疫苗时代百日咳的临床特征VIP

疫苗时代百日咳的临床特征摘要百日咳可感染全年龄段人群，传统教科书中对百日咳表现的描述是基于疫苗使用前时代对典型病例，尤其1~10岁儿童病例初次感染的观察和总结。疫苗时代，百日咳临床表现受到年龄、免疫史或感染史、混合感染等因素的影响，临床表现形式复杂多样。典型病例只是临床能够识别的少部分病例，大量病例表现为无典型症状的轻症，尤其是青少年与成人，需要借助实验室检查明确诊断。本文对疫苗时代百日咳的临床表现形式等进行系统描述，提高临床医师对百日咳临床表现多样性的认识，促进百日咳病例的及时诊断、治疗和管理。百日咳是百日咳鲍特菌引起的感染性疾病，传染性强。随着疫苗接种的推广，其发病率大幅度下降。但从20世纪80年代开始，一些疫苗接种率较高的国家陆续报告百日咳发病率再度升高，甚至局部暴发，称为百日咳再现。对百日咳再现的关注，促使研究者对百日咳表现进行了更为深入的观察和分析，揭示出一些传统教科书中没有描述的特征。尽管这些描述仍主要基于专家经验［1］，但对及时识别可疑病例，开展特异的实验室检测和进一步临床观察研究具有重要的指导价值。国内资料对百日咳的临床描述缺少更新。近来研究证明，“百日咳”这个疾病名称，及其相关的中文描述最早源自日本［2］，而非英文材料的翻译引进。比较百日咳临床表现的代表性中英文材料也揭示了一些明显差异［3］，英语描述中惯用的关键名词，如whoop、paroxysmalcough等，对应的中文词不统一，缺少明确解释；与英文比较，中文描述也不够细致和明确。因此，基于古今中英文文献，并结合临床观察，我们尝试系统梳理百日咳的临床特征，提高认识，为将来开展临床研究，制定百日咳诊治和防控方案提供参考。★一、疾病名称概括的典型特征百日咳是中文疾病名称，它突显了这一自限性疾病的长病程。英文名称为pertussis或whoopingcough，均是对咳嗽性状的概括，前者意为剧烈的咳嗽（violentcough）；后者意为伴吼叫的咳嗽，强调了剧烈咳嗽末吸气性声音（inspiratorysound）的特征［4］。传统中医对该病有多种称呼，虽然没有被现代医学采用，但有些名称有助于我们理解百日咳的咳嗽特点［2］。其中，“天哮呛”或“哮呛”可完美对译“whoopingcough”，1933年《中华医学杂志》刊发“Treatmentofwhoopingcough”一文的摘要，就使用了“天哮呛”［5］。“哮呛”的名称提示百日咳的典型咳嗽类似于呛咳。医护可从自己呛咳经验中去领悟百日咳典型咳嗽的特点。上述中英文病名从病程和咳嗽性状两个不同侧面概括了百日咳的重要临床特征，是对原来典型患者群（1~10岁儿童）初次感染发病特征的概括。在疫苗时代，虽然典型病例仍然可见，但目前很多百日咳患者有免疫史，其临床过程和表现可能缺少病名所概括的典型特征，既无长病程，也无剧烈咳嗽。加之发病率大幅度下降，临床警惕性不足，常难以识别。已有免疫接种的患者，百日咳病程常缩短，但程度各有不同。各种百日咳监测中将“咳嗽超过2周”均列为百日咳的典型表现之一［1］，也就是说，不论性状，迁延性咳嗽就应该考虑百日咳的可能。但因为临床警惕性不足、实验室检测条件不具备等原因，未排除百日咳这一特异感染就诊断为其他疾病（如气道高反应、过敏性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、肺炎支原体感染等）的现象极为普遍。★二、卡他期（catarrhalstage）的临床特征患者常以鼻炎卡他和咳嗽起病，且一般无热，或初期出现一过性发热（<24h），不同年龄段和不同病程的单纯百日咳都具有此“三联征”特点。