肝病患者的凝血功能障碍-【肝胆-课件】

病例讨论肝病患者的凝血功能障碍病例讨论肝病患者的凝血功能障碍男性，52岁长期酗酒史食道静脉曲张导致上消化道出血三次拟行脾肾分流术男性，52岁凝血功能检查凝血酶原时间:17秒

(参考值上限为12秒)INR:1.7部分凝血酶原时间:43秒

(参考值上限为29秒)血小板:75,000/uL凝血功能检查凝血酶原时间:17秒

(参考值上限为12哪些因素可导致术中和术后过量出血?哪些因素可导致术中和术后过量出血?创伤和术后止血主要依靠三个过程:血管痉挛形成血小板栓子(初期止血)血液凝固(继发止血)前两个过程即刻发生(数秒)

第三个过程延迟发生(数分钟)三个过程中任何一个出现问题

都会导致出血倾向和失血增加创伤和术后止血主要依靠三个过程:初期止血的相关机制血管损伤引起局部血管痉挛

体液因子释放和局部肌源性反射

交感神经介导的血管收缩血小板粘附在损伤的内皮表面

形成血小板栓子血管损伤较小，血小板栓子就可以止血

创伤较大时，则需要启动凝血机制初期止血的相关机制血管损伤引起局部血管痉挛

体液因子血小板栓子的形成:粘附:膜特异性糖蛋白受体(GP)

血管假性血友病因子(vWF)血小板颗粒释放:ADP、V因子、vWF、

纤维蛋白原和纤维连接蛋白聚集:胶原激活血小板膜联磷脂酶A和C

形成血栓素A2(TXA2)和脱颗粒ADP可改变血小板膜蛋白GPIIb/IIIa

促使激活的血小板和纤维蛋白原结合TXA2是一种强烈的血管收缩剂

促进血小板聚集血小板栓子的形成:正常凝血机制凝血通常指继发性止血纤维蛋白单体形成凝固和强化血小板栓子正常凝血机制凝血通常指继发性止血Table34–5.CoagulationFactors.FactorApproximateHalf-Life(h)I纤维蛋白原100II凝血酶原80III组织凝血活酶—IV钙离子—V促凝血球蛋白原18VII(血清凝血酶原)转变加速因子前体6VIII抗血友病因子10IX抗血友病因子B24X凝血致活酶50XI血浆凝血活酶前体25XII接触因子60XIII纤维蛋白稳定因子90Table34–5.CoagulationFactor正常凝血机制内源性通路内皮下胶原与循环内接触因子(XII)、高分子量激肽原和前激肽释放酶之间相互作用外源性通路受损细胞膜上释放组织脂蛋白

(促凝血酶原激酶)激活可能是人类最重要的途径正常凝血机制内源性通路正常凝血机制内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白包括激活血中可溶性凝血蛋白前体凝血瀑布级联反应终止于纤维蛋白原转化为纤维蛋白正常凝血机制内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白包括激活血中可正常凝血机制凝血酶在凝血过程中起核心作用不仅能激活血小板，还可加快V、VIII和XIII因子的活化活化的血小板明显促进凝血酶原转化成凝血酶凝血酶使纤维蛋白原转化为可溶性纤维蛋白单体，并聚合在血小板栓子上正常凝血机制凝血酶在凝血过程中起核心作用正常凝血机制XIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接形成坚固的、不可溶的纤维蛋白凝块血凝块退缩(需要血小板)有助于受损血管壁的恢复正常凝血机制XIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接正常组织中什么物质可防止血液凝固?正常组织中什么物质可防止血液凝固?凝血过程局限在受损部位血小板聚集在损伤部位维持非损伤部位的正常血流正常内皮组织可生成前列环素I2血管扩张剂抑制血小板活化将初期止血过程限定于受损区域正常血流清除激活的凝血固子单核-巨噬细胞清除系统摄取凝血过程局限在受损部位血浆内存在多种抗凝物质抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、组织因子通路抑制剂抗凝血酶III可结合和灭活循环中除VII因子外的凝血因子C蛋白可特异性灭活V因子和VIII因子。血浆内存在多种抗凝物质肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性S蛋白提高C蛋白的活性缺乏这两种蛋白可导致高凝状态组织因子通路抑制剂拮抗VII因子的激活肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性纤溶系统在正常止血中的地位如何?纤溶系统在正常止血中的地位如何?纤溶系统与凝血级联反应同时被激活血液在凝固的同时维持流动性组织开始修复时负责溶解血凝块大量蛋白纤溶酶原与血凝块结合在凝血酶和接触因子片段作用下

