先天性肾上腺皮质-蒋玲课件

先天性肾上腺皮质增生症

诊治进展

2012-4-22齐鲁医院蒋玲先天性肾上腺皮质增生症

诊治进展一、概述二、分型三、诊断四、治疗先天性肾上腺皮质增生症

congenitaladrenalhyperplasia，CAH

一、概述是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇类激素合成障碍所引起的疾病常染色体隐性遗传21-羟化酶缺陷症(90%以上)

一、概述类固醇合成酶组织特异性分布酶肾上腺皮质卵巢睾丸胎盘球状带束状带网状带内膜细胞颗粒细胞P450SCC+++++++3βHSD+++++++P450C17-+++-++P450C21+++----P45011β-++----P450aldo+------17βHSD-++++++P450arom----+++产生激素盐糖雄糖雄糖雄孕雌雄雌孕雌盐皮质激素途径糖皮质激素途径性激素途径胆固醇孕烯醇酮17-羟孕烯醇酮脱氢异雄酮

孕酮17-羟孕酮雄烯二酮

11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇睾酮

皮质酮皮质醇二氢睾酮18-羟皮质酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羟类固醇脱氢酶(3β-

HSD)3)17α-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21)6)11-β羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2)肾上腺皮质类固醇激素生理作用盐皮质激素（以醛固酮为主）：调节机体的水盐代谢。作用概括为保钠、保水、排钾。糖皮质激素（皮质醇）：重要的应激激素。物质代谢：糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢；血液系统：增强骨髓的造血功能，增加红细胞和血小板的数目；抗炎症、抗过敏作用；水代谢：一定的保钠、排水和保钾作用；应激反应。性激素（雄激素）：促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持促进蛋白质合成，使身体肌肉发达二、分型1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症最常见CAH的类型基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3）HLA-B、DR、CYP21基因位点紧密连锁，因此可以用HLA分型对CYP21缺陷症患者进行基因分型基因突变位点不同CYP21酶活性降低程度不同临床表现轻重不同1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症临床表现(不同程度)：皮质醇缺乏症群ALD缺乏继发性ACTH增加刺激肾上腺皮质增生致雄激素、孕酮、17-OHP合成增多严重程度：极度严重经典型、中度严重型、轻度型

经典型非经典型1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症极度严重经典型(失盐型)胎儿期起病出生后表现为皮质醇缺乏症群(低血糖症、肾上腺皮质功能减低危象)女性新生儿的外生殖器男性化失盐症群(低钠、高钾、代谢性酸中毒）血17-OHP(17羟孕酮)血21-去氧皮质醇血雄烯二酮血睾酮尿孕三醇(17-OHP代谢产物)尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）血皮质醇、醛固酮伴血浆PRA1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症中度单纯男性化型②儿童期：生长加速、肌肉发达、骨龄超前、骨骺提前融合、最终身高常不及正常人；如未用GC治疗，一般不出现正常的青春期发育；女性患者月经稀发、不规则或闭经，多数患者不育，肌肉发达，嗓音变粗，出现痤疮、喉结、多毛，阴毛、腋毛提早出现；男性患者小睾丸和生精障碍而不育，少数正常。③青春期前及青春期：垂体促性腺激素对GnRH的反应可正常。经治疗的经典型女性患者60%有生育能力；

ACTH过度分泌，皮肤色素沉着。1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症中度单纯男性化型血17-OHP(17羟孕酮)↑血21-去氧皮质醇↑血雄烯二酮↑血睾酮↑尿孕三醇(17-OHP代谢产物)↑尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）↑血皮质醇↓醛固酮正常伴血浆PRA可轻度↑1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症轻度型临床表现较轻无失盐症群女性患者：出生时外生殖器正常，生长过程中可出现雄激素过多的症状和体征而被诊断。男性患者：无症状或症状较轻，可出现青春期发育提前、性毛早现、痤疮、生长轻度加速，但成年后身材较矮，伴生精障碍。1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症轻度型血17-OHP(17羟孕酮)↑，少数正常血21-去氧皮质醇↑血雄烯二酮↑血睾酮↑尿孕三醇(17-OHP代谢产物)↑尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）↑血皮质醇↓醛固酮正常二、分型2、CYP11B缺陷症引起CAH的第二大病因(5-8%)有两种同工酶：CYP11B1(11β-羟化酶)CYP11B2(ALD合成酶)基因定位于第8号染色体长臂（8q21-q22）2、CYP11B缺陷症生化改变：11-脱氧皮质酮(DOC)↑：弱的盐皮质激素含量增加水钠潴留和血容量增加PRA抑制11-脱氧皮质醇↑睾酮↑、尿17-KS↑皮质醇↓醛固酮↓临床表现经典型：高血压、女性男性化非经典型：血压正常或轻度增高、女性男性化不明显(轻度阴蒂肥大、多毛、月经稀发、座疮等)二、分型3、3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症两种类型：3β-HSDI型(外周组织-性腺型）3β-HSDII型（肾上腺-性腺型）编码基因定位于第1号染色体短臂（1p13）3、3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症生化改变皮质醇↓醛固酮↓雄激素↓脱氢异雄酮(DHEA)↑尿17-KS↑临床表现经典型：

①

男性：3β-HSD在肾上腺和性腺中均↓男性假两性畸形

(出生时外生殖器难辨性别，有小阴茎、尿道下裂，阴唇阴囊皱襞部位融合，甚至可有一泌尿生殖窦和盲端阴道，睾丸常位于阴囊内）

②女性：脱氢异雄酮(DHEA)↑外周转化为雄激素↑阴蒂肥大或阴唇阴囊皱襞融合

③失盐：非经典型：与非经典型21-羟化酶缺陷症相类似。ACTH兴奋试验有助鉴别二、分型4、17α-羟化酶(CYP17A)缺乏症极少见CYP17在肾上腺和性腺中均参与类固醇激素的生物合成基因定位于第10号染色体长臂（10q24-25）4、17α-羟化酶(CYP17A)缺乏症生化改变皮质醇↓雄激素↓皮质酮↑

11-脱氧皮质酮(11-DOC)↑钠潴留、血容量增加、高血压

ALD↓PRA受抑制临床表现一般无肾上腺功能减退的表现皮质酮有一定的GC活性男性假两性畸形、女性出生后表现为第二性征不发育和原发性闭经钠潴留、血容量增加、高血压11-DOC↑

二、分型5、StAR缺陷症最严重、最少见旧以为是胆固醇碳链酶基因突变旧称胆固醇碳链酶(CYP11A)缺陷症未发现CYP11A基因突变目前认为是StAR缺陷所致StAR：可加强胆固醇从线粒体膜外至膜内的转运来调节胆固醇物质应答急性反应StAR基因位于第8号染色体由于胆固醇源酶突变致胆固醇源物质缺陷的唯一病症

盐皮质激素途径糖皮质激素途径性激素途径胆固醇孕烯醇酮17-羟孕烯醇酮脱氢异雄酮

孕酮17-羟孕酮雄烯二酮雄烯二醇

11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇21-去氧皮质醇睾酮

皮质酮皮质醇二氢睾酮18-羟皮质酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羟类固醇脱氢酶(3β-

HSD)3)17α-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21)6)11-β羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2)6）2）5、StAR缺陷症临床表现：出生时：无异常（母体的肾上腺类固醇激素可以通过胎盘）出生后2周左右：严重失盐、拒奶、昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、高尿钠、低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒等。可出现Addison病样色素沉着、易感染。出生时均表现为正常女性外生殖器。出生后，女性第二性征不发育；男性多为完全性假两性畸形（外生殖器似幼女、有盲端阴道、无子宫、睾丸发育不良）二、分型6、表观皮质素还原酶缺陷病因为皮质醇代谢缺陷（皮质素不能还原为皮质醇）肾上腺皮质的代谢酶本身无缺陷11β-羟类固醇脱氢酶活性被抑制皮质醇6、表观皮质素还原酶缺陷生化改变：皮质醇↓ACTH↑双侧肾上腺增生雄激素↑临床表现：慢性肾上腺皮质功能减退表现很轻多毛、月经稀少、肥胖较明显

三、诊断1、临床诊断诊断依据：临床表现+实验室检查出现下列临床表现时，要考虑到CAH的可能性：新生儿出现假两性畸形、失盐症群、低血压随着年龄的增长，雄激素过多的症状和体征逐渐显现CYP21缺陷症血浆17-OHPDHEAS雄烯二酮孕酮；尿17-KS三、诊断1、各型CAH的临床诊断出现下列临床表现时，要考虑到CAH的可能性：雄激素分泌过多伴高血压CYP11B缺陷症血浆DOC、11-去氧皮质醇基础值及ACTH兴奋反应女性以及外表为女性的患者有第二性征不发育、原发闭经和低肾素性高血压的表现；或者外生殖器性别难辨的患者有低肾素性高血压、低血钾和碱中毒的表现CYP17A缺陷症ACTH兴奋试验或HCG兴奋试验后，检测各激素水平

CAH各类型的临床表现鉴别失盐症群高血压女性男性化（雄激素过多症群）男性女性化CYP21缺陷症见于3/4典型者无见于典型的女性患者，伴生长加速、青春期提前和多毛；轻型者无月经紊乱无3β-HSD缺陷症见于部分典型者无女性出生时较轻或无，伴青春期提前、生长加速和多毛；非失盐型典型者有月经紊乱典型男性（46，XY）CYP11B缺陷症无多数有见于典型女性出生时，青春期提前，多毛；轻型者有月经紊乱无CYP17缺陷症无多数有无男性（46，XY）StAR缺陷症均有无无男性（46，XY）表观皮质素还原酶缺陷症无无有无三、诊断2、CYP21缺陷症的产前诊断诊断时间：怀孕后第2个3月期间进行检测项目：①绒毛膜活检采样或取胎儿细胞进行HLA分型；②胎儿细胞DNA提取后进行CYP21B基因分析；③羊水17-OHP和雄烯二酮测定。④同时进行OGTT试验目的是监测怀孕母亲是否发生类固醇性糖尿病。三、诊断3、新生儿CAH筛查主要用于典型CYP21缺陷症检测时间：出生后第3-5天从足踵穿刺而得。检测项目：血17-OHP(17羟孕酮)患儿↑检出率：70%，对另外30%的病例也有一定的诊断意义。假阳性结果：早产儿、低体重儿和有围生期合并症者，由于肝功能不成熟，17-OHP代谢清除率低，易出现假阳性结果。

三