卡他症状主要表现为流清涕，有痰者也为非脓性。部分病例述说唾液增多，尤其睡眠过程中咳醒时可咳出大量黏液痰。年长儿和成人回忆病史时，可述早期咽痒明显，有异物感，且这种感觉在进入发作期后有所减轻。患者通常没有全身中毒症状，精神食欲等常不受影响。实际上，百日咳的整个病程都具有上述特征。如果病程中出现高热或持续发热，或脓性卡他症状，或出现明显中毒症状，应该考虑混合或继发感染［1］。发病初期咳嗽和一般感冒相似，缺乏特征。但是，典型病例卡他期咳嗽可能在1~2周内出现明显加重表现［6］：咳嗽强度越来越剧烈；咳嗽渐渐趋于集中发生，在一个呼气相内连续出现越来越多次的连续咳嗽；咳嗽发作性特点越发明显；发作次数也逐渐增多；咳嗽伴发的窒息（感）等其他表现也可陆续出现并加重。因为医生接诊是短暂的，这个咳嗽加重过程常常需要仔细询问病史才能获得［1］。这个咳嗽加重过程，以及后来典型咳嗽的反复发作与一般呛咳明显不同。★三、发作期（paroxysmalstage）的临床特征典型病例以反复出现的发作性咳嗽（paroxysmalcough）为特征。年长儿和成人咳嗽发作前可有咽痒、憋气等感觉，外在表现咳嗽来得突然且剧烈，一个呼气相内连续5~10次或更多次剧烈咳嗽（可称为串咳），直至完全咳不出才被迫转为吸气。常有典型咳嗽发作的成人述说在咳嗽发作时有气道阻塞感，憋闷、窒息感明显，吸气欲望急迫却不能，因此产生明显恐惧，担心猝死。婴儿患者一个呼气相内咳嗽次数可能不多，咳嗽间隔稍长，间之以明显憋气，或断续哭腔，哭咳声相混。正因为患者吸气欲望急迫，至终于能吸气时都急欲深吸气，但吸气长短取决于刺激强度，咳嗽刺激强烈者，短促吸气即被迫中断。因吸气急迫，气流快速通过咳嗽末尚未完全放松的声门，可出现高音调的吸气性啸音（whoop）。啸音可短促，可长缓，伴随深吸气时出现的长啸极具个性，识别度极高，令人过“耳”不忘［7-8］。典型患者咳嗽明显，但痰相对不多（尤其咳嗽发作间期，无多痰表现），且为非脓性痰液［6］。典型青少年或成人患者连续多次串咳发作，直至咳出黏液栓（mucousplug）［4］。部分患者以咳嗽后呕吐结束发作，年长儿和成人也可能以干呕、吐痰为结束。临床上也常观察到有些婴幼儿虽咳嗽发作结束时没有呕吐，但有明显咂嘴、吞咽动作，提示吞咽了咳出物。咳嗽结束的外在表现从剧咳到消失通常也较迅速。患者因为剧烈咳嗽或呕吐，有不同程度体力衰竭表现，休息后可较快恢复。典型的发作性咳嗽表现形式常常具有一定戏剧性和刻板性：一旦发作，异常病态突来且表现突出，与发作前判若两人；发作起始和结束时的状态变化较为迅速，来得快去得也快；每次发作性状如出一辙，相似度高，犹如复制粘贴。只要确认一次典型过程就足以判断发作性咳嗽性质。具有典型发作性咳嗽的患者，通常具有因剧咳而出现的其他伴随表现，这些表现的多少和程度因人而异。如伴随咳嗽出现的身体和四肢阵阵抖动或屈曲、大汗淋漓、表情紧张焦灼、面红耳赤、球结膜充血甚或嘴唇青紫、阵阵头痛、颈静脉怒张、流泪、翻白眼、鼻出血、大小便失禁、憋气、胸闷、晕厥等，也可出现发作间期可查及的面部紫癜、球结膜下出血、舌系带溃疡、眼睑水肿、疝等，以至发生骨折、气胸、窒息、脑病、猝死等并发症［9］。更多百日咳病例表现为较温和的发作性咳嗽，剧烈程度轻一些，无吸气性啸音或咳嗽后呕吐表现，状态变化剧烈程度、咳嗽速来速去等发作性的特点弱，需要辅以了解其他表现来判断：（1）咳嗽发作间期患者表现如常，精神食欲未受明显影响。反而是典型发作性咳嗽患者，可能因为频繁反复剧烈咳嗽、呕吐，可能出现全身不适、相关肌群疼痛、声音嘶哑、纳差、脱水、精神不振等表现。（2）咳嗽表现明显，但“三联征”其他两个症状不突出，无发热，卡他亦非脓性。