内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物纤溶酶可降解纤维蛋白、纤维蛋白原和其他凝血因子纤溶系统与凝血级联反应同时被激活尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物(tPA)作用非常局限纤维蛋白凝块会吸收tPA在血凝块处才能更有效激活纤溶酶原a2-抗纤溶酶能快速中和游离的纤溶酶循环中tPA清除是通过肝脏尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激活物纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为小片段与纤溶酶原竞争性结合凝血酶具有抗凝活性正常情况下，被单核-巨噬系统清除e-氨基已酸(EACA)和氨甲环酸抑制纤溶酶原转化为纤溶酶内皮组织也可分泌纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)拮抗tPA的作用纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为小片段此患者可能存在什么止血障碍?此患者可能存在什么止血障碍?晚期肝病患者常存在多因素的凝血病维生素K缺乏(储存和吸收障碍)肝脏合成凝血因子功能受损脾功能亢进导致血小板脾隔离症肝硬化患者常有多个潜在出血点食道静脉曲张、胃炎、消化道溃疡、痔疮经常需要反复输血晚期肝病患者常存在多因素的凝血病严重肝病患者中凝血抑制物的合成能力下降不能清除激活的凝血因子和纤维蛋白裂解产物这种凝血障碍与DIC相似严重肝病患者中什么是DIC?激活凝血级联反应内源性组织凝血酶和凝血活酶类似物释放内毒素或异物表面直接激活XII因子什么是DIC?激活凝血级联反应微循环内纤维蛋白广泛沉积凝血因子大量消耗继发性纤溶血小板减少微血管溶血性贫血广泛出血，部分病例可出现血栓微循环内纤维蛋白广泛沉积针对根本病因治疗支持治疗包括输注凝血因子和血小板肝素治疗仍有争议，仅对一些有血栓表现的患者有益针对根本病因治疗什么是原发性纤溶?不可控的纤溶引起出血紊乱可能存在:a2-抗血纤维蛋白酶缺乏tPA清除功能受损严重肝病和肝移植的无肝期常见前列腺癌患者中也偶见什么是原发性纤溶?不可控的纤溶引起出血紊乱诊断常比较困难出血倾向纤维蛋白原水平降低凝血指标和血小板计数相对正常治疗包括输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物

给予EACA或氨甲环酸也可能有效诊断常比较困难如何使用凝血检查评估止血功能活化的部分凝血活酶时间(aPTT)凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)纤维蛋白原水平如何使用凝血检查评估止血功能活化的部分凝血活酶时间(aPTTaPTT:监测内源性凝血通路

(I、II、V、VIII、IX、X、XI、XII因子)全血凝结时间和活化凝血时间(ACT)

也可监测内源性凝血通路PT:监测外源性凝血通路

(I、II、V、VII因子)TT:特异性检测纤维蛋白原转变为纤维蛋白的能力(I、II因子)aPTT:监测内源性凝血通路

(I、II、V、VIII、I肝病患者的凝血功能障碍——【肝胆-课件】肝素治疗主要影响内源性凝血通路小剂量仅延长PTT大剂量可延长PT华法林主要影响VitK依赖的凝血因子

