ISS诊断和治疗课件

ISS的诊断和治疗吉林大学第一医院背景JClinEndocrinolMetab.2008Nov;93(11):4210-4217.2007.10.在SantaMonica举办的国际ISS共识会议上，对现有的关于ISS的大量文献综述和临床经验进行审阅和讨论，就每一个相关细节的证据进行评价并达成了统一意见,该共识意见已经得到了GHRS、LWPES、ESPE、SLEP、JSPE、CPEG、APPES和APEG的认可ISS概述（1）

-定义-PCohen,etal.JCEM,2008颜纯、王慕逖.小儿内分泌学.人民卫生出版社ISS是一种暂时尚无明确病因矮身材，Ht<-2.0SD无其他异常疾病大多数患儿FHt<第3百分位Ht<第3百分位矮小者中ISS约占60-80%ISS患儿的出生体重正常、生长激素分泌正常体质性矮小及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小(FSS)属于ISS范畴ISS概述（3）

-鉴别诊断-需排除骨骼发育不良、Turner综合症和SGA等异形表型的矮小患儿需排除病因清楚的矮小症，例如乳糜泄、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺陷或抵抗、甲状腺功能低下、库兴综合症等ISS概述（4）

-分类-根据生长学指标分类，可分为有家族矮小史的ISS（FSS）和相对于父母而言矮小的ISS（non-FSS）分类依据：父母中位高度（MPH）Tanner法计算：MPH=父母身高的平均值6.5cm精确计算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS

根据有无骨龄延迟分类，可以提示有无青春发育延迟，有助于预测成人身高ISS诊断矮小的评价（程度、特点、病因）筛查试验和初步诊断试验评价GH-IGF轴功能基因分析社会心理学评估矮小儿童的评估仔细采集病史（包括家族史和既往史）家族史：要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的状况出生史：了解有无胚胎发育异常和围产期综合症生长史：父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度全面体格检查（体型特点、身体比例和青春发育阶段）评定矮小的程度和比例：测定臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，头围（4岁以下儿童）采集生长学指标并绘制图表青春发育状况评估身高评价参考小于5岁使用WHO的推荐标准*，更大儿童最好使用种族特异性的生长曲线

*/childgrowth/enGH激发试验的GH峰值>10ng/ml（目前正在试图引入一个更低的标准，但我们目前采用标准为>7-10ng/ml）IGF-1水平测定（强烈推荐）IGFBP-3（只对３岁以下的患儿诊断有意义）结果判定受到监测方法等因素影响GH-IGF轴功能的评价ISS治疗开始前的伦理原则的思考患儿的兴趣是最主要的考虑点ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗的初级目标是达到正常成人身高，次级目标是接近儿童期正常身高治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通GH治疗的替代措施合成作用的类固醇：氧雄龙，睾酮IGF-1GnRH类似物芳香酶抑制剂心理咨询CDGP，骨龄和青春期发育都延迟，身高大于-2.5SDS，而非CDGP的ISS患儿，则考虑生长激素治疗JanM.Wit.etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:604-11.预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）有助于决定是否使用GH治疗骨龄延迟会影响预测的准确性骨龄延迟约２年的患儿的平均成人身高接近预测成人身高无骨龄延迟的患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高骨龄延迟大于２年的患儿的成人身高远远低于预测成人身高

成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开始时骨龄延迟程度的相关性分析较高剂量组其他剂量组对照组是否决定使用GH治疗？

-预测成人身高的作用是否决定使用GH治疗？

-现有身高的作用现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强身高低于正常身高-2.25SDS，FDA批准的ISS治疗标准身高低于正常身高-2.0SDS，且低于中位父母身高-2.0SDS，和/或预测成人身高低于正常身高-2.0SDS，亦可考虑给予GH治疗GH治疗的评估提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征

ΔheightSDS>0.3-0.5第一年身高速率增加>3cm/年，或HVSDS>+1最重要是要尽量恢复儿童时期的正常身高短期的结果测量(<2年)需要考虑年龄，青春发育状态，和单个患者的生长滞后的程度长期的生长学参数:成人身高SDS、成人身高SDS-治疗开始时身高SDS、成人身高-预测身高、成人身高-靶身高长期的心理学指标和反映代谢的指标（如IGF-1）GH治疗ISS疗效？？

-长期性0.50.2SDS3.7cmP=0.015-2.34±0.17-1.77±0.17P<0.04长期GH治疗（平均4-7年）后，ISS患儿与历史对照或治疗前预测成人身高或非治疗组或安慰剂组相比，成人身高平均增加3.5-7.5cmLeschekEW,etal.JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004GH治疗的安全性和有效性的监测GH治疗期每3-6个月监测高度、体重、青春期发育、和不良反应随访时体格检查应监察有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清IGF-1监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，可以有助于剂量调整GH治疗ISS的剂量调整策略根据体重选择和调节剂量根据治疗反应调节剂量ISS治疗剂量2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0.47mg/kg/wk*2FDA批准的剂量范围：0.3-0.37mg/kg/wk*12008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0.47mg/kg/wkFDA针对不同生长激素产品所批准的ISS治疗剂量和临床试验依据详见附件*1生长预测模型-未来的剂量调整工具血清IGF-1水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以及监测安全性（IGF-I>2.5SDS要考虑减少剂量）

*1附件1-DoseforISSinsomatropinproducts*2FDAapprovedprescribinginformationforGenotropin.GH治疗ISS的疗程观念一：ISS达到近似成人身高后应停药，即生长速率<2cm/年，和/或男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁观念二：ISS达正常成人身高范围内（>-2SDS）可终止治疗其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因GH治疗低反应GH治疗第一年低反应生长速率SDS<+1或身高SDS变化值<0.3-0.5(取决于年龄)新出现的治疗低反应评价工具预测模型特定年龄或特定性别的GH反应图表处理在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH结论ISS特指个体的身高低于给定性别、年龄和人群的平均身高–2SDS，并且无证据支持其他原因所致的矮小症美国等规定身高小于-2.25SDS的ISS可以考虑GH治疗，矮小的程度是决定治疗的重要因素FDA批准的GH治疗ISS的剂量为0.3-0.37mg/kg/wk，2008年5月Genotropin的ISS批准剂量可达0.47mg/kg/wk提示GH治疗ISS第一年成功反应的短期生长学特征包括：ΔHtSDS>0.3-0.5，第一年身高速度获得值>3cm/年，或HVSDS>+1结论GH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。IGF-I水平的测定有助于评价依