无基础疾病或混合感染的患者，无气急、气喘等其他呼吸道症状。（3）咳嗽症状明显，但患者肺部体征轻，胸部影像学检查通常无明显异常，形成明显反差，应予以重视。如果肺部或影像学有明显异常，应考虑其他疾病或混合感染。（4）昼轻夜重，睡眠期间咳嗽发作性特征更为突出，患者必咳醒直至坐起，此时常可咳出较多黏液痰。咳嗽发作结束才能平卧再睡，影响睡眠。（5）出汗发作（sweatingepisodes），是咳嗽发作间期出现的一种异常表现，只在年长儿和成人病例报道［1］。文献报道大约5%的成人百日咳病例可能出现出汗发作，以及与咳嗽相关的晕厥（fainting）［6］。文献中对出汗发作性状的描述还不够清晰，需更多临床观察。晕厥一般发生于典型咳嗽发作过程中，持续数秒到数十秒。上述提及的百日咳发作期典型表现越多，诊断百日咳特异度越高［1］。但是，在疫苗时代，还有更多百日咳患者的咳嗽可能缺少典型表现。Cherry和Heninger［6］认为百日咳临床表现受年龄、疫苗接种或感染史，以及其他因素，如暴露强度、感染者先天和获得性因素、病原菌的基因型等因素的影响。已有血清学调查提示，百日咳实际发病人数远超报告病例数，说明绝大多数百日咳病例未被识别［10］，尤其是器官和免疫功能成熟的青少年和成人病例。这些病例可仅表现为迁延性或慢性咳嗽，恢复期前常对其他诊断性治疗无反应。既往研究还提示，还可能存在大量的无明显自觉症状的隐性感染者。百日咳临床症状谱实际上是从隐性感染到典型咳嗽的一系列表现形式。要诊断出所有百日咳，存在客观困难。另一个影响百日咳表现的常见因素是混合感染或基础疾病。婴幼儿本是感染高危年龄段，百日咳经常有混合感染，混合感染率及病原因时因地流行病原的不同而不同。北京的一项研究显示13.6%（9/66）的百日咳患儿混合有病毒感染，以副流感病毒最多［11］；而苏州的研究中40.1%的患儿（81/202）混合病毒感染，25.7%混合鼻病毒感染［12］。冬季呼吸道感染常见，尤其容易出现混合感染，这可能影响了百日咳送检和检测，因此冬季百日咳诊断和报告病例数较少；而暖季恰好相反，受其他病原的影响小，故百日咳报告病例以夏秋季为多［13］。年长儿和成人，尤其老年人，则可能因为有哮喘、慢性咽炎等慢性呼吸道疾病而影响百日咳临床表现。目前，临床常规开展了很多病原学检测，部分普及度很高。当检测某种病原阳性，或者受已明确慢性疾病的影响，临床实践中对百日咳等特异性感染的警惕性更低。需要指出的是，没有何种病原感染或慢性疾病可免于百日咳感染，而且，混合感染和基础疾病者感染百日咳容易导致重症。重症并不意味着百日咳表现更为典型而容易识别，实际情况可能恰恰相反，重症可能掩盖百日咳典型表现，更容易被忽略和遗忘。★四、恢复期（convalescentstage）的临床特征进入恢复期后，发作性咳嗽强度逐渐减弱，发作次数减少。恢复期患者仍然具有“三联征”。可能出现的一个特征性表现是，尚未完全康复的百日咳如果继发呼吸道感染，不论何种病原，发作性咳嗽会再度出现，易被误以为百日咳鲍特菌未被清除或再感染，而升级抗菌药物。因为婴幼儿易感各种病原，所以婴幼儿百日咳恢复期容易出现发作性咳嗽反复。再度出现的发作性咳嗽强度常比发作期弱，持续时间通常取决于继发感染恢复进度，若是病毒性感染，3~5d后发作性咳嗽就明显减轻。处于百日咳恢复期的年长儿常在晨起、运动时出现咳嗽，甚至典型的发作性咳嗽，这种情况的持续时间个体差异很大，已观察到有长达4~5个月的患儿。如果前期没有明确百日咳诊断，此时尤其容易误诊为咳嗽变异型哮喘等其他疾病。进入恢复期的百日咳，可能对其他任何诊断性治疗措施表现出部分或明显效果。