肿瘤的化学和靶向治疗外科讲义

肿瘤的化疗和靶向治疗复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科郭晔第1页，共58页。提纲化疗的基本原则化疗所致的毒副反应及处理常见肿瘤的辅助化疗常见分子靶向药物的应用第2页，共58页。化疗的基本原则第3页，共58页。定义狭义：细胞毒药物治疗广义：包括内分泌治疗、生物治疗（细胞因子、分子靶向药物）第4页，共58页。药物传统分类烷化剂抗代谢药抗癌抗生素植物类（长春碱类、紫杉类、鬼臼类、喜树碱类）铂类杂类：激素、内分泌药物、生物因子、靶向药物第5页，共58页。细胞周期第6页，共58页。细胞周期G1DNA合成前期SDNA合成期G2DNA合成后期M有丝分裂期G0休眠期第7页，共58页。细胞动力学分类法细胞周期特异性药物（CCSA）：抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂剂量反应曲线是渐近线，时间依赖性作用弱、慢，多用持续滴注细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗癌抗生素剂量反应曲线是直线，剂量依赖性作用快、强，多用推注第8页，共58页。应用分类单药化疗联合化疗原则：每个单药必须有效无重叠毒性作用和耐药机制不同，有协同作用合适的剂量和周期第9页，共58页。给药途径口服静脉（全身化疗）动脉（局部化疗、介入）鞘内第三腔隙（胸腔、腹腔、心包）膀胱（灌注化疗）第10页，共58页。用途分类根治化疗姑息化疗辅助化疗新辅助化疗（诱导化疗）联合放化疗（同期、序贯）第11页，共58页。根治化疗霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（中、高度）绒癌睾丸癌肉瘤（胚胎性横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、尤文氏瘤/PNET）小细胞肺癌第12页，共58页。姑息化疗乳腺癌肺癌消化道：食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌妇科：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌泌尿生殖：膀胱癌、前列腺癌、肾癌头颈部：鳞癌、鼻咽癌第13页，共58页。辅助化疗乳腺癌非小细胞肺癌消化道：胃癌、结直肠癌、胰腺癌肉瘤（骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏瘤/PNET）脑胶质瘤（高级别）黑色素瘤第14页，共58页。新辅助化疗乳腺癌消化道：食道癌、胃癌、直肠癌、肛管癌头颈部鳞癌膀胱癌骨肉瘤第15页，共58页。联合放化疗肺癌消化道：食道癌、胰腺癌、直肠癌、肛管癌头颈部：鳞癌、鼻咽癌脑胶质瘤第16页，共58页。化疗所致的毒副反应及处理第17页，共58页。毒副反应评分标准

（美国国立癌症中心，NCI）CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)v3.0PublishDate:August9,2006v4.0PublishDate:May28,2009第18页，共58页。第19页，共58页。血液学毒性毒性1级2级3级4级WBC3.0–3.92.0–2.91.0–1.9<1.0ANC1.5–1.91.0–1.40.5–0.9<0.5HB≥108.0–9.96.5–7.9<6.5PLT≥7550.0–74.925.0–49.9<25.0第20页，共58页。肝肾功能不全毒性1级2级3级4级ALT/AST≤3.0×N3.0–5.0×N5.0–20.0×N>20.0×NAKP≤2.5×N2.5–5.0×N5.0–20.0×N>20.0×N胆红素≤1.5×N1.5–3.0×N3.0–10.0×N>10.0×N肌酐≤1.5×N1.5–3.0×N3.0–6.0×N>6.0×N第21页，共58页。消化道毒性(1)毒性1级2级3级4级口腔炎无症状或轻微疼痛，无需干预中毒疼痛，不影响进食严重疼痛，影响进食危及生命，急需干预恶心食欲下降，不影响饮食习惯进食减少，无明显体重减轻、脱水、营养不良进食和饮水不足、鼻饲、胃肠外营养、需要住院-呕吐1次/24h2-5次/24h≥6次/24h危及生命，急需干预第22页，共58页。消化道毒性(2)毒性1级2级3级4级腹泻<4次/24h4-6次/24h≥7次/24h、大便失禁、需要住院危及生命，急需干预便秘间断性发生，偶用泻药或灌肠剂症状持续，长期使用泻药和灌肠剂顽固性便秘，需要机械性排空危及生命，急需干预第23页，共58页。其他毒性毒性1级2级3级4级发热38-39℃39-40℃>40℃(<24h)>40℃(>24h)乏力休息后可缓解休息后无缓解，影响ADL(工具)休息后无缓解，影响ADL(个人)-周围感觉神经病变无症状，深腱反射小时或感觉异常中度症状，影响ADL(工具)重度症状，影响ADL(个人)危及生命。急需干预第24页，共58页。剂量调整第25页，共58页。血液学毒性标准：前次化疗出现发热性粒缺、4度中性粒细胞下降、4度血小板下降调整范围：减量20-25%对于接受根治性化疗(睾丸癌、淋巴瘤、乳腺癌辅助化疗)的患者或者存在明显量效关系的肿瘤(SCLC、卵巢癌等)，可以考虑不减量而采用预防性G-CSF支持治疗对于接受姑息性化疗的患者，常规进行减量第26页，共58页。肝毒性表现：转氨酶、胆红素、AKP上升药物：蒽环类、长春碱类、紫杉类、拓扑异构酶抑制剂、大剂量MTX/Ara-C其他因素：肝转移、肝炎(HBV、HCV)、肝硬化调整原则：1级：减量25%2级：减量50%3级以上：延迟化疗第27页，共58页。肾毒性表现：肌酐上升，GFR下降药物：顺铂、亚硝脲类、大剂量MTX、卡培他滨(CCR:>50mL/min)、培美曲赛(CCR:>45mL/min)其他因素：同时应用肾毒性药物(氨基糖甙类、非甾体类消炎药等)调整原则：顺铂：减量25%(CCR:46-60mL/min)

