第6页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带）为主要表现的学科第7页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六第8页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六-结缔组织

-

结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分第9页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等病因第10页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病易感基因疾病HLA基因频率（％）患者对照相对危险度强直性脊柱炎B2790890瑞特综合征B2770840肠病性关节炎B2750810系统性红斑狼疮DR245203.5DR350253类风湿关节炎DR4/DR170306第11页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

1.弥漫性结缔组织病

2.与脊柱炎相关的关节炎

3.骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.感染所致风湿综合征

5.伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病

6.肿瘤

7.神经血管疾病

8.骨及软骨疾病

9.关节外疾病

10.其它有关节表现的疾病分类第12页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

中国患病率患病人数（万）RA-0.34%

400AS-0.26%

300SLE-0.07%65SS-0.33%-0.77%800OA-10.6%16-30岁14.8%31-40岁300029.1%41-50岁95.9%>60岁第13页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病的共同特点反复发作临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉血清学检查：多种自身抗体第14页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六现状患者多误诊误治多专科医生少发展快第15页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六易误诊的风湿病系统性红斑狼疮血小板减少血细胞减少溶贫蛋白尿抽搐，癫痫，昏迷黄疸，腹痛，腹泻皮疹，指（趾）血管炎肺间质变发热、乏力（关节痛）－血液，急诊－肾内－神内，急诊－消化，传染－皮肤－呼吸？第16页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六易误诊的风湿病干燥综合征腹泻吸收不良－消化肝功异常－传染皮肤淤点，淤斑－血液白细胞/血小板减少－血液反复肺感染，肺间质变－呼吸腮腺（颌下腺）肿大－口腔、肿瘤口干－口腔/内分泌眼干－眼科肾小管酸中毒－肾科、内分泌皮肌炎/多肌炎，血管炎，AOSD等内科第17页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六国内现状自身抗体的测定不普遍对其意义了解尚少欠规范67％抗ENA82%抗dsDNA96%ANA50家医院的抗核抗体检测正确率第18页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六自身抗体测定的价值1.在典型风湿病-肯定诊断发热、关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少，抗dsDNA或抗Sm阳性——SLE2.在不典型风湿病-提示诊断早期/老年(SLE/RA):关节炎(血清阴性/血清阳性)3.评估预后及指导用药抗dsDNA、高滴度ANA病情重用药规范第19页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六RA的特异性抗体特异性(%)敏感性(%)名称9270抗P68抗体70-9050隐性类风湿因子9860-70抗CCP抗体70-9048-92抗核周因子87-9533角蛋白抗体78-9737SA抗体99.624-45RA33/36抗体8950-70类风湿因子第20页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体7520-40磷脂抗体4015SSB抗体7025-35SSA抗体87-9450U1-RNP抗体5030-80组蛋白抗体9925Sm抗体9285核小体抗体9780膜DNA抗体9570抗dsDNA8099抗核抗体(ANA)特异性(%)敏感性(%)抗体第21页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体PM-1抗体皮肌炎/多肌炎(DM/PM)抗核抗体(ANA)抗着丝点抗体(ACA)Scl70抗体硬皮病(PSS)M3受体抗体a-胞衬蛋白抗体(AaFA)类风湿因子(RF)抗核抗体(ANA)SSA抗体SSB抗体干燥综合征(SS)第22页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)高滴度U1RNP抗体(70kd)混合性结缔组织病(MCTD)狼疮抗凝物抗磷脂抗体(APL)抗磷脂抗体综合征抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎第23页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六PBC（原发性胆汁性肝硬化）并非少见抗线粒体抗体（AMA）抗丙酮酸脱氢酶E2（AM2A）抗跨膜蛋白（gp210）抗核内膜蛋白（LBR）抗p62第24页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病治疗原则病人教育早期治疗联合用药方案个体化保持功能第25页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病治疗策略的转变

