中西医结合防治血栓性疾病研究进展

中西医结合防治

血栓性疾病研究进展

江苏省中医院

陈晓虎

第一页，共四十四页。血栓组成与形成机制抗血小板、抗凝治疗机制动脉系统血栓的防治静脉血栓栓塞的防治中药抗栓治疗中西医结合防治血栓性疾病研究进展

第二页，共四十四页。

血栓组成与形成机制第三页，共四十四页。血栓的形成“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管内皮细胞损伤血流状态异常血液凝固性增强第四页，共四十四页。血栓的分类血栓性疾病：由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病称之为血栓性疾病。按其形成的部位分为：动脉血栓静脉血栓心房室血栓第五页，共四十四页。FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.第六页，共四十四页。

内皮损伤是血栓形成的基础内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集第七页，共四十四页。抗血小板、抗凝作用机制第八页，共四十四页。血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成第九页，共四十四页。抗血小板药物抑制血小板花生四烯酸代谢的药物环氧化酶抑制剂——阿斯匹林TXA2合成酶抑制剂和TXA2/PGH2受体阻断剂——达唑氧苯、奥扎格雷增加血小板内CAMP的药物促进CAMP合成——PGI2、PGEI减少CAMP降解——PDEⅢ抑制剂、西洛他唑抑制ADP活化血小板的药物噻吩吡啶类——噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷环戊基三唑嘧啶类（CPTPs）——替格瑞洛血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂:较早的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂是受体单克隆抗体，阿昔单抗（abciximab）非肽类——lamifiban、tirafiban、口服剂——xemilofiban、fradafiban、sibrafiban第十页，共四十四页。凝血瀑布学说内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-23730万倍10万到100万倍甲型血友病第十一页，共四十四页。抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第十二页，共四十四页。抗凝药物凝血酶间接抑制剂:主要依赖ATⅢ的凝血酶原抑制药物肝素低分子肝素（LMWH）凝血酶直接抑制剂比伐卢定(bivalirudin)水蛭素阿加曲班VitK拮抗剂——香豆素类双香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）华发林（苄丙酮香豆素）Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠利伐沙班

第十三页，共四十四页。肝素类、磺达肝癸钠及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa第十四页，共四十四页。溶栓药物纤溶酶原激活剂(r)链激酶(r)尿激酶(r)组织性纤溶酶原激活物(t-PA)阿尼普酶（APSAC）等去纤维蛋白药

：兼有抗血小板抗凝作用东菱抗栓酶安克洛酶蛇毒蚯蚓酶制剂等第十五页，共四十四页。动脉系统血栓的防治第十六页，共四十四页。大脑(CVD)缺血性休克TIA心脏(CAD)MI

心绞痛(稳定型，不稳定型)外周血管疾病(PAD)严重的肢体缺血,跛行动脉粥样硬化是全身性疾病第十七页，共四十四页。动脉粥样硬化血栓事件

----动脉粥样硬化疾病的主要死因第十八页，共四十四页。动脉粥样硬化血栓是全球人口死亡第一位原因第十九页，共四十四页。动脉粥样硬化血栓明显缩短人类预期寿命AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy.PeetersA,etal.EurHeartJ.2002;23:458-466.动脉粥样硬化血栓缩短大于60岁的病人预期寿命大约

8-12年1

年龄60岁以后的平均剩余寿命(男性)048121620健康YearsAMI病史-9.2years心血管病史-7.4years中风病史-12years第二十页，共四十四页。心脑血管病在中国是第一杀手

2004年中国主要的死因统计农村城市数据来源:ChineseHealthStatisticalDigest2005,MOH,PRC第二十一页，共四十四页。中国动脉粥样硬化血栓导致的死亡处于快速增长期第二十二页，共四十四页。REACH注册研究

(theREductionofAtherothrombosisforContinuedHealth)

主要探讨动脉粥样硬化血栓疾病的危险因素及所造成的负担为全球性研究注册范围：动脉粥样硬化血栓疾病的高危人群及确诊的CAD、PVD和/或CVD患者第二十三页，共四十四页。不同危险因素在三种疾病中的分布1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.

JAMA2006;295(2):180-189.*Datashownmaydifferslightlyfrompublishedabstractsowingtoasubsequentdatabaselock.危险因素流行性调查,亚组人群(多种危险因素所占的百分比%)1第二十四页，共四十四页。危险因素控制不达标的百分比*Datashownmaydifferslightlyfrompublishedabstractsowingtoasubsequentdatabaselock.1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.

JAMA2006;295(2):180-189.未达标的患者(各地人群所占百分比%)1第二十五页，共四十四页。动脉粥样硬化血栓的综合危险因素AdaptedfromYusufS,etal.Circulation.2001;104:2746-2753.DrouetL.CerebrovascDis.2002;13(suppl1):1-6.生活方式吸烟饮食缺乏运动遗传性状性别PlA2磷脂酶