减量50%(CCR:30-45mL/min)

推迟给药(CCR:<30mL/min)第28页，共58页。神经毒性表现：周围神经感觉性病变、耳毒性、植物神经病变、神经性脑病药物：顺铂、奥沙利铂、长春新碱、紫杉类、氟脲嘧啶类、异环磷酰胺处理原则：继续使用(1级)；推迟使用(≥2级)；减量使用(出现1次以上≥2级毒性)奥沙利铂：累积剂量：680mg/m2预处理措施：补充钙、镁第29页，共58页。特殊毒副反应评价及处理第30页，共58页。过敏反应紫杉类：预处理紫杉醇：化疗前12、6小时地塞米松20mg口服多西他赛：化疗前1天地塞米松10mgBIDX3左旋门冬酰胺酶、博来霉素：皮试单克隆抗体：预处理、控制滴速培美曲赛、吉西他滨：皮疹奥沙利铂：减慢滴速第31页，共58页。发热性粒缺

(Febrileneutropenia)根据美国传染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,IDSA)的定义，发热性粒缺的诊断需满足以下2个条件：发热：单次口温测定≥38.3℃，或体温≥38.0℃持续超过1小时中性粒细胞(absoluteneutrophilcount,ANC)减少：ANC<500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至<500细胞/mm3严重：中性粒细胞<100细胞/mm3第32页，共58页。FN的危害肿瘤急诊，化疗相关性死亡的最常见原因迫使化疗推迟、减量或更改方案往往需要紧急入院，消耗医疗资源治疗设施和药物费用昂贵导致医护人员和患者交叉感染第33页，共58页。FN致死的相关因素第34页，共58页。常规检查项目病史采集：包括出现新的特定部位症状、有关预防性应用抗菌素的信息、感染暴露风险、以前确诊的感染或病原菌以及同时存在非感染原因的发热体格检查：应注意容易发生感染的部位实验室检查：全血细胞计数，肝肾功能，电解质，大小便常规（常规）；C反应蛋白和降钙素原（有一定参考价值）血培养：细菌培养（常规）和厌氧菌培养（可疑患者）。如留置中心静脉置管，推荐另外在置管处静脉采血进行培养其他培养：可疑感染部位的标本，如唾液、痰液、大小便、脑脊液等胸片或胸部CT：针对有呼吸道症状和体征的患者第35页，共58页。危险因素评分(MASCC)特征权重无或轻微症状的发热性中性粒细胞减少5无低血压（收缩压>90mmHg）5无慢性阻塞性肺病4既往无真菌感染4无需要胃肠外补液的脱水3中度症状的发热性中性粒细胞减少3门诊患者3年龄<60岁2低危：≥21；高危：<21第36页，共58页。第37页，共58页。第38页，共58页。第39页，共58页。常见肿瘤的辅助化疗第40页，共58页。乳腺癌适应证：含有高危因素（绝经前、激素受体阴性、HER2阳性、肿块大小、分化程度、淋巴结转移数目等）方案：蒽环类方案：FAC、FEC、AC、EC紫杉类：淋巴结阳性或高危阴性曲妥珠单抗：HER2阳性时间：根据方案而定第41页，共58页。非小细胞肺癌（NSCLC）适应证：II-IIIA期IB期含高危因素（肿块>4cm、肿瘤低分化、脉管侵犯、锲形切除、切缘不足）方案：含顺铂的二药方案长春瑞滨+顺铂（首选）吉西他滨/紫杉醇/多西他赛+顺铂疗程数：4第42页，共58页。