硝酸酯共识课件

硝酸酯在心血管疾病中

规范化应用的专家共识青岛大学医学院附属医院廉哲勋硝酸酯临床应用中存在的问题适应证掌握不严格用药方法不正确剂型选择不合理对耐药性重视程度不够硝酸酯的药理学特性

硝酸酯通过增加NO舒张血管平滑肌有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO一氧化氮（内源性）NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP↑巯基R'-SH平滑肌细胞刺激内皮细胞亚硝基硫醇血管平滑肌细胞（外源性）veins(capacitance)Arteries(conductance)Arterioles(resistance)baselineNitratedose硝酸酯剂量—效应关系硝酸酯的血液动力学效应硝酸酯的主要作用机制降低心肌氧耗量扩张冠状动脉和侧支循环血管降低肺血管床压力和肺细血管锲压抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN二硝酸异山梨酯ISDN单硝酸异山梨酯ISMN二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h清除半衰期GTNISDNISMN2-5min.30-40min.4-5hours生物利用度GTNISDNISMN＜10%(口服)80%(舌下)20-25%(口服)60%(舌下)100%(口服)5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度,

静脉4mg/h起效落后于一次性口服10mg

2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)50020010050201004812162024285R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12infusionoral5-ISMN:静脉8mg/h起效落后于一次性口服20mgConcentration(ngml-l)is-2-404.08.012.016.020.024.0µg/LHoursoralinfusionU.Abshagenetal.EurJClinRharmacol1981.20:2695-单硝(ISMN):静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合is-2-410.0200.0400.05-单硝（ISMN）静点缓慢达稳态5-单硝（ISMN）不适用于静脉给药140012001000800600400200004812162024283236hCawello1998,dataonfileis-2-415-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠心病

急性冠状动脉综合征(二)若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至如下血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110mmHg以下，高血压患者，平均动脉压的下降幅度不应超过25％。连续静脉滴注24h可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的β受体阻滞剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为β受体阻滞剂和(或)ACEI的使用提供空间。硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，亦可使约半数的X综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。冠心病

慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。在长期抗缺血治疗时，应选用β受体阻滞剂，硝酸酯或钙通道阻滞剂。临床实践中，抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。冠心病

在PCI手术中的应用在实施冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血此种方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质，痉挛or动脉粥样硬化病变冠状动脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200μg／次。若冠状动脉痉挛持续存在，可以5～200μg／min的剂量静脉滴注硝酸甘油。心力衰竭

急性心力衰竭静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以10～20μg／min作为起始剂量，最高可增至200μg／min。亦可静脉滴注硝酸异山梨酯，起始剂量1mg／h，最高剂量10mg／h。用药过程中需持续严密监测血压和心率等。心力衰竭

慢性心力衰竭在β受体阻滞剂、ACEl或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的心功能不全患者的呼吸困难等症状硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法定义、分类和发生机制定义硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。分类及机制1)假性耐药(pseudotolerance)：短期(1d)连续使用后可能与交感-肾素-血管紧张素一醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关2)真性耐药亦称血管性耐药(vasculartolerance)3)交叉性耐药(cross．tolerance)可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活性转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导致耐药预防耐药性的常用方法偏心给药方法：(1)小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8～12h的无药期。(2)每天使用l2h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除(3)偏心方法口服硝酸酯，保证8～12h的无硝酸酯浓度期(nitratefreeinterval)或低硝酸酯浓度期(nitratelowinterval)硝酸酯的不良反应硝酸酯的不良反应(1)头痛：(2)面部潮红。(3)心率加快。(4)低血压：可伴随出现头晕、恶心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少见皮疹。(7)长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。硝酸酯的禁忌证硝酸酯的禁忌证(1)对硝酸酯过敏(2)急性下壁伴右室心肌梗死(3)收缩压<90mmHg的严重低血压(4)肥厚性梗阻型心肌病(5)重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄(6)心脏压塞或缩窄性心包(7)限制性心肌病(8)已使用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非等)(9)颅内压增高下列情况亦应慎用：(1)循环低灌注状态(2)心室率<50次/min，或>110次/min(3)青光眼(4)肺心病合并动脉低氧血症(5)重度贫血主要共识包括尽管临床使用广泛，但目前国内仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题任何剂型的硝酸酯连续应用24h后可发生耐药，因此长期使用必须采用偏心给药方法硝酸酯是冠心病抗缺血治疗