普遍疾病年龄肥胖系统状况高血压高血脂糖尿病高凝状态高同型半胱氨酸血症动脉粥样硬化血栓表现(MI,中风,

血管性死亡)炎症CRP升高CD40配体,IL-6高凝因子(FI

/

II)纤维蛋白原局部因素应切力血流模式血管直径动脉血管结构动脉狭窄%第二十六页，共四十四页。通过危险因素的控制可较少患者死亡如果给予适当的治疗干预，每年有将近57,000患者死亡可以避免.NationalCommitteeforQualityAssurance.Washington,DC2003.700宫颈癌筛查产前护理-阻剂治疗乳腺癌筛查抽烟胆固醇控制糖尿病护理血压控制1500170025002700650013,60028,300第二十七页，共四十四页。静脉系统血栓的防治第二十八页，共四十四页。发病率美国：DVT1‰，PTE0.5‰，年发病60万人法国：年发病数>10万英国：住院PTE6.5万/年我国尚缺乏相关资料静脉系统血栓的危害第二十九页，共四十四页。VTE风险评估Caprini标准

——2012ACCP第三十页，共四十四页。推荐的住院患者VTE的预防第三十一页，共四十四页。AustraliaUSAVenezuelaUAEColombiaMexicoBrazilVTE风险患者接受血栓预防措施比例：欧洲以外DatafromCohenATetal.Lancet2008;371:387–94.ThailandIndiaSaudiArabiaAlgeriaBangladeshEgyptKuwaitTunisiaPakistan020406080100具有VTE风险的外科患者所占的%

接受ACCP推荐的血栓预防措施的外科患者所占的%0.1%0.1%第三十二页，共四十四页。

PTEcasesrecruitedbytheNationalPTE-DVTcollaberatinggroupVTE在中国并不少见

——国内的初步资料第三十三页，共四十四页。

VTE国内现状不少见医生对临床表现的认识不够，诊断警惕性不强死亡率高不治疗PTE死亡率25％－30％；经治疗死亡率可降至2％－8％。规范治疗不足预防严重不足第三十四页，共四十四页。房颤的定义第三十五页，共四十四页。

一般人群房颤的患病率大概为0.4%，并且随年龄增长而增加

儿童期房颤不常见，除非是心脏手术后60岁以下人群房颤患病率不足1%，但在80岁以上者中可超过6%房颤患病率随充血性心力衰竭或瓣膜性心脏病的严重程度而增加。房颤的人群患病率第三十六页，共四十四页。房颤患者抗栓治疗流程第三十七页，共四十四页。抗血栓中药的研究现状传统中医理论认为血栓形成是由“血脉不通，血行失度，血气不至，血凝而不流”所致的“血瘀证”。临床症状：涉及疼痛、溃疡或坏疽、出血、便秘、腹胀满、烦躁或狂躁等体征：包括发热、皮肤发斑、舌质紫红或红绛，伴瘀点瘀斑，舌苔黄腻而燥或为黑苔，脉象沉紧、弦数等。目前应用的中药抗血栓药：包括抗凝血药、抗血小板聚集药、溶栓药三大类第三十八页，共四十四页。中药抗凝血药水蛭：是传统的中药，具有破血、逐瘀、通经的功效。其体内抗凝活性成分为水蛭素(hirudin)，是凝血酶最强的特异性抑制剂。全蝎：其提取液有抑制动物血栓形成和抗凝作用，各部位抗凝活性的强弱有明显区别，研究显示通过多种提取方法其提取物的抗凝活性均为蝎尾>蝎全体>蝎身地龙：其提取液在体外有很好的抗凝作用，能使血液的PT、TT、APTT均显著延长。其抗凝机制为其能直接抑制凝血酶-纤维蛋白原反应作用。红花：具有活血通经、化瘀止痛之功效，红花黄色素是其主要有效成分之一。其它：桃仁、僵蚕、桑叶等中药都具有抗凝血作用。第三十九页，共四十四页。中药抗血小板聚集药物赤芍：有多种药理功能，主要作用于心血管系统，现代药理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用机制主要与抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板内环磷腺苷（cAMP）含量及干扰血小板的能量代谢等有关。丹参：我国传统中药中活血化瘀的代表药,它能抑制TXA2合成、提高血小板内cAMP水平从而抑制血小板聚集，还具有提高纤溶酶活性，延长凝血时间，改善血液流变学特性。土鳖虫：能活血化瘀，广泛用于治疗各种血瘀症。现代研究发现其能抑制血小板聚集和黏附率，减少聚集数。三七：具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成，三七粉抗血栓的机制是通过多组分多环节实现的，它通过抑制血小板活化和聚集，改善血管内皮功能，降低血液黏稠度产生抗血栓作用。其它：葛根、荆芥、陈皮、金钱草等中药均有较好的抗血小板聚集和抗血栓形成效用。第四十页，共四十四页。中药溶栓药蛇毒：含有多种生物活性蛋白和多肽的混合物，含有多种抗栓成分。蛇毒纤溶酶原激活剂是近年来倍受人们关注的一种蛇毒组份，主要通过激活纤溶酶原，使之变为有活性的纤溶酶，从而发挥其间接溶解纤维蛋白的作用。黄芪：主要成分为黄芪总苷和黄芪多糖，具有一定的活血化瘀作用。黄芪总提物有体外直接溶解血凝块和抑制体内血栓形成的作用。茶叶：主要活性成分茶多酚可使纤维蛋白原降解为纤维蛋白。其它：水蛭、大蒜、香椿子等中药亦具有一定的溶栓作用。第四十一页，共四十四页。中药治疗血栓性疾病的优缺点优点：抗血栓中药因其疗效确切，副作用小。近年来所研究的抑制血小板活化、抗血栓形成和溶解血栓的中药抗栓新药不断出现，为临床治疗血栓相关疾病带来了新的希望。弊端：血栓性疾病的发病机