(II、VII、IX、X因子)常规剂量即延长PT大剂量才延长PTT肝素治疗主要影响内源性凝血通路纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原纤溶酶降解产物(FDP)和D-二聚体测定它们的循环内水平评价体内纤溶酶活性原发性纤溶亢进者FDP水平增高D-二聚体水平正常纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原什么化验最有助于评估初期止血?血小板计数出血时间什么化验最有助于评估初期止血?血小板计数血小板计数正常值:

15万-45万/ul>10万/ul:一般不影响出血时间5万-10万/ul:严重创伤或大手术中<5万/ul:微小创伤也可明显出血<2万/ul:自发性出血血小板计数血小板减少常见于:血小板生成减少脾隔离血小板过多血小板破坏过多免疫性非免疫性:血管炎或DIC血小板减少常见于:出血时间延长伴血小板计数正常:血小板功能异常出血时间测定取决于所用的技术>10分钟:一般认为异常>15分钟:术中和术后可能明显出血特异性血小板功能性缺陷诊断需要特殊检查出血时间延长伴血小板计数正常:血小板功能缺陷最可能的原因是什么?阿司匹林和非甾体类抗炎药(NSAIDs)对TXA2的抑制作用阿司匹林使环氧合酶不可逆性地乙酰化和灭活持续整个血小板生命周期(8天)NSAIDs的抑制作用可逆，仅持续24h血小板功能缺陷最可能的原因是什么?阿司匹林和非甾体类抗炎药(什么是vonWillebrand病?最常见的遗传性出血性疾病1:800-1000血管假性血友病因子(vWF)生成缺陷

或者vWF水平在正常范围低值

(正常值5-10mg/L)后天性VonWillebrand病见于一些免疫障碍和肿瘤患者肿瘤表面可吸附vWF什么是vonWillebrand病?最常见的遗传性出血性疾大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻大手术或创伤时摄入阿司匹林或NSAIDs时止血缺陷才会有明显的临床表现vWF还可作为VIII因子的载体出血时间延长血浆vWF浓度降低VIII因子活性降低大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻去氨加压素(DDAVP)可使轻度患者的vWF水平增高通常术前30分钟使用0.3ug/kg无反应者应使用冷沉淀或VIII因子浓缩物推荐术前、术后每天两次预防性使用纯化和热处理VIII因子浓缩物可降低病毒性疾病传播的危险去氨加压素(DDAVP)临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍?继发止血中最常见的遗传缺陷是

VIII因子缺乏(血友病A)约1:10000男性有伴性染色体的异常疾病严重程度和VIII因子活性负相关临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍?继发止血中最常见的大多数患者的症状为:关节积血深层组织出血血尿有症状的患者

VIII因子效能常小于正常的5%检测血中VIII因子活性可明确诊断VIII因子水平>30%一般不增加术中出血大部分临床医生推荐术前提高到50%大多数患者的症状为:每升正常(新鲜冰冻)血浆中含有具活性的VIII因子定义为1U冷沉淀含VIII因子5-10U/mlVIII因子浓缩物40U/ml输入1uVIII因子可增加2%/kg重组或单克隆纯化VIII因子应用趋于增多VIII因子半衰期较短(8-12h)推荐术后每天输注两次某些患者使用DDAVP可提升2-3倍EACA或氨甲环酸也可辅助使用每升正常(新鲜冰冻)血浆中含有具活性的VIII因子定义为1U血友病B(也称为Christmas病)

为IX因子的伴性染色体缺乏所致与血友病A非常相似，但比较少见1:100000男性检测IX因子水平可明确诊断常推荐术中使用新鲜冰冻血浆

以维持IX因子活性超过正常30%最好使用重组或单克隆纯化的IX因子血友病B(也称为Christmas病)