这对于本为自限性病程的百日咳来说，可能经常发生，这很容易误导临床诊断为其他疾病，并导致错误的经验积累。对于疫苗时代的年长儿和成人患者，这种情况更容易发生。★五、流行病学史全国和全球范围内都有百日咳流行，百日咳可以感染从婴儿到老年的全年龄段人群［10］。虽然有一些长久没有报告百日咳病例的地区或人群，但并不是真的没有百日咳病例，大都是因为认识不足等因素所致。百日咳传染性强，多数病例实际上是可以问出可疑传染源。也许是因为照看婴幼儿负有责任，而众所周知“百日咳是传染病”；或者青少年和成人症状轻，常自觉无症状等原因，因此，在实践中我们发现，初次就诊时即使仔细询问，也有问不出婴儿病例可疑传染源的情况。有意思的是，当检测结果出现阳性时，这些成人家属通常又可提供咳嗽病史，甚至其发病前的可能感染来源。另外，询问流行病学史时，通常对就诊者传染源较为关注。实际上，就诊者本人也是一个传染源，他也可以传染给其他家属或接触者，包括医护人员。因为现阶段我国婴幼儿的生活方式，对于婴幼儿百日咳患者来说，虽然其感染多源于家庭中的某一个成人或年长儿［10，14］，但婴幼儿病例就诊通常意味着他已传染给其他更多的，甚者全部家庭成员。了解流行病学史是早期识别百日咳的重要线索，也为早期干预更多患者提供了可能，临床应予以重视。而且对密切接触者的诊断和治疗，无疑也是促进和保证就诊患者及时康复的措施。及时管理流行病学关联的群体病例才可能阻断病原继续传播。★六、实验室检测疫苗时代因为发病率低，临床需求少，很多医院都没有提供百日咳特异性的实验室检测。众所周知，辅助诊断百日咳的实验室检测方法主要包括细菌培养、PCR等病原学检测方法，以及百日咳毒素IgG水平的免疫学检测，选择检测方法与患者病程相关。WHO推荐咳嗽病程1个月内采用病原学检测方法，1个月后采用免疫学方法［15］。但是，对于患者病原学检测阳性率和抗体反应规律的认识其实是基于疫苗推广应用前对初次感染病例的认识。疫苗时代，年长儿和成人都有免疫接种史，患百日咳后抗体可能快速升高，同时可能致其病原学检测时间窗缩短，这可能正是当前年长儿和成人百日咳病原学阳性率较低的原因。实际上，对当前普遍免疫过的人群，再度患百日咳后，病原学检测时间窗和抗体产生规律还缺少深入研究。另一方面，疫苗时代母传抗体水平极低［16］，检测过程中，时可见到尚未接种疫苗的小婴儿百日咳病程虽超过1个月，抗体水平仍低，细菌培养可能持久阳性。当前，其他病原学检测和一些需鉴别疾病的辅助检测条件更为普及和便捷，相对地，百日咳更加不容易引起重视，青少年和成人尤其如此。青少年和成人百日咳以轻症为主，医患双方的警惕性和明确病原的愿望皆明显不足。如果囊括百日咳鲍特菌在内的多病原检测措施能够普及，将有助于发现青少年和成人百日咳，以及混合感染病例。★七、百日咳的抗生素治疗长期以来，诊断明确的百日咳首选大环内酯类抗生素，二线推荐药物是磺胺类抗菌药物［17-18］。百日咳抗菌治疗强调早用。卡他期、发作性咳嗽早期即开始使用有效抗生素治疗，可以缩短病程；使用过晚，则以清除细菌、阻止传染为目的，但患者病程不会缩短［18］。我们观察发现，诊断明确的百日咳，即使已进入发作期，有效抗生素治疗5~7d后，症状往往都可以得到明显改善；症状越典型，有效抗生素治疗时，症状减轻更为明显。但近年来，国内多地对临床分离株的研究表明，当前国内流行菌株对大环内酯类抗菌药物耐药率高，达到48.6%~91.1%［19-20］。这和国外流行菌株明显不同。数年前的监测显示，这种耐药性与百日咳毒素启动子ptxP基因型相关，ptxP1型普遍耐药，而ptxP3型普遍敏感，国内以ptxP1流行为主，因此耐药率高［21］。但我们近来在北京2017