—P.Brooks4.新的生物及免疫制剂出现4.激素及免疫抑制剂应用不规范3.对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识3.过分强调MTX、SSZ的副作用2.DMARDs联合治疗2.早期不用DMARDs1.早期应用DMARDs1.强调NSAIDs缓解症状>1980s<1980s第26页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六风湿病治疗分类—非甾体抗炎药—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特—糖皮质激素（激素）—免疫及生物学治疗靶分子治疗（HLA、TCR疫苗及基因治疗）免疫净化（免疫吸附）免疫重建—抗痛风药—软骨保护剂—植物药第27页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六生物制剂第28页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL-1受体IL-1RaIIHLA-DR4HLA-DR4多肽IITCRTCR多肽I自身反应性T细胞T细胞疫苗已批准CD4抗CD4单抗IIP35MAKPVX-745IICD80/CD86CTLA4IgIIL6受体MRA(抗IL6受体抗体)上市TNFaD2E7(Adalimumab)上市TNFaAnakinra肯定上市TNFaRemicade肯定上市TNFaEnbrel效果临床阶段靶分子/细胞制剂新型免疫及生物制剂第29页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

TNF抑制剂

-目前最有效和最有希望的

生物制剂

-已在美国上市的有二种第30页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

infliximab(Remicade)

-为一重组的单克隆抗体，其3/4为人源性，

为功能区；1/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻

断由TNF介导的炎症反应

-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效

第31页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

etanercept(Enbrel)

-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的

体内活性

-

单独使用与MTX疗效相当，副作用小于

MTX

-

费用为$12,000/年

-

目前最有希望和疗效最为肯定的生物

制剂

-

已在美国上市第32页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)Moreland,A&B,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽,Copolymers)

动物试验阶段,初步结果较好第33页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六-造血干细胞移植

(HSCT)

-

基因治疗

-免疫吸附第34页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征疾病成人或儿童系统性硬皮病成人+儿童自身免疫性肺动脉高压成人坏死性血管炎成人+儿童类风湿关节炎成人系统性红斑狼疮成人抗磷脂抗体综合征成人严重皮肌炎儿童第35页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六HDIT/ASCT步骤高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入继以G-CSF收集外周血的干细胞收集来的T细胞去除T淋巴细胞（也可包括B细胞）留下干细胞培养第36页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院第37页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六首例RA基因治疗

1996年7月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重RA患者在关节置换前试用基因治疗：

第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。至今，已有9例患者获得治疗。第38页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六RA的治疗基因

针对RA的发病机制可将治疗基因分为二大类：1.抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、

IL-10、IL-4、IL-13等2.特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径

FasL、P53、JunD、C-MYC等第39页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体通过逆转录病毒载体将hIL-1β基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型腺病毒介导的人类IL-1Ra基因转移治疗RA的实验正在进行中第40页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见第41页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照侧(正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。第42页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见

造模侧治疗侧第43页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

AdKLTCTCTCTC410bp（tubulin）265bp（IL-1Ra)RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞；C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧第44页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六未治疗的对照组（×300）注射治疗基因组（×300）

第45页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六

目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基因长期、高效、按需表达随着RA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、高效、按需表达最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为RA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径第46页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六免疫吸附疗法

以纯化蛋白A柱与血浆置换相结合，分离后血浆通过A柱时，RA病人血浆IgG和IgM的复合物如RF和循环免疫复合物被蛋白柱A所吸附，并不再输回到病人体内，对病人可能有一定疗效第47页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价疗效:免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效,副作用少.适应症:正规治疗无效,Ig明显增高,多种自身抗体阳性,无重要脏器受累等.方法:1次/W*4-8;或每日一次*3联合治疗:联合免疫抑制剂治疗,或CTX小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果.第48页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六误区(<1980s):1.免疫清除滥用(适应症及方法).2.忽视与药物联合,免疫清除只能使病情在短期内得到缓解,仍需用药.JBertram,JRheum,1999;BWeissman,JRheum,2000第49页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)自身免疫性胆管炎(autoimmunecholangitis,AIC)第50页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六共同特点发病与免疫有关带有自身免疫病的一些表现带有自身抗体带有肝酶异常和高球蛋白血症激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差第51页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六AIH诊断：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；

Ⅱ型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；

Ⅲ型：可溶性肝抗原阳性（SLA）抗体阳性血清γ球蛋白或IgG水平正常上限1.5倍以上血清转氨酶升高病理有碎屑样坏死伴或不伴小叶样肝炎无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现应除外SLE的肝损害，排除病毒性肝炎（如乙型、丙型和巨细胞病毒和药物诱发的肝病）第52页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六PBC诊断：中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。肝组织活检对诊断PBC或判断预后并非必要第53页，共61页，2022年，5月20日，19点26分，星期六PBC

鉴别诊断：AIH：可有AMA+，但有ALT、AST