为IX因子的伴性染色VIII因子缺乏症非常少见aPTT、PT、TT和出血时间均正常诊断需要测定VIII因子水平通常只需要正常VIII因子效能的1%

所以仅给予单次的新鲜冰冻血浆即可VIII因子缺乏症非常少见实验室检查正常是否能排除止血障碍?即使常规实验室检查未见明显异常

也可能存在出血体质有些止血障碍常不能被常规化验检出需要额外的特殊化验实验室检查正常是否能排除止血障碍?即使常规实验室检查未见明显如存在拔牙、分娩、小手术、小创伤，甚至月经后大量出血史，均表明有止血障碍有出血体质家族史提示遗传性凝血障碍但因增加的出血轻微难以察觉，所以常缺少家族史如存在拔牙、分娩、小手术、小创伤，甚至月经后大量出血史，均表止血障碍常可通过临床表现进行诊断原发性止血障碍者常在轻微创伤后即刻出血，局限于浅表区域，局部压迫可控制真皮上毛细血管的针尖样小出血

(瘀点)常在体检时发现止血障碍常可通过临床表现进行诊断血小板疾病患者中的瘀斑:

来自微动脉或微静脉的皮下组织出血继发性止血障碍导致的出血常在损伤后延迟发生位置较深

(皮下组织、关节、体腔或肌肉)压迫也不易止血出血可如血肿触手可及，也可位置较深如后腹膜，难以发现血小板疾病患者中的瘀斑:

来自微动脉或微静脉的皮下组织出血即使凝血化验结果正常

也没有止血缺陷病史体温低下或出血位置温度过低也会导致凝血功能受损即使凝血化验结果正常

也没有止血缺陷病史病例讨论肝病患者的凝血功能障碍病例讨论肝病患者的凝血功能障碍男性，52岁长期酗酒史食道静脉曲张导致上消化道出血三次拟行脾肾分流术男性，52岁凝血功能检查凝血酶原时间:17秒

(参考值上限为12秒)INR:1.7部分凝血酶原时间:43秒

(参考值上限为29秒)血小板:75,000/uL凝血功能检查凝血酶原时间:17秒

(参考值上限为12哪些因素可导致术中和术后过量出血?哪些因素可导致术中和术后过量出血?创伤和术后止血主要依靠三个过程:血管痉挛形成血小板栓子(初期止血)血液凝固(继发止血)前两个过程即刻发生(数秒)

第三个过程延迟发生(数分钟)三个过程中任何一个出现问题

都会导致出血倾向和失血增加创伤和术后止血主要依靠三个过程:初期止血的相关机制血管损伤引起局部血管痉挛

体液因子释放和局部肌源性反射

交感神经介导的血管收缩血小板粘附在损伤的内皮表面

形成血小板栓子血管损伤较小，血小板栓子就可以止血

创伤较大时，则需要启动凝血机制初期止血的相关机制血管损伤引起局部血管痉挛

体液因子血小板栓子的形成:粘附:膜特异性糖蛋白受体(GP)

血管假性血友病因子(vWF)血小板颗粒释放:ADP、V因子、vWF、

纤维蛋白原和纤维连接蛋白聚集:胶原激活血小板膜联磷脂酶A和C

形成血栓素A2(TXA2)和脱颗粒ADP可改变血小板膜蛋白GPIIb/IIIa

促使激活的血小板和纤维蛋白原结合TXA2是一种强烈的血管收缩剂

促进血小板聚集血小板栓子的形成:正常凝血机制凝血通常指继发性止血纤维蛋白单体形成凝固和强化血小板栓子正常凝血机制凝血通常指继发性止血Table34–5.CoagulationFactors.FactorApproximateHalf-Life(h)I纤维蛋白原100II凝血酶原80III组织凝血活酶—IV钙离子—V促凝血球蛋白原18VII(血清凝血酶原)转变加速因子前体6VIII抗血友病因子10IX抗血友病因子B24X凝血致活酶50XI血浆凝血活酶前体25XII接触因子60XIII纤维蛋白稳定因子90Table34–5.CoagulationFactor正常凝血机制内源性通路内皮下胶原与循环内接触因子(XII)、高分子量激肽原和前激肽释放酶之间相互作用外源性通路受损细胞膜上释放组织脂蛋白

