细胞周期检查点与肿瘤治疗

细周检点肿治本综述由解螺旋学员hello负整理（2017年12月细胞周期指细胞从上次分裂结束到下次分裂结束所经历的过程，包括分裂期期和分裂间期。根据DNA合的情况间期又分为GDNA合成前期Gap1期DNA合成期）和G期DNA合后期，Gap2胞周期蛋白cyclin）细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentCdk是细胞周期调控系统的核心。随胞周期进程周期性出现及消失，哺乳动物的包括cyclinA-HCyclin在子结构上均含有一段保守序列，称为细胞周期蛋白框，介导yclin与Cdk结合Cdk按发的先后顺序命名为Cdk1~8激酶活性需要在cyclin和酸化的双重作用下激活激抑制CKI）负性调节Cdk活性CKI分CIP/KIPINK4大家族在胞周期进程中Cdk结合特定的，相应的蛋白质磷化，促进期向，G期向M期转换。细胞周期检测（checkpoint能监控细胞周期的活动证细胞染色体数目的完整性及细胞周期正常运行括未复制DNA检测点锤体组装检测点色分离检测点和DNA损检测点。未复制DNA检点监控DNA复，决定细胞是否进入M期，证细胞分裂必须发生于DNA复制之后纺体组装检测点监纺锤体组装定细胞是否进入后期防止纺锤体装配错误的中期细胞进入后期色体分离检测点监控后期末子代染色体在细胞中的位置定胞是否进入末期及发生胞质分裂染体分离正常的后期细胞可以通过染色体分离检测点进入末期DNA损检测点监控DNA伤的修复，决定细胞周期是否继续进行，负责监测细胞DNA损伤的修复DNA损后，细胞周期检查点激酶checkpoint）以阻滞细胞周期复受损的DNA而持基因组的稳定性括（checkpointkinase1）和Chk2（checkpointkinase2究表明，生长因子如表皮生长因子epidermalgrowthfactor,EGF小衍生生长因子（plateletderivedgrowthPDGF化长因transforminggrowthfactor,TGF剪因子SR蛋特异proteinspecifickinase,SRPK1microRNA均参与了对细胞周期的调控。细胞周期与组织再生、肿瘤发生关系密切肿细胞可分为三类细胞周期行为不同的细胞增殖型细胞暂增殖型细胞和不增殖型细胞根据瘤细胞所处的有丝分裂时相确定有效的治疗方法为瘤治疗提供理论依据

。DNA损伤测点激酶Chk1在肿发生发展中扮演的角色尚有争议。最初是癌1

基因，后续研究发现Chk1是基因，在三阴乳腺癌、肝细胞癌和宫颈癌中Chk1高表达

。有研究表明降低Chk1的表达水平会促进成瘤，另一方面从促进DNA损修复的角度Chk1对肿瘤生长和存活是必需的两Chk1抑制剂在临床前和临床研究中证实有应用前景，MK-8776和LY2606368。MK-8776致DNA双断裂，细胞发生凋亡性细胞死亡9。MK-8776与吉西他滨羟基脲和阿糖胞苷协同作用体外可以诱导急性髓细胞白血病腺癌细胞凋亡

。于此，MK-8776联吉西他滨用于晚期实体瘤的第一个I期床实验已经启动。另外一个I期床实验旨在探讨糖胞苷和MK-8776用于发和难治性白血病的序贯给药。在肿瘤细胞中，LY2606368可活化CDC25A，使CDK2活性增加。活化的CDC25A-CDK2促进S期进，导致DNA双断裂，色体凝集，最终导致细胞死亡12。肺癌小鼠移植瘤模型中LY2606368可减慢肿瘤生。第一个临床实验证实了LY2606368的肿瘤活性，治疗转移性肛门鳞状细胞癌的缓解率达到15%细胞周期调控基因为靶点有望成为肿瘤治疗的重要手段

，时序性变剪接的机制研究将为肿瘤治疗提供新的靶点。参考文献1.OttoT,SicinskiP.Cellcycleproteinsaspromisingtargetsintherapy.Naturereviews2017;17(2):2.HydbringP,MalumbresM,SicinskiNon-canonicalfunctionsofcellcyclecyclinsandcyclin-dependentkinases.reviewsMolecularcell2016;17(5):280-92.3.BarnumKJ,O'ConnellMJ.Cellcycleregulationbycheckpoints.

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