结肠癌适应证：III期II期含高危因素（T4病灶、淋巴结清扫数目<12、肿瘤低分化、原发灶穿孔/梗阻、脉管/神经侵犯）方案：FOLFOX（持续滴速5-FU+奥沙利铂）CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）时间：24周第43页，共58页。直肠癌适应证：T3以上或淋巴结转移方案：联合放化疗（CF-FU/FOLFOX→CF-FU/卡培他滨+放疗→CF-FU/FOLFOX）时间：6月第44页，共58页。胃癌适应证：T3以上或淋巴结转移方案：联合放化疗（PF/FOLFOX/XP→5-FU/卡培他滨+放疗→PF/FOLFOX/XP）联合化疗：ECF、EOF、FOLFOX、XP单药化疗：卡培他滨、S-1时间：根据方案而定第45页，共58页。胰腺癌适应证：所有根治性切除患者方案：联合放化疗（吉西他滨→5-FU+放疗）单药化疗：吉西他滨时间：根据方案而定第46页，共58页。常见分子靶向药物的应用第47页，共58页。分类药物剂型单克隆抗体：利妥昔单抗、曲妥珠单抗等小分子激酶抑制剂：伊马替尼、吉非替尼等作用机理：抗EGFR：西妥昔单抗、曲妥珠单抗等抗VEGF：贝伐珠单抗、舒尼替尼抗CD20：利妥昔单抗其他：硼替唑米第48页，共58页。利妥昔单抗(美罗华)性质：CD20单克隆抗体适应证：B细胞淋巴瘤主要类型：弥漫大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤

CLL/SLL用法：联合化疗、单药治疗、维持治疗毒性：输液相关反应、免疫抑制第49页，共58页。曲妥珠单抗(赫塞汀)性质：HER2单克隆抗体适应证：HER2阳性乳腺癌用法：晚期：联合化疗早期：辅助治疗毒性：心脏毒性第50页，共58页。西妥昔单抗(爱必妥)性质：EGFR单克隆抗体适应证：头颈部鳞癌

K-ras野生型转移性结直肠癌用法：头颈部鳞癌：联合放疗(局晚期)

联合化疗(转移性)转移性结直肠癌：联合化疗，单药治疗毒性：痤疮样皮疹、输液相关反应第51页，共58页。贝伐珠单抗(安维汀)性质：VEGFR单克隆抗体适应证：晚期结直肠癌(国内唯一)

晚期非小细胞肺癌晚期肾癌晚期脑胶质瘤用法：联合化疗、联合干扰素、单药治疗毒性：常见：高血压、蛋白尿、出血严重：肠穿孔、动脉血栓第52页，共58页。伊马替尼(格列卫)性质：小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点：Bcr-abl、c-kit、PDGFR适应证：CMLGIST(晚期姑息和术后辅助)毒性：皮疹、水肿第53页，共58页。吉非替尼(易瑞沙)

厄罗替尼(特罗凯)性质：小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点：EGFR适应证：晚期非小细胞肺癌晚期胰腺癌(厄罗替尼100mg联合健择)用法：一线(EGFR突变患者)、解救毒性：常见：皮疹、腹泻严重：间质性肺炎第54页，共58页。舒尼替尼(索坦)性质：小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点：VEGFR、PDGFR、RET适应证：晚期肾癌(一线)

晚期GIST(二线)

晚期胰腺神经内分泌癌(一线)毒性：骨髓抑制、水肿、甲减第55页，共58页。索拉非尼(多吉美)性质：小分子酪氨