(促凝血酶原激酶)激活可能是人类最重要的途径正常凝血机制内源性通路正常凝血机制内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白包括激活血中可溶性凝血蛋白前体凝血瀑布级联反应终止于纤维蛋白原转化为纤维蛋白正常凝血机制内源性和外源性通路均可形成纤维蛋白包括激活血中可正常凝血机制凝血酶在凝血过程中起核心作用不仅能激活血小板，还可加快V、VIII和XIII因子的活化活化的血小板明显促进凝血酶原转化成凝血酶凝血酶使纤维蛋白原转化为可溶性纤维蛋白单体，并聚合在血小板栓子上正常凝血机制凝血酶在凝血过程中起核心作用正常凝血机制XIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接形成坚固的、不可溶的纤维蛋白凝块血凝块退缩(需要血小板)有助于受损血管壁的恢复正常凝血机制XIII因子促成纤维蛋白聚合体的交叉连接正常组织中什么物质可防止血液凝固?正常组织中什么物质可防止血液凝固?凝血过程局限在受损部位血小板聚集在损伤部位维持非损伤部位的正常血流正常内皮组织可生成前列环素I2血管扩张剂抑制血小板活化将初期止血过程限定于受损区域正常血流清除激活的凝血固子单核-巨噬细胞清除系统摄取凝血过程局限在受损部位血浆内存在多种抗凝物质抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、组织因子通路抑制剂抗凝血酶III可结合和灭活循环中除VII因子外的凝血因子C蛋白可特异性灭活V因子和VIII因子。血浆内存在多种抗凝物质肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性S蛋白提高C蛋白的活性缺乏这两种蛋白可导致高凝状态组织因子通路抑制剂拮抗VII因子的激活肝素增加抗凝血酶III的抗凝活性纤溶系统在正常止血中的地位如何?纤溶系统在正常止血中的地位如何?纤溶系统与凝血级联反应同时被激活血液在凝固的同时维持流动性组织开始修复时负责溶解血凝块大量蛋白纤溶酶原与血凝块结合在凝血酶和接触因子片段作用下

内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物纤溶酶可降解纤维蛋白、纤维蛋白原和其他凝血因子纤溶系统与凝血级联反应同时被激活尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物(tPA)作用非常局限纤维蛋白凝块会吸收tPA在血凝块处才能更有效激活纤溶酶原a2-抗纤溶酶能快速中和游离的纤溶酶循环中tPA清除是通过肝脏尿激酶和链激酶也是强大的纤溶酶原激活物纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为小片段与纤溶酶原竞争性结合凝血酶具有抗凝活性正常情况下，被单核-巨噬系统清除e-氨基已酸(EACA)和氨甲环酸抑制纤溶酶原转化为纤溶酶内皮组织也可分泌纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)拮抗tPA的作用纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原降解为小片段此患者可能存在什么止血障碍?此患者可能存在什么止血障碍?晚期肝病患者常存在多因素的凝血病维生素K缺乏(储存和吸收障碍)肝脏合成凝血因子功能受损脾功能亢进导致血小板脾隔离症肝硬化患者常有多个潜在出血点食道静脉曲张、胃炎、消化道溃疡、痔疮经常需要反复输血晚期肝病患者常存在多因素的凝血病严重肝病患者中凝血抑制物的合成能力下降不能清除激活的凝血因子和纤维蛋白裂解产物这种凝血障碍与DIC相似严重肝病患者中什么是DIC?激活凝血级联反应内源性组织凝血酶和凝血活酶类似物释放内毒素或异物表面直接激活XII因子什么是DIC?激活凝血级联反应微循环内纤维蛋白广泛沉积凝血因子大量消耗继发性纤溶血小板减少微血管溶血性贫血广泛出血，部分病例可出现血栓微循环内纤维蛋白广泛沉积针对根本病因治疗支持治疗包括输注凝血因子和血小板肝素治疗仍有争议，仅对一些有血栓表现的患者有益针对根本病因治疗什么是原发性纤溶?不可控的纤溶引起出血紊乱可能存在:a2-抗血纤维蛋白酶缺乏tPA清除功能受损严重肝病和肝移植的无肝期常见前列腺癌患者中也偶见什么是原发性纤溶?不可控的纤溶引起出血紊乱诊断常比较困难出血倾向纤维蛋白原水平降低凝血指标和血小板计数相对正常治疗包括输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物

给予EACA或氨甲环酸也可能有效诊断常比较困难如何使用凝血检查评估止血功能活化的部分凝血活酶时间(aPTT)凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)纤维蛋白原水平如何使用凝血检查评估止血功能活化的部分凝血活酶时间(aPTTaPTT:监测内源性凝血通路

(I、II、V、VIII、IX、X、XI、XII因子)全血凝结时间和活化凝血时间(ACT)

也可监测内源性凝血通路PT:监测外源性凝血通路

(I、II、V、VII因子)TT:特异性检测纤维蛋白原转变为纤维蛋白的能力(I、II因子)aPTT:监测内源性凝血通路

(I、II、V、VIII、I肝病患者的凝血功能障碍——【肝胆-课件】肝素治疗主要影响内源性凝血通路小剂量仅延长PTT大剂量可延长PT华法林主要影响VitK依赖的凝血因子

(II、VII、IX、X因子)常规剂量即延长PT大剂量才延长PTT肝素治疗主要影响内源性凝血通路纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原纤溶酶降解产物(FDP)和D-二聚体测定它们的循环内水平评价体内纤溶酶活性原发性纤溶亢进者FDP水平增高D-二聚体水平正常纤溶酶分解纤维蛋白和纤维蛋白原什么化验最有助于评估初期止血?血小板计数出血时间什么化验最有助于评估初期止血?血小板计数血小板计数正常值:

15万-45万/ul>10万/ul:一般不影响出血时间5万-10万/ul:严重创伤或大手术中<5万/ul:微小创伤也可明显出血<2万/ul:自发性出血血小板计数血小板减少常见于:血小板生成减少脾隔离血小板过多血小板破坏过多免疫性非免疫性:血管炎或DIC血小板减少常见于:出血时间延长伴血小板计数正常:血小板功能异常出血时间测定取决于所用的技术>10分钟:一般认为异常>15分钟:术中和术后可能明显出血特异性血小板功能性缺陷诊断需要特殊检查出血时间延长伴血小板计数正常:血小板功能缺陷最可能的原因是什么?阿司匹林和非甾体类抗炎药(NSAIDs)对TXA2的抑制作用阿司匹林使环氧合酶不可逆性地乙酰化和灭活持续整个血小板生命周期(8天)NSAIDs的抑制作用可逆，仅持续24h血小板功能缺陷最可能的原因是什么?阿司匹林和非甾体类抗炎药(什么是vonWillebrand病?最常见的遗传性出血性疾病1:800-1000血管假性血友病因子(vWF)生成缺陷

或者vWF水平在正常范围低值

(正常值5-10mg/L)后天性VonWillebrand病见于一些免疫障碍和肿瘤患者肿瘤表面可吸附vWF什么是vonWillebrand病?最常见的遗传性出血性疾大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻大手术或创伤时摄入阿司匹林或NSAIDs时止血缺陷才会有明显的临床表现vWF还可作为VIII因子的载体出血时间延长血浆vWF浓度降低VIII因子活性降低大部分患者是杂合子，止血缺陷较轻去氨加压素(DDAVP)可使轻度患者的vWF水平增高通常术前30分钟使用0.3ug/kg无反应者应使用冷沉淀或VIII因子浓缩物推荐术前、术后每天两次预防性使用纯化和热处理VIII因子浓缩物可降低病毒性疾病传播的危险去氨加压素(DDAVP)临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍?继发止血中最常见的遗传缺陷是

VIII因子缺乏(血友病A)约1:10000男性有伴性染色体的异常疾病严重程度和VIII因子活性负相关临床麻醉中还可见到其他什么遗传性止血障碍?继发止血中最常见的大多数患者的症状为